侯晨霞 ，陳彥玲，王 瑩，崔金燕

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

全世界每年約有100多萬(wàn)例病人實(shí)施髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)，隨著手術(shù)人數(shù)的增加，術(shù)后并發(fā)癥也隨之增加[1]。深靜脈血栓形成(DVT)是指靜脈腔內(nèi)血液異常凝固形成的栓子，通常發(fā)生在小腿和大腿的深靜脈中[2]。DVT是THA術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生肺栓塞(PE)，導(dǎo)致病人死亡[3]。有研究報(bào)道THA術(shù)后靜脈血栓栓塞癥(VTE)、DVT、肺栓塞總發(fā)生率和死亡率分別為0.6%、0.4%、0.3%和0.2%[4]，并發(fā)癥的發(fā)生不僅給病人帶來(lái)嚴(yán)重的后果，而且也給病人家庭及醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。因此，關(guān)于THA術(shù)后DVT危險(xiǎn)因素的識(shí)別及預(yù)防具有重要意義。目前，由于樣本量小，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床結(jié)果混淆，國(guó)內(nèi)外對(duì)THA術(shù)后DVT危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議[6]，缺乏循證依據(jù)，為此，本研究對(duì)THA術(shù)后病人DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，明確THA術(shù)后病人DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索維普、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、EMbase、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library電子數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年4月15日，語(yǔ)種不限。檢索方式為主題詞和自由詞相結(jié)合，中文檢索詞包括：“髖關(guān)節(jié)置換術(shù)/全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)/人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”“靜脈血栓/深靜脈血栓/靜脈血栓形成/深靜脈血栓形成/靜脈血栓栓塞/靜脈血栓栓塞癥”“危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素/影響因素/病因”；英文檢索詞包括：“arthroplasty,replacement hip/hiparthroplasty/hip prosthesis implantation*/hip replacement arthroplasty/total hip replacement*”“veinthrombosis/deep vein thrombosis/deep-venous thrombosis/deep venous thrombosis/leg deep vein thrombosis”“risk factor*/factor*,risk/populations at risk”等。此外，手工檢索綜述、會(huì)議資料，對(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，采用最完整的或最新的，并以滾雪球的方式追溯納入研究的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：因各種原因?qū)е鲁醮涡袉蝹?cè)或雙側(cè)THA病人，年齡≥18歲；②研究?jī)?nèi)容：THA危險(xiǎn)因素；③結(jié)局指標(biāo)：THA病人DVT發(fā)病率；④研究類(lèi)型：隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；⑤語(yǔ)種不限；⑥THA相關(guān)危險(xiǎn)因素定義明確，量化方式基本一致。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、專(zhuān)家評(píng)論或個(gè)案報(bào)告；③無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)不全或無(wú)法利用的文獻(xiàn)；⑤研究對(duì)象術(shù)前已有DVT病史或DVT已形成；⑥研究結(jié)果無(wú)比值比(OR)值及95%的置信區(qū)間(CI)；⑦紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)分<5分文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

采用EndNote X9文獻(xiàn)管理器管理文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，對(duì)其余文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文進(jìn)行二次篩選，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不合格文獻(xiàn)，整個(gè)過(guò)程采取盲法，由2名研究人員各自篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧則由第3人審核決定是否錄用。資料提取內(nèi)容包括作者、年份、地區(qū)、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、手術(shù)部位、診斷方法、樣本量、血栓發(fā)生率與危險(xiǎn)因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用NOS量表對(duì)納入的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[7]。該量表評(píng)分部分包括研究人群選擇、組間可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)，共8個(gè)條目，通常滿(mǎn)分為9分，5～9分為相對(duì)高質(zhì)量文獻(xiàn)[8]。本研究由2名研究人員各自采用NOS量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，如有分歧通過(guò)協(xié)商或?qū)で蟮?人解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量資料采用效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量OR，連續(xù)性變量采用加權(quán)均方差(WMD)，區(qū)間估計(jì)用95%CI表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。研究間異質(zhì)性采用χ2和I2檢驗(yàn)，若P>0.1，I2≤50%，提示研究間異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型合并分析；反之，表明異質(zhì)性較大，使用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源，若異質(zhì)性仍較大則使用隨機(jī)效應(yīng)模型或放棄結(jié)果合并，進(jìn)行描述性分析。采用敏感性分析檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖分析各危險(xiǎn)因素的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 863篇，其他方式檢索獲得0篇，使用EndNote X9去重后獲得1 979篇文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及對(duì)剩余文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行篩選，最終納入13篇[9-21]文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，研究樣本量均來(lái)源于醫(yī)院，共計(jì)5 956例，發(fā)生DVT病人1 227例，危險(xiǎn)因素共涉及24項(xiàng),對(duì)納入文獻(xiàn)<2篇的危險(xiǎn)因素不進(jìn)行研究，最終對(duì)11項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析。NOS評(píng)分6～8分，高質(zhì)量文獻(xiàn)(≥7分)7篇，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 單位：分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 一般因素

①分析年齡≥65歲影響因素的研究共納入9項(xiàng)[9,12-13,15-17,19-21]。研究間具有同質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲是THA術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素[OR=2.66，95%CI(2.14，3.31)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。圖3漏斗圖顯示散點(diǎn)圖大致對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明發(fā)表偏倚較小。②分析BMI≥25 kg/m2影響因素的研究共納入9項(xiàng)[11-17,20-21]。研究間具有同質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示BMI≥25 kg/m2是THA術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素[OR=2.21，95%CI(1.84，2.66)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。圖5漏斗圖顯示散點(diǎn)圖大致對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明發(fā)表偏倚較小。③分析性別的研究共納入3項(xiàng)[12,14,18]，涉及女性1 472例，發(fā)生DVT 399例；男性742例，發(fā)生DVT 159例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示女性是THA術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素[OR=1.43，95%CI(1.15，1.77)，P=0.001]。

圖2 年齡≥65歲與年齡<65歲的THA術(shù)后病人發(fā)生DVT的Meta分析森林圖

圖3 年齡≥65歲與<65歲兩組THA病人DVT發(fā)生率漏斗圖

圖4 BMI對(duì)THA術(shù)后病人發(fā)生DVT影響的Meta分析森林圖

圖5 BMI對(duì)THA術(shù)后病人發(fā)生DVT影響漏斗圖

2.3.2 疾病相關(guān)因素

①分析合并糖尿病因素的研究共納入4項(xiàng)[12-13,20-21]，其中合并糖尿病505例，發(fā)生DVT 122例；未合并糖尿病635例，發(fā)生DVT 139例。研究間異質(zhì)性較小(P=0.17，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示合并糖尿病是THA術(shù)后病人發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素[OR=1.59，95%CI(1.18，2.15)，P=0.003]。②分析合并高血壓因素的研究共納入2項(xiàng)[10,12]，其中合并高血壓135例，發(fā)生DVT 21例；未合并高血壓944例，發(fā)生DVT 89例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.31，I2=3%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.65，95%CI(0.97，2.81)，P=0.06]。③分析合并靜脈曲張因素的研究共納入4項(xiàng)[9,11-12,20]，其中合并靜脈曲張198例，發(fā)生DVT 72例；未合并靜脈曲張777例，發(fā)生DVT 138例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.21，I2=34%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示合并靜脈曲張是THA術(shù)后病人DVT的危險(xiǎn)因素[OR=1.98，95%CI(1.37，2.87)，P=0.000 3]。④分析血清三酰甘油影響因素的研究共納入2項(xiàng)[12,20]，其中血清三酰甘油≥1.7 mmol/L病人211例，發(fā)生DVT 94例；血清三酰甘油<1.7 mmol/L病人238例，發(fā)生DVT 59例。研究間異質(zhì)性較大(P=0.002，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.55，95%CI(0.46，93.67)，P=0.17]。

2.3.3 圍術(shù)期相關(guān)因素

①分析骨水泥型假體因素的研究共納入6項(xiàng)[10-11,16-17,20-21]，其中采用骨水泥型假體病人1 464例，發(fā)生DVT 243例；未采用骨水泥型假體病人1 231例，發(fā)生DVT 182例。研究間異質(zhì)性較小(P=0.39，I2=3%)。采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示骨水泥型假體是THA術(shù)后病人發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素[OR=2.25，95%CI(1.74，2.90)，P<0.000 01]。②分析全身麻醉因素的研究共納入4項(xiàng)[10,15-17]，其中采用全身麻醉病人204例，發(fā)生DVT 77例；未采用全身麻醉病人1 334例，發(fā)生DVT 188例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示全身麻醉是THA術(shù)后病人發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素[OR=3.14，95%CI(2.22，4.45)，P<0.000 01]。③分析手術(shù)時(shí)間因素的研究共納入2項(xiàng)[13,20]，其中手術(shù)時(shí)間>90 min病人209例，發(fā)生DVT 82例；手術(shù)時(shí)間≤90 min病人411例，發(fā)生DVT 114例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示手術(shù)時(shí)間>90 min是THA術(shù)后病人發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素[OR=1.80，95%CI(1.26，2.57)，P=0.001]。④分析術(shù)后臥床時(shí)間因素的研究共納入3項(xiàng)[14,19-20]，其中臥床時(shí)間≥3 d病人598例，發(fā)生DVT 238例；臥床時(shí)間<3 d病人1 051例，發(fā)生DVT 268例。研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=92%)，采用逐一剔除法，進(jìn)行敏感性分析，Xu等[19]研究是異質(zhì)性的主要來(lái)源，排除該研究后，結(jié)果顯示術(shù)后臥床時(shí)間≥3 d是THA術(shù)后病人發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素[I2=0%，OR=1.44，95%CI(1.14，1.83)，P=0.002]。

2.4 敏感性分析

為檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性，采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算并比較兩種模型分析結(jié)果，如果兩種模型結(jié)果接近，說(shuō)明研究結(jié)果可靠，詳見(jiàn)表3。

表3 固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果 [OR(95%CI)]

3 討論

3.1 一般因素

本研究中年齡≥65歲和BMI≥25 kg/m2分別納入9篇文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行Meta分析，研究顯示各研究間具有同質(zhì)性，漏斗圖顯示發(fā)表偏倚較小，說(shuō)明結(jié)果可靠。隨著年齡的增長(zhǎng)DVT的發(fā)病率逐年遞增[22]。有研究報(bào)道隨著年齡的增長(zhǎng)靜脈壁容易發(fā)生重構(gòu)[23]，由于管壁的增厚，膠原蛋白與彈性蛋白比值增加，導(dǎo)致靜脈依從性下降，從而增加THA術(shù)后病人發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)[24]。有研究顯示DVT與肥胖之間存在顯著的遺傳相關(guān)性[25]。Fuji等[26]研究顯示女性THA術(shù)后更容易發(fā)生DVT，可能與女性雌激素治療、服用避孕藥和孕期激素變化等有關(guān)[27-29]。Tanis等[30]報(bào)道女性使用低劑量的避孕藥發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)是未使用的3～6倍。

3.2 疾病相關(guān)因素

合并糖尿病的病人THA術(shù)后DVT風(fēng)險(xiǎn)增加可能與血糖升高導(dǎo)致紅細(xì)胞變形能力下降，致血液黏稠度增加有關(guān)，此外，病人常伴有動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致血流緩慢，易發(fā)生DVT[31]。合并靜脈曲張病人在THA術(shù)后DVT發(fā)生率增加可能是擴(kuò)張彎曲的淺靜脈血流變差、靜脈壓力增高，靜脈壁損傷，引起慢性炎癥反應(yīng)促使DVT的發(fā)生[32]。Xu等[33-34]研究結(jié)果分別顯示血清三酰甘油≥1.7 mmol/L和高血壓是THA術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果不一致。本研究由于納入研究數(shù)量較少，存在混雜偏倚，關(guān)于上述因素是否為DVT的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

3.3 圍術(shù)期相關(guān)因素

采用骨水泥型假體的THA病人發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)可能是因?yàn)槭中g(shù)過(guò)程中骨水泥單體可以通過(guò)傷口周?chē)难芪杖胙?，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，組織因子暴露，補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，最終使血液處于高凝狀態(tài)，加快DVT的形成[35-36]。全身麻醉增加THA術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能與全身麻醉時(shí)病人下肢血流量明顯減少，凝血活性增強(qiáng)有關(guān)[37]。手術(shù)時(shí)間增加THA術(shù)后發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)，可能是手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)關(guān)節(jié)過(guò)度牽拉，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷及靜脈淤滯有關(guān)[38]。有研究報(bào)道THA手術(shù)時(shí)間與近端DVT的發(fā)生率相關(guān)[39]。在納入研究中手術(shù)時(shí)間為60～180 min，為了減少異質(zhì)性，本研究選擇研究數(shù)量較多的90 min作為危險(xiǎn)因素，關(guān)于術(shù)后DVT與具體手術(shù)時(shí)間的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。術(shù)后臥床時(shí)間≥3 d增加THA術(shù)后DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能與病人術(shù)后長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致下肢肌肉萎縮，血液在下肢瘀滯。同時(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷引起血小板反應(yīng)性改變，導(dǎo)致血液高凝，從而加劇DVT的發(fā)生[40]。本研究對(duì)術(shù)后臥床時(shí)間≥3 d的異質(zhì)性進(jìn)行分析，可能與各研究間樣本量差異有關(guān)，一項(xiàng)大樣本量的研究被排除后，研究間異質(zhì)性變小，研究結(jié)果與整體效應(yīng)一致。

3.4 局限性

本研究嚴(yán)格按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià)，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高。漏斗圖顯示沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚，所以，本Meta研究結(jié)果較為可靠。然而也存在一定的局限性:①本次Meta分析納入的文獻(xiàn)大部分為中文文獻(xiàn),人群的代表性不高，因此,該研究結(jié)論在外推到國(guó)外人群時(shí)需謹(jǐn)慎。②對(duì)手術(shù)時(shí)間，納入文獻(xiàn)的時(shí)間分層不統(tǒng)一，本研究選取文獻(xiàn)數(shù)量最多的90 min進(jìn)行Meta分析，由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量少且樣本量較少，使研究結(jié)論的可推廣性受到影響，希望在以后的研究中增加文獻(xiàn)數(shù)量及對(duì)其進(jìn)行分層分析。

4 小結(jié)

Meta分析結(jié)果顯示，THA術(shù)后DVT預(yù)防應(yīng)從其可能的危險(xiǎn)因素著手，對(duì)于高齡、肥胖、女性、合并靜脈曲張、糖尿病、骨水泥假體、全身麻醉、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)后臥床時(shí)間長(zhǎng)的病人應(yīng)予以重視，并加強(qiáng)預(yù)防。另外，根據(jù)病人發(fā)展成DVT的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層預(yù)防，并采取藥物與機(jī)械的聯(lián)合預(yù)防[8]。積極開(kāi)展慢性病術(shù)前治療，加強(qiáng)高危人群健康教育和心理康復(fù)指導(dǎo)，術(shù)后進(jìn)行早期主動(dòng)和被動(dòng)功能鍛煉，提高預(yù)防DVT的效果[41]。醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中應(yīng)全面考慮和分析，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、有效、安全的DVT預(yù)防方案，降低THA術(shù)后DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。