欒振先 李紹旦 楊明會

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體等自身抗體介導、細胞免疫輔助、補體參與的自身免疫性疾病，以骨骼肌無力、晨輕暮重、癥狀有波動、病程長、難治愈為主要臨床特點。目前，關于MG的治療尚缺乏有說服力的隨機臨床試驗等臨床證據(jù)，各治療中心基本遵循個體化原則，根據(jù)患者的臨床分類分型、嚴重程度、癥狀分布、病情進展程度、年齡、合并癥等選擇治療方案。

中醫(yī)無重癥肌無力病名，根據(jù)肌肉痿廢不用和極易疲勞的臨床癥狀，MG基本可與中醫(yī)學中“肉極”“痿證”“瞼廢”“大氣下陷”等病名相對應[1-2]。孫思邈在《千金方》中對于治療“肉極”的理法方藥有著系統(tǒng)的論述，形成了一套辨治“肉極”的獨特理法方藥體系。筆者通過研究《千金方》中論述“肉極”治療的篇章，結合現(xiàn)代醫(yī)學對MG的研究進展，從六經(jīng)辨證和伏邪的角度對中醫(yī)辨治MG的思路進行了梳理和總結。

1 辨治MG應以“脾肺”為核心

1.1 脾主肌肉，故辨治MG應重視健脾益氣

《素問·宣明五氣篇》曰：“五臟所主：心主脈，肺主皮，肝主筋，脾主肉，腎主骨，是謂五主。”《千金方》以臟腑為綱編纂成書，而書中關于“肉極”的篇章則出現(xiàn)在《第十五卷·脾臟》。孫思邈曰：“凡肉極者，主脾也。脾應肉，肉與脾合?！薄端貑枴ゐ粽撈芬蔡岢隽恕爸勿舄毴￡柮鳌钡闹委熢瓌t?？梢?，孫思邈治療“肉極”的理論淵源來自《內(nèi)經(jīng)》“脾主肌肉”的思想。對于脾虛氣陷者，孫思邈喜用黃芪、人參配伍升麻、防風益氣升陽；對于脾胃虛寒者，孫思邈則用干姜、白術、茯苓、甘草暖中補肌。而MG患者常伴有胸腺瘤和胸腺增生的特點和其極易疲勞的典型癥狀也符合中醫(yī)學“脾虛氣陷”的表現(xiàn)[3]。

目前，中醫(yī)臨床中治療MG的基本治法為“健脾益氣”，代表方為補中益氣湯。一項納入19個研究，涉及1182例患者的Meta分析顯示：與對照組比較，補中益氣湯可顯著提高MG患者的臨床總有效率和臨床治愈率(P<0.01)，并改善MG患者的臨床絕對評分(P<0.01)及中醫(yī)癥候評分(P<0.01)，降低MG患者血清乙酰膽堿受體抗體水平(P<0.01)，且補中益氣湯加減聯(lián)用常規(guī)西藥治療MG的不良事件發(fā)生率低于對照組(P<0.05)[4]。由此可以看出，補中益氣湯治療重癥肌無力具有較好的有效性，且不良反應也較少。

1.2 “肺熱葉焦”可致痿，治療MG應重視宣泄肺熱

《素問·痿論篇》提出了“五臟因熱致痿”的觀點，其中尤其強調(diào)“肺熱葉焦”在痿證發(fā)生發(fā)展過程中的關鍵作用?！端貑枴ゐ粽撈吩疲骸胺握?，臟之長也，為心之蓋也，有所失亡，所求不得，則發(fā)肺鳴，鳴則肺熱葉焦，故曰：五臟因肺熱葉焦，發(fā)為痿躄，此之謂也?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論篇》云：“脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛?！庇衷疲骸帮嬋胗谖?，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！笨梢姺螝夤δ苷τ谛递敳既梭w的水谷精微和氣血津液有著至關重要的作用。若肺氣熱，則“肺熱葉焦”，皮膚干枯不用，枯槁無華。肺熱日久不除，留滯肌表，則導致肺失宣降，在內(nèi)則灼傷臟腑之津液，在外則五體失養(yǎng)，痿弱不用。

目前，中醫(yī)臨床辨治MG多喜用補法，或健脾益氣，或脾腎雙補，而對“清瀉肺熱”的治法重視不足。而在孫思邈所創(chuàng)立的治療肉極的處方中，每一個處方都使用了石膏或黃芩來清瀉肺熱，且喜配伍麻黃以辛涼清解，宣肺透熱，法出《傷寒論》麻杏石甘湯。即使在治療“肉極虛寒”的大黃芪酒方和治療“肉極虛寒……手腳不隨方”中，孫思邈也仍在應用烏頭、附子溫陽散寒的基礎上，佐以黃芩清瀉肺熱，足見孫思邈對《內(nèi)經(jīng)》“肺熱致痿”理論的重視。

故從中醫(yī)臟腑辨證的角度來說，治療MG一方面應重視補中益氣，同時也應重視清瀉肺熱。根據(jù)筆者臨床經(jīng)驗，“黃芪、白術、甘草”與“石膏、黃芩、麻黃”是治療MG的兩組核心藥物。

2 辨治MG應六經(jīng)分治

2.1 孫思邈治療肉極法出《傷寒雜病論》

張仲景的“六經(jīng)辨證”的學術思想對孫思邈的影響深刻。孫思邈在《千金方·肉極篇》中共創(chuàng)立了六個治療肉極的處方，分別是越婢加術湯、西州續(xù)命湯、石楠散、大黃芪酒方、“肉極虛寒……手腳不隨方”、麻黃止汗通肉解風痹方。而孫思邈治療“肉極”是以《傷寒雜病論》中的越婢加術湯為基礎方，在此基礎上以六經(jīng)分治的思想加減化裁出其他處方。

比如治療“肉極虛熱”的西州續(xù)命湯，是孫思邈在《金匱要略·中風歷節(jié)病脈證并治第五》中的“《古今錄驗》續(xù)命湯”的基礎上化裁而來?！豆沤皲涷灐防m(xù)命湯由麻黃、桂枝、當歸、人參、石膏、干姜、甘草各三兩，川芎一兩，杏仁四十枚組成。有研究表明臨床運用續(xù)命湯治療MG療效滿意，認為運用續(xù)命湯是治療MG的有效方法之一[5]。 而西州續(xù)命湯治療的是肉極熱證，故孫思邈將《金匱要略》續(xù)命湯原方隨證化裁，去人參、干姜，加黃芩、芍藥、防風、生姜。而這一化裁也由《金匱要略》桂枝芍藥知母湯而來：孫思邈以清瀉肺熱的黃芩替代桂枝芍藥知母湯中滋陰消腫的知母，與肉極肺熱致痿的病機更為合拍，更足見孫思邈處方選藥之細膩。

比如治療“肉熱極”的“麻黃止汗通肉解風痹方”由麻黃、防己(一作防風)、枳實、細辛、白術、生姜、附子、甘草、桂心、石膏十味藥組成。此方亦由《金匱要略》桂枝芍藥知母湯化裁而來。此方中孫思邈以清瀉肺熱的石膏替代原方中養(yǎng)陰的知母，并加入枳實?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載，枳實“主大風在皮膚中……長肌肉，利五臟，益氣輕身”，枳實既能理氣除脹，又能“長肌肉”，切中肉極病機。而枳實配白術也是《金匱要略》枳術湯的經(jīng)典配伍。

2.2 以六經(jīng)辨證體系剖析孫思邈治療肉極處方規(guī)律

筆者將孫思邈治療肉極的六個處方用藥按六經(jīng)辨證進行整理后可以發(fā)現(xiàn)主要包含以下42味中藥，見表1。

表1 孫思邈《千金要方》中治療肉極的六個處方

筆者通過六經(jīng)辨證分析認為，孫思邈治療肉極以“麻黃、葛根、防風、黃芩、石膏、甘草、白術、黃芪、山藥、附子”為核心處方，熔“溫、補、托、清”四法于一爐，在此基礎上根據(jù)六經(jīng)辨證隨證化裁。方中麻黃、葛根、防風入太陽經(jīng)，麻黃與葛根相配，辛涼解肌，清透肌表的熱邪。防風既能透邪，又可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，糾正MG患者異常的免疫功能。而黃芩清少陽熱邪，石膏清陽明熱邪，方中葛根、黃芩、石膏相配，辛涼解肌，清透三陽熱邪。方中白術、黃芪、甘草入太陰經(jīng)健脾益氣，附子、山藥入少陰經(jīng)，溫補腎陽。諸藥合用，脾腎雙補，托邪外發(fā)，再從三陽清解，則伏邪逐漸消除。見表2。

表2 《千金方·肉極篇》六經(jīng)用藥規(guī)律

由于MG患者的臨床表現(xiàn)復雜，因此在臨床辨治MG時，可根據(jù)此核心處方結合患者個體的差異進行六經(jīng)分治，靈活化裁，如兼有太陽風濕在表，癥見舌苔厚膩，手腳拘攣，可加防己或石楠，祛風除濕，即防己黃芪湯之意。如兼有四肢攣急疼痛，可加芍藥入少陽經(jīng)緩急，即芍藥甘草湯之意。如兼有發(fā)熱，可重用葛根，與麻黃、石膏配伍，辛涼解肌退熱。如兼有陽明氣滯，癥見腹脹納呆，食欲不振者，可加入生姜、半夏、枳實，即小半夏湯之意。如兼有太陰虛寒，平素畏食生冷者，可加入人參、干姜，即理中丸之意。如兼有少陰精虛，耳輪焦枯，面目黧黑者，可加入山茱萸，補腎填精，即腎氣丸之意。如兼有少陰伏寒，手足厥逆者，可加入細辛、獨活，即《千金》三黃湯之意。如兼有厥陰虛寒，脈弦而無力者，可加入升麻、花椒、當歸，即升麻鱉甲湯之意。如兼有厥陰熱化，可加入升麻、葳蕤、當歸等，即麻黃升麻湯之意。如陰虛明顯者，可加入石斛、天花粉、柏子仁等。如兼血虛，可加入當歸、川芎等。如久病痰瘀互結，可加入桃仁、竹瀝等活血化痰。

在六經(jīng)辨證的框架下審視孫思邈治療肉極的處方，可見其處方有很強的規(guī)律性，且多從《傷寒雜病論》中脫化而來。MG的臨床表現(xiàn)復雜，中醫(yī)在辨治MG過程中一方面應以“脾肺”為核心，抓住其“中氣下陷”和“肺熱葉焦”的兩大基本病機；另一方面，也應根據(jù)每一位患者自身的中醫(yī)證型特點在六經(jīng)辨證的疾病模型下靈活調(diào)整處方用藥，如此才能做到處方用藥絲絲入扣。

3 辨治MG應以寒熱為綱

3.1 MG患者臨床多表現(xiàn)為寒熱錯雜

孫思邈辨治肉極，以寒熱為綱，六經(jīng)分治，化繁為簡，獨具特色。孫思邈在關于肉極的論述中所說：“陰動傷寒，寒則虛……陽動傷熱，熱則實。”孫思邈記載了肉極各種復雜的癥狀和體征，但其臨床辨證卻以寒熱為綱，將處方簡明扼要地分為治療“肉極熱”和“肉極寒”兩大類，十分高明，對現(xiàn)今中醫(yī)臨床辨治MG具有指導意義。

孫思邈治療肉極熱證多用麻黃、葛根、石膏、黃芩等來清透三陽邪熱，治療肉極寒證則多用白術、干姜、附子、花椒等來溫補三陰虛寒。但筆者認為肉極的寒和熱并不是對立的。肉極患者病程較長，多見寒熱虛實錯雜。因此在孫思邈治療肉極的處方中“石膏—附子”或“黃芩—附子”的寒熱并用的配伍思路十分常見。換言之，肉極熱證的患者可兼有三陰的虛寒，而肉極寒證的患者也可兼有三陽的實熱。中醫(yī)臨床對于此病常用的辨證分型有脾虛證、腎虛證、脾腎陽虛、肝腎虧虛、氣血虧虛、氣陰兩虛等，但總不外乎以虛證論治為主[6-7]。

3.2 MG患者寒熱表現(xiàn)本質(zhì)是自身免疫病的進展和緩解

現(xiàn)代研究表明，細胞因子在MG的炎癥發(fā)展中起關鍵性作用，細胞因子網(wǎng)絡水平失衡可引起輔助性T淋巴細胞等相關細胞因子在MG發(fā)生及進展中發(fā)揮重要作用[8]。故中醫(yī)治療MG首先應緩解其“神經(jīng)—肌肉接頭”處免疫介導的炎癥反應，抑制機體異常的免疫應答，典型的中藥有麻黃、黃芩、芍藥、石膏等。因為MG是慢性疾病，遷延不愈，故即使在疾病緩解期，患者表現(xiàn)為虛寒證時，其局部異常的炎癥反應仍然存在。這也正是孫思邈治療肉極寒證時仍要使用黃芩或石膏的根本原因。

但若想更進一步的治療MG，單單使用清解藥物緩解局部炎癥是不夠的，治療的關鍵點應在于調(diào)節(jié)患者異常的免疫功能，甚至終止異常的免疫應答。近年來抗細胞因子抗體治療，阻斷細胞因子與其受體間的信號傳遞有望成為治療MG新途徑的研究熱點。而中藥能多成分、多靶點、多通路地調(diào)節(jié)機體免疫。

現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，孫思邈應用治療肉極的藥物多具有有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用?，F(xiàn)代藥理學研究已證明部分中藥或其有效成分對MG具有治療作用。諸如麻黃、黃芩、芍藥、黃芪、甘草、大棗、白術、防風、山藥、附子等都具有免疫調(diào)節(jié)作用，是中醫(yī)治療自身免疫性疾病的常用藥物[8]。麻黃含有生物堿、揮發(fā)油、黃酮、 多糖、有機酸、氨基酸及鞣質(zhì)等化學成分，具有鎮(zhèn)咳平喘、抗病毒、抗過敏、升高血壓、興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、影響神經(jīng)肌肉傳遞等作用。有研究表明，麻黃制劑對人體具有抑制補體的效應，能阻斷病理性免疫反應[9]。近來尚有研究發(fā)現(xiàn)，除麻黃所含的生物堿外，麻黃多糖亦具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[10]。麻黃多糖可能通過抑制CD4+T淋巴細胞對自身抗原的識別和應答來抑制已過激應答的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮對自身免疫病的治療作用[11-12]。有研究表明葛根及其配伍可能通過改善肌肉生成調(diào)控因子的陽性表達促進線粒體結構的恢復，發(fā)揮治療MG的作用[13]。同時，葛根復方還可改善MG大鼠的癥狀，可升高LN-2陽性表達以及肌電圖振幅，這可能是葛根治療MG的作用機制之一[14]。 基于此，筆者大膽假設“MG患者寒熱表現(xiàn)本質(zhì)是自身免疫病的進展和緩解”，但具體中藥機制還在探索之中。

4 辨治MG應重視清透伏邪

4.1 MG屬于中醫(yī)“伏邪溫病”的范疇

重視“托邪外出”是孫思邈辨治肉極的又一大特色。孫思邈在肉極的論述中指出：“能治其病者，風始入肉皮毛肌膚筋脈之間，即須決之。若入六腑五臟，則半死矣?！币驗槿鈽O屬于伏邪溫病，故托邪外出是治療的基本方法。分析孫思邈治療肉極的處方可發(fā)現(xiàn)孫思邈非常重視托邪外出。

MG患者免疫應答異常的根本原因在于機體氣血陰陽的逆亂。因此，在臨床治療MG時，一方面要使用麻黃、黃芩、石膏等辛涼清解類藥物抑制神經(jīng)肌肉接頭處異常的炎癥反應，延緩疾病進程；另一方面也要根據(jù)患者體質(zhì)或使用黃芪、人參、干姜溫補太陰，或使用附子、山藥、山萸肉溫補少陰，或使用花椒、當歸、川芎溫補厥陰，從而糾正患者機體氣血陰陽的紊亂，以糾正異常的免疫應答。

由此可見，中醫(yī)臨床治療MG在疾病進展期時，屬于伏邪外發(fā)三陽，可從“肉極熱”論治，同時兼顧三陰虛寒，即重用清解，佐以溫補。而在MG疾病緩解期時，屬于邪氣伏于三陰，可從“肉極寒”論治，通過溫補三陰，托邪外出，重用溫補，佐以清解。

4.2 治療MG應重視清透伏邪，切忌濫用溫補

在治療肉極太陰虛寒證時，孫思邈不僅用白術、干姜溫補，還運用黃芪、桂枝達邪外出。在治療肉極少陰虛寒時，孫思邈不僅用附子、山茱萸溫補，還運用細辛、獨活發(fā)散伏于少陰之風寒。在治療肉極厥陰虛寒時，孫思邈常選用花椒和茵芋[15]?；ń泛鸵鹩蠖紝儆谑|香科植物，二者功效相似，既能暖肝散寒，又能發(fā)汗除濕，達邪外出。對于肉極的厥陰熱化證，孫思邈選用石楠散。該方由麻黃升麻湯化材而來，方中以升麻升舉陽氣，托邪外出。

中醫(yī)臨床在治療MG時，也應有意識地運用托法，促使伏邪外發(fā)，從而達到根治疾病的目的。要靈活地將伏邪四大治法“溫、補、托、清”運用在MG的治療當中：在使用黃芪、附子、山藥等溫補的同時，可配伍桂枝、升麻等托邪外出，再配以麻黃、黃芩、石膏等清解外透的邪氣，從而使得伏邪得以徹底清除。

近年來，已有中醫(yī)學者提出運用“風藥”治療MG的觀點，認為臨床治療MG不應只顧溫補，更應注重運用麻黃、葛根、羌活、防風等“風藥”，同時配合柴胡、升麻升舉陽氣，達邪外出[16]。

MG是一種T細胞依賴的抗體介導的神經(jīng)—肌肉接頭處炎癥損傷所引起的自身免疫性疾病[17]，具有遷延不愈，反復發(fā)作，逐漸加重的臨床特點，屬于中醫(yī)學“伏邪溫病”的范疇[18]。根據(jù)六經(jīng)辨證的疾病模型，伏邪溫病以“少陽—少陰”為樞機：邪氣潛伏于三陰則表現(xiàn)為虛證、寒證，邪氣外發(fā)轉出三陽則表現(xiàn)為實證、熱證[19]?！秲?nèi)經(jīng)》云：“冬傷于寒，春必病溫?！狈皽夭“l(fā)作時雖然表現(xiàn)為熱證，但其根本原因卻在于少陰虛寒。

5 小結

在臨床辨治MG時，首先應抓住MG“脾虛氣陷”和“肺熱葉焦”的兩大基本病機，以“黃芪、人參、甘草”和“黃芩、石膏、麻黃”為治療的兩組基本藥對。尤其是“清瀉肺熱”的治法在臨床中應引起足夠重視。其次，MG的臨床表現(xiàn)復雜，應基于六經(jīng)辨證的疾病模型，根據(jù)患者具體的臨床表現(xiàn)和證型特點對處方進行靈活化裁。筆者將孫思邈治療肉極的核心處方架構歸納為“麻黃、葛根、防風、黃芩、石膏、甘草、白術、黃芪、山藥、附子”，此方融“溫、補、托、清”于一爐。最后，筆者認為MG作為一種進行性加重的自身免疫病，符合中醫(yī)學“伏邪溫病”的特點。故臨床治療MG時，一方面要使用黃芩、石膏、麻黃等辛涼清解藥來抑制異常免疫應答，緩解局部炎癥反應，延緩疾病進程；另一方面，也要同時使用黃芪、白術、附子、山藥等溫補藥物糾正患者機體氣血陰陽的失衡，以期糾正其免疫功能的異常， 終止異常免疫應答，從而達到根治MG的目的。