徐琦　　鄧德厚　鐘方明

[摘要] 目的 探討生肌活血方外用治療阿帕替尼引起手足綜合征的臨床效果。 方法 選取2017年11月至2019年10月我院收治的因阿帕替尼治療引發(fā)手足綜合征的腫瘤患者164例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組，每組各82例。對照組患者予以尿素霜涂抹患處進行治療，給藥劑量10 g/次。試驗組患者則采用生肌活血方外用治療。以治療28 d為1個療程，治療1個療程后，比較兩組患者治療前后的手足綜合征分級和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)的變化，統(tǒng)計其臨床療效。 結(jié)果 治療后，兩組患者的HFS分級情況較治療前均有所好轉(zhuǎn)（P<0.05），且治療后試驗組患者的HFS分級的情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組患者治療的總有效率為80.49%，高于對照組的56.10%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）較治療前均有明顯降低（P<0.01），且試驗組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。 結(jié)論 針對阿帕替尼引起手足綜合征，采用生肌活血方外用治療，能起到較好的臨床效果，促進患者癥狀的改善。

[關(guān)鍵詞] 生肌活血方;外用;阿帕替尼;手足綜合征;HFS分級;皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)

[中圖分類號] R758.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）16-0137-05

Analysis on the clinical efficacy of Shengji Huoxue Prescription on hand-foot syndrome caused by apatinib

XU Qi1， 2 DENG Dehou2， 3 ZHONG Fangming4

1.Department of Abdominal Oncology， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Hangzhou? ?310022， China; 2.Institute of Cancer and Basic Medicine， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou? ?310022， China; 3.Department of Traditional Chinese Medicine， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Hangzhou? ?310022， China; 4.Department of Chest Surgery， Zhejiang Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Hangzhou? ?310003， China

[Abstract] Objective To investigate and analyze the clinical efficacy of Shengji Huoxue Prescription on hand-foot syndrome （HFS） caused by apatinib. Methods A total of 164 cancer patients with HFS caused by apatinib admitted to our hospital from November 2017 to October 2019 were selected as the study objects， and they were divided into the experimental group and the control group，with 82 cases in each group according to the random number table method. Patients in the control group were treated with urea cream applied to the affected area with a dose of 10 g/time，while those in the experimental group were treated with Shengji Huoxue Prescription for external treatment. 28 days were taken as a course of treatment. After a course of treatment， the changes of HFS classification and quality of life （QoL） index of patients with skin disease before and after treatment were compared between the two groups， and the clinical efficacy was counted. Results After treatment， the HFS classification of patients in both groups were improved more significantly than that before treatment（P<0.05）. And after treatment， the HFS classification of patients in the experimental group was better than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. The total effective rate in the experimental group was 80.49%，which was higher than that of 56.10% in the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. After treatment， the dermatology life quality index （DLQI） scores between the two group， were significantly lower than those before treatment（P<0.01）. Meanwhile， the DLQI score in the experimental group was significantly lower than that in the control group， with statistically significant difference（P<0.01）. Conclusion In view of the HFS caused by apatinib， the external application of Shengji Huoxue Prescription can achieve better clinical efficacy and promote the improvement of patients′ symptoms.

[Key words] Shengji Huoxue Prescription; External use; Apatinib; Hand-foot syndrome; HFS classification; Dermatology life quality index

阿帕替尼屬于抗血管生成抑制劑新藥，是臨床常用的靶向治療藥物[1]。其能與血管內(nèi)皮生長因子受體-2（Recombinant vascular endothelial growth factor receptor 2，VGEFR-2）競爭性的結(jié)合，抑制VGEFR-2酪氨酸激酶的活性，從而阻斷其與VGEFR結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤功效[2]。阿帕替尼自2014年獲批上市以來，在晚期胃癌、原發(fā)性肝癌等各種惡性腫瘤疾病的治療中均獲得了良好的應(yīng)用效果，尤其對于晚期胃癌三線及以上的治療效果顯著[3]。阿帕替尼雖然化療效果可觀，能有效延長腫瘤患者的生存期限，但其存在一定的神經(jīng)毒性、細胞毒性及皮膚毒性。既往臨床研究[4]顯示，阿帕替尼在口服給藥時存在諸多的不良反應(yīng)，如高血壓、腹瀉以及手足綜合征等。其中手足綜合征（Hand-foot syndrome，HFS）是一種化療藥物引發(fā)的特殊毒副反應(yīng)類型之一[5-6]，屬于特異性的皮膚及神經(jīng)損傷綜合征[7]。除了阿帕替尼外，卡培他濱、希羅達等藥物也會引發(fā)HFS。HFS主要表現(xiàn)為手掌部位、足部的麻木感、疼痛感、燒灼感等感覺異常，以及紅斑腫脹、起皰皸裂等皮損癥狀[8]。統(tǒng)計[9]顯示，在阿帕替尼Ⅱ期、Ⅲ期治療中，HFS的發(fā)生率為27%～35%，且HFS的發(fā)生與阿帕替尼的劑量存在一定的相關(guān)性。HFS的發(fā)生不僅給患者的生活帶來了極大的不便，影響其生活質(zhì)量，也會因此需要下調(diào)阿帕替尼的用藥劑量甚至停藥，從而影響化療的效果。因此有效治療HFS，對于保障阿帕替尼的維持治療有積極意義。目前，西醫(yī)對于HFS尚無特異性的治療手段，主要以維生素B6口服治療、減緩HFS的發(fā)生及局部皮膚護理為主[10]，但效果都不理想[11]。中醫(yī)理論認為，HFS可歸于“絡(luò)病”“痹證”的范疇[12]。由于氣虛血瘀，血行不暢，四肢經(jīng)脈失于濡養(yǎng)而發(fā)病，其治療宜益氣活血通絡(luò)。本研究選取2017年11月至2019年10月浙江省腫瘤醫(yī)院和浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的因阿帕替尼治療引發(fā)手足綜合征的腫瘤患者164例作為研究對象，對部分患者采用生肌活血方外用治療，取得了良好的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月至2019年10月浙江省腫瘤醫(yī)院和浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的因阿帕替尼治療引發(fā)手足綜合征的腫瘤患者164例作為研究對象，其中男性患者占比53.27%（89/164），女性患者占比45.73%（75/164）。年齡37～82歲，平均（54.82±11.70）歲。腫瘤類型：胃癌43例，肝癌35例，肺癌25例，膽管癌22例，惡性黑色素瘤19例，腸癌11例，軟組織腫瘤9例;HFS等級：2級91例，3級73例。

采用隨機數(shù)字表法將164例腫瘤患者分為試驗組和對照組，每組各82例。對照組男性患者占比54.88%（45/82），女性患者占比45.12%（37/82）。年齡40～82歲，平均（56.62±12.04）歲。腫瘤類型：胃癌21例，肝癌18例，肺癌12例，膽管癌11例，惡性黑色素瘤10例，腸癌5例，軟組織腫瘤5例;HFS等級：2級45例，3級37例。試驗組男性患者占比53.66%（44/82），女性患者占比46.34%（38/82）。年齡37～82歲，平均（53.39±11.40）歲。腫瘤類型：胃癌22例，肝癌17例，肺癌13例，膽管癌11例，惡性黑色素瘤9例，腸癌6例，軟組織腫瘤4例;HFS等級：2級46例，3級36例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型以及HFS分級一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，符合倫理要求。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[13]? ①確診為惡性腫瘤，采用阿帕替尼治療，且一般情況良好，Karnofsky評分>60分者;②美國國立癌癥研究所（NCI）的HFS等級≥2級者;③自愿參與本研究者;④心肝腎功能無嚴重異常者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[13]? ①存在其他原因引發(fā)的手足皮膚病變者;②有藥物接觸過敏史者;③因腫瘤細胞轉(zhuǎn)移或嚴重糖尿病等疾病導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)病變者;④中途退出研究者。

1.3 方法

1.3.1 對照組患者? 采用尿素霜（蘇州力康皮膚藥業(yè)技術(shù)開發(fā)有限公司，批準(zhǔn)文號：蘇衛(wèi)消證字（2009）第0110號，規(guī)格：50 g/盒）涂抹患處進行治療，每日涂抹3次。

1.3.2 試驗組患者? 采用生肌活血方外用熏蒸和浸泡治療。生肌活血方的組方：生黃芪45 g、生大黃15 g、當(dāng)歸15 g、生地黃30 g、紅花10 g、紫草10 g、川芎15 g。將以上中藥加入2000 mL水中，煎煮至1500 mL。加熱至80℃，先對患處進行熏蒸，每次熏蒸時間為10 min，待藥液溫度冷卻至37℃時，再對患處進行浸泡，浸泡時間為20 min。每日早晚各使用生肌活血方外用熏蒸和浸泡治療1次。

以治療28 d為1個療程，兩組患者均治療1個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 兩組患者的治療前后HFS分級的變化情況比較? ? HFS分級參照NCI的分級標(biāo)準(zhǔn)進行評定，分為1～3級[14]，患者手足的皮膚發(fā)生局部紅斑、脫屑、過度角化等輕微改變，伴有輕度麻木感、刺痛感及灼燒感，但對日常生活無影響為1級;患者手足皮膚發(fā)生較大范圍的紅斑、脫屑、腫脹，但表面完整，伴有麻木感、刺痛感及灼燒感，對其日常生活造成一定的影響為2級;患者手足的皮膚發(fā)生腫脹、水泡、出血、潰瘍及剝落等明顯的損傷，刺痛感及灼燒感強烈，對患者的日常生活造成嚴重影響，自理能力受限為3級。

1.4.2 兩組HFS患者臨床療效比較[15]? 臨床療效分為顯效、有效及無效3個等級，其中治療后患者的臨床癥狀顯著緩解，HFS分級下降1級以上為顯效;治療后患者的臨床癥狀有所緩解，HFS分級下降1級為有效;治療后患者的臨床癥狀沒有緩解甚至加重，HFS分級沒有下降為無效。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 兩組HFS患者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（Dermatology life quality index，DLQI）比較[16]? 設(shè)計DLQI調(diào)查問卷表，問卷表共設(shè)有10個問題，包括癥狀感受、日?；顒印⑿蓍e娛樂、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系和治療等。每個問題都有“無”“輕微”“中度”“嚴重”4個選擇項，分別對應(yīng)0、1、2、3分。滿分為30分。分數(shù)越高表示患者的生活質(zhì)量越差。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，HFS分級的等級資料采用軼和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HFS分級的變化情況比較

治療后，兩組患者的HFS分級情況較治療前均有所好轉(zhuǎn)（P<0.05）;且治療后試驗組患者的HFS分級的情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組患者的臨床療效比較

試驗組患者治療的總有效率為80.49%，高于對照組的56.10%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3兩組患者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）比較

治療前兩組的DLQI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者DLQI較治療前均有明顯降低（P<0.01），而試驗組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表4。

3 討論

HFS是由于化療引發(fā)的特異性手足毒性反應(yīng)，四肢局部感覺喪失性紅斑是其典型特征，患者往往伴有刺痛感及灼燒感，隨著病情的加重，局部皮膚會出現(xiàn)出血、腫脹、潰瘍，影響其日常生活[17]。阿帕替尼是抑制血管生成的抗腫瘤新藥，能夠通過與VGEFR-2進行高選擇性地結(jié)合，抑制VGEFR-2的功能，有效抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移以及血管生成，最終引起HFS，且阿帕替尼引起的HFS多為劑量累積所致。阿帕替尼引起的HFS多于治療后2～3 周發(fā)生，其誘發(fā)HFS的機制目前尚不明確，有學(xué)者[18]認為，可能是與藥物殘留于皮膚組織，藥物在阻斷VGEFR-2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過程中，損害了真皮的血管生成，毛細血管的修復(fù)能力下降有關(guān)。HFS雖然能通過調(diào)整阿帕替尼用量緩解，但這勢必會影響化療的正常進行。常規(guī)VB6防治的效果不理想，尿素霜涂抹患處進行局部皮膚護理也僅能起到一定的緩解皮損效果[19]。HFS在中醫(yī)理論中歸于“絡(luò)病”“痹證”的范疇，認為其病機在于臟腑陽氣衰弱，營衛(wèi)失和，氣血兩虛，血瘀阻絡(luò)，氣血不能達于四末，血脈失于濡養(yǎng)，久而成痹。因此HFS的中醫(yī)治療應(yīng)益氣通絡(luò)，化瘀活血。生肌活血方是由生黃芪、當(dāng)歸、生地、生大黃、紅花、紫草、川芎等多味中藥構(gòu)成的方劑。其中生黃芪性甘溫，能補氣升陽，益衛(wèi)固表，還有托瘡生肌的功效。當(dāng)歸性溫，可補血益氣，活血祛瘀，而生地黃性寒，能滋陰益氣，補血活血。當(dāng)歸、生地黃二者皆是補血益氣的首選中藥。生大黃則有助于逐瘀通經(jīng)，消瘀止血。紅花屬心肝經(jīng)，其功效主要在于活血行瘀，利氣止痛[20]。紫草性寒，可解毒祛斑，清熱消腫，還能殺菌消炎，對于燙傷、濕疹等皮損具有較好的護膚效果。川芎辛溫，歸肝膽經(jīng)，可活血化瘀，祛風(fēng)止痛，對于血瘀氣滯諸痛證具有較好的治療效果。當(dāng)歸、生地與黃芪三者為君藥，以生大黃、紅花、紫草、川芎為臣藥，諸藥合用，可共奏活血化瘀、扶正益氣之功效，且補中有行，補而不滯[21]。

HFS分級是參照NCI的分級標(biāo)準(zhǔn)進行評定分析，是一種常用且行之有效的方法。通過HFS分級能夠清楚的評價治療效果。DLQI[22]主要用于評價皮膚病對患者生活造成的困擾及帶來的不便，是一種比較簡單且有效的評分方法。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者的HFS分級的情況優(yōu)于對照組，且試驗組患者治療的總有效率為80.49%，高于對照組的56.10%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組的DLQI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者DLQI較治療前均有明顯降低（P<0.01），而試驗組明顯低于對照組（P<0.01）。與錢丹萍[23]的研究結(jié)果一致，采用生肌活血方外用治療阿帕替尼引起的HFS，對患處進行熏蒸、浸泡，能使藥力直達四肢，促進四肢經(jīng)絡(luò)氣血通暢，化瘀止痛，去腐生肌，能起到較好的臨床效果，促進患者癥狀的改善。

綜上所述，針對阿帕替尼引起手足綜合征，采用生肌活血方外用治療，能起到較好的臨床效果，促進患者癥狀的改善。

[參考文獻]

[1] 張玥，俞靜. 阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的臨床療效及安全性觀察[J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，24（9）：897-900.

[2] Araki K，F(xiàn)ukada I，Horii R，et al.Lapatinib-associated mucocutaneous toxicities are clinical predictors of improved progression-free survival in patients with human epidermal growth factor receptor（HER2）-positive advanced breast cancer[J].Breast Cancer Research and Treatment，2014，1（1）：197-209.

[3] 盧淑嬌，毛世旺，施勇.甲磺酸阿帕替尼引發(fā)手足綜合征五例臨床分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（18）：2267-2270.

[4] Lin Y，Wu Z，Zhang J，et al.Patination for metastatic breast cancer in non-clinical trial setting：Satisfying efficacy regardless of previous anti-angiogenic treatment[J].Tumour Biol，2017，39（6）：101-103.

[5] 李燕青，鄧卓娟，高蓓貝，等.不同劑量塞來昔布聯(lián)合維生素 B6 治療阿帕替尼 所致手足綜合征患者療效分析[J].內(nèi)科，2020，15（2）：139-141.

[6] 吳夏茹.塞來昔布聯(lián)合維生素 B6 治療阿帕替尼致手足綜合征的臨床效果觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2020， 33（10）：1623-1625.

[7] 馮碩.基于代謝組學(xué)的多柔比星脂質(zhì)體導(dǎo)致手足綜合征的機制研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2018.

[8] 童竹月，王彬彬.手足綜合征的最新研究進展[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2017，19（3）：581-583.

[9] Yokokawa T，Kawakami K，Mae Y，et al.Risk factors exacerbating hand-foot skin reaction induced by capecitabine plus oxaliplatin with or without bevacizumab therapy[J].Ann Pharmacother，2015，49（10）：1120-1124.

[10] 覃霄燕，李鴻章，王海存，等.五味消毒飲熏洗聯(lián)合心理疏導(dǎo)綜合干預(yù)阿帕替尼后手足綜合征（熱毒壅盛）隨機平行對照研究[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2018，32（8）：24-28.

[11] 趙德華，王繼生，楚明明，等.抗腫瘤藥物引起手足綜合征的機制及防治措施[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2019，36（11）： 1437-1442.

[12] 周琴，周國芳，董良，等. 中藥熏洗治療抗腫瘤靶向藥相關(guān)性手足綜合征臨床觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2020， 55（6）：431-432.

[13] 彭雪鳴.角質(zhì)形成細胞在卡培他濱及索拉菲尼誘發(fā)手足綜合癥中的差異研究[D].杭州：浙江大學(xué)，2016.

[14] 徐玲，李華芬，汪建林，等. 中藥浸泡防治阿帕替尼致手足綜合征的效果觀察）[J]. 中西醫(yī)結(jié)合護理（中英文），2020，6（7）：65-68.

[15] 孫昕.中西醫(yī)結(jié)合防治手足綜合征的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[16] 譚歡，蘭雪梅，周村建，等.斑禿患者生活質(zhì)量評估及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)的信度分析及因子分析[J].臨床皮膚科雜志，2015，44（6）：357-360.

[17] 李志明，李仝，胡凱文，等. 加味仙方活命飲防治卡培他濱相關(guān)性手足綜合征療效觀察[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2020，22（5）：62-66.

[18] Liu S，Kurzrock R.Understanding toxicities of targeted agents：Implications for anti-tumor activity and management[J].Semin Oncol，2015，42（6）：863-875.

[19] 胡婷婷，嚴明珠，張艷玲，等. 賽膚潤治療阿帕替尼導(dǎo)致的手足綜合征療效觀察與護理[J]. 全科護理，2018， 16（5）：81-82.

[20] 覃霄燕，李鴻章，王海存，等. 五味消毒飲熏洗聯(lián)合心理疏導(dǎo)綜合干預(yù)阿帕替尼后手足綜合征（熱毒壅盛）隨機平行對照研究[J]. 實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2018（8）：455-457.

[21] 鄔偉，褚斌斌，梁琳春，等. 中藥熏洗聯(lián)合維生素B_6防治阿帕替尼所致手足綜合征的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2019，31（2）：72-73，82.

[22] 李漢秦，梁金濤，胡艷，等.外陰白色病變患者生活質(zhì)量評估及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)的因子和信度分析[J].婦產(chǎn)與遺傳（電子版），2019，9（4）：14-18.

[23] 錢丹萍. 中藥浸泡防治阿帕替尼治療胃癌并發(fā)手足綜合征臨床觀察[J]. 中醫(yī)藥臨床雜志，2018，30（10）：110-112.

（收稿日期：2020-11-04）