楊麗琴，袁兆康

（1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，江西 南昌 330009；2.南昌市第三醫(yī)院預(yù)防保健科，江西 南昌 330009）

近期，世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥研究署（WHO/IARC）發(fā)布了最新《2020 全球癌癥報(bào)告》。報(bào)告顯示：全球乳腺癌超過(guò)了肺癌成為第一癌，其中全球女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)位列前茅，乳腺癌死亡人數(shù)亦位列前茅[1]。乳腺癌發(fā)病率的逐步提升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[2]。為有效減少患者死亡率，改善女性生存質(zhì)量，如何早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者，及時(shí)進(jìn)行早期治療成為了臨床上熱門的課題[3-6]。目前臨床上乳腺癌的篩查、診斷方法主要有影像學(xué)、超聲、病理及血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)、病理及超聲檢查受醫(yī)務(wù)人員的經(jīng)驗(yàn)技術(shù)等主觀因素影響較大，同時(shí)常規(guī)檢查B 超和鉬靶對(duì)于較小的乳腺癌病灶敏感性較差，這也影響了疾病的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。血清腫瘤標(biāo)志物水平采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀客觀系統(tǒng)檢測(cè)，已成為目前輔助乳腺癌篩查的有效手段之一[7-11]。研究指出，常見(jiàn)腫 瘤標(biāo)志物如AFP、FER、PRL、CEA、CA125、CA153 等可在一定程度上彌補(bǔ)影像學(xué)等檢查的不足[12,13]。但是，目前腫瘤標(biāo)志物對(duì)人群乳腺癌的篩查和輔助診斷的臨床價(jià)值如何尚無(wú)明確定論。針對(duì)篩查乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物種類選擇和數(shù)量無(wú)明確的規(guī)定，各醫(yī)院和醫(yī)生選擇的種類有多有少，無(wú)具體標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過(guò)評(píng)價(jià)7 種腫瘤標(biāo)志物臨床診斷價(jià)值，探討腫瘤標(biāo)志物不同組合下，靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷符合率等實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)的變化，篩選出不同情況下的最佳組合，為利用腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行乳腺癌篩查和輔助診斷提供檢測(cè)策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇南昌市某醫(yī)院2018年1 月-2018年6 月間收治的1349例疑似乳腺癌患者，根據(jù)病理結(jié)果劃分為873例乳腺癌患者、476 良性病變患者。

乳腺癌納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴病理確診為乳腺癌的初診患者；⑵乳腺癌患者均符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2015年）有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有其他惡性腫瘤及婦科疾病者；⑵患有肝臟、腎、心等嚴(yán)重疾病者；⑶妊娠或哺乳期婦女。

乳腺良性病變組納入標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為乳腺良性病變的患者（如乳腺纖維腺瘤）排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有惡性腫瘤或婦科疾病者；⑵患有肝臟、腎、心等嚴(yán)重疾病者；⑶妊娠或哺乳期婦女。

1.2 檢驗(yàn)方法 兩組患者均在清晨空腹下抽取3ml的靜脈血，經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)人員掃碼入電腦，離心分離血清，隨后采用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀ADVIA Centaur XP（型號(hào)：ADVIA CentaurXP；生產(chǎn)廠家：Siemens Healthcare Diagnostics Inc；開(kāi)始啟用時(shí)間：2017年）對(duì)7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物濃度檢測(cè)，使用配套檢測(cè)試劑，并嚴(yán)格參照試劑盒操作說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)操作。

1.3 觀察指標(biāo) 分析兩組間7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物差異情況；計(jì)算7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷符合率。采用并聯(lián)試驗(yàn)，分析將7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物兩兩聯(lián)合、三三聯(lián)合、四四聯(lián)合、五五聯(lián)合、六六聯(lián)合及七項(xiàng)聯(lián)合試驗(yàn)后靈敏度等指標(biāo)變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 用SPSS 20 軟件t 檢驗(yàn)分析兩組間7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平；采用SPSS 20 軟件計(jì)算7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)及聯(lián)合實(shí)驗(yàn)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及診斷符合率。

2 結(jié)果

2.1 兩組間7 種腫瘤標(biāo)志物水平的比較 兩組間7項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），除垂體泌乳素外，乳腺癌組其余6 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均高于良性病變組。見(jiàn)表1。

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

2.2 7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)診斷試驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 單項(xiàng)檢測(cè) 7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)的靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值、診斷符合率普遍不高；特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值除垂體泌乳素外，大部分很高。

2.2.2 聯(lián)合實(shí)驗(yàn) 采用并聯(lián)實(shí)驗(yàn)方法，將7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物分別進(jìn)行兩兩聯(lián)合、三三聯(lián)合、四四聯(lián)合、五五聯(lián)合、六六聯(lián)合及七項(xiàng)聯(lián)合，分別有21 種、35種、35 種、21 種、7 種及1 種組合方式，計(jì)算靈敏度等5 項(xiàng)指標(biāo)。從上述126 種組合方式中，每組聯(lián)合試驗(yàn)中選出靈敏度最高的組合，分析其靈敏度等診斷指標(biāo)及檢測(cè)費(fèi)變化趨勢(shì)。

表2 7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)診斷試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果如下：⑴靈敏度快速上升至平緩期，從15.58%上升到39.18%，三三聯(lián)合之后上升變緩，進(jìn)入平緩期；⑵特異度快速下降至平緩期，從94.75%下降到64.71%，二二聯(lián)合之后下降速度變緩，進(jìn)入平緩期。單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)，β2-微球蛋白等6 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物特異度高達(dá)95%以上。實(shí)際工作中，聯(lián)合試驗(yàn)特異度逐步下降，從特異度角度出發(fā)，臨床醫(yī)生可參考單項(xiàng)指標(biāo)的結(jié)果；⑶陽(yáng)性預(yù)測(cè)值類似特異度，快速下降至平緩期，從84.47%到67.06%，二二聯(lián)合之后下降速度變緩，進(jìn)入平緩期。單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)，癌胚抗原、糖類抗原153、鐵蛋白陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)90%以上。聯(lián)合試驗(yàn)后該值逐步下降了，從陽(yáng)性預(yù)測(cè)值角度出發(fā)，臨床醫(yī)生可參考單項(xiàng)指標(biāo)的結(jié)果；⑷陰性預(yù)測(cè)值總體變化不大，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)該值影響較??；⑸診斷符合率平緩上升，從43.51%到48.18%。聯(lián)合檢測(cè)后，各指標(biāo)間取長(zhǎng)補(bǔ)短，一定程度上提升了診斷符合率；⑹檢測(cè)費(fèi)由平緩提升至快速上升，從40 元到408 元。三三聯(lián)合試驗(yàn)是轉(zhuǎn)折點(diǎn)，由此檢測(cè)費(fèi)從平穩(wěn)增長(zhǎng)進(jìn)入進(jìn)入快速上升階段；⑺綜合各個(gè)指標(biāo)考慮，三三聯(lián)合試驗(yàn)應(yīng)是性價(jià)比最高的組合方式。

3 討論

圖1 7 種較優(yōu)組合診斷指標(biāo)與費(fèi)用變化情況

研究結(jié)果顯示乳腺癌組和良性病變組7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腫瘤標(biāo)志物作為乳腺癌的篩查或輔助診斷具有可行性。本研究單項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果靈敏度普遍較低，陰性預(yù)測(cè)值和診斷符合率也不高，可見(jiàn)僅憑據(jù)一兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)來(lái)作為常規(guī)體檢或乳腺癌篩查臨床意義不大；特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值大部分很高，因此有些指標(biāo)作為輔助診斷具有較大的臨床參考價(jià)值，腫瘤標(biāo)志物特異度的排序?yàn)榘┡呖乖⑻穷惪乖?53、鐵蛋白、甲胎蛋白、糖類抗原125、β2-微球蛋白、垂體泌乳素，從99.79%到71.01%。

為提升實(shí)驗(yàn)靈敏度，可考慮并聯(lián)實(shí)驗(yàn)。本研究顯示，隨著腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)數(shù)量的增加，靈敏度由快速上升至增長(zhǎng)平緩期，最高為39.18%，總的提升不高，作為常規(guī)體檢或乳腺癌篩查意義一般，建議臨床上應(yīng)聯(lián)合B 超或者鉬靶同步進(jìn)行。特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值隨著聯(lián)合實(shí)驗(yàn)數(shù)量的增加逐步下降，從特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值角度出發(fā)，聯(lián)合實(shí)驗(yàn)沒(méi)有意義，臨床醫(yī)生僅參考單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果即可。陰性預(yù)測(cè)值總體變化不大，聯(lián)合試驗(yàn)對(duì)該值影響較小。診斷符合率略有所提升。檢測(cè)費(fèi)由平緩提升至快速上升，從40 元到408 元。三三聯(lián)合試驗(yàn)是轉(zhuǎn)折點(diǎn)，由此檢測(cè)費(fèi)用從平穩(wěn)增長(zhǎng)進(jìn)入快速上升階段。綜合上述指標(biāo)變化，如果進(jìn)行常規(guī)體檢或乳腺癌篩查時(shí)要用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，綜合考慮性價(jià)比，推薦使用三三并聯(lián)試驗(yàn)中前3 名：β2-微球蛋白+垂體泌乳素+鐵蛋白組合，靈敏度為31.4%；β2-微球蛋白+垂體泌乳素+糖類抗原153，靈敏度為29.44%；β2-微球蛋白+糖類抗原153+鐵蛋白，靈敏度為28.64%。進(jìn)行乳腺癌輔助診斷確診時(shí)，推薦癌胚抗原，特異度為99.79%；糖類抗原153，特異度為99.58%；血清鐵蛋白，特異度為99.37%。

表3 7 種較優(yōu)組合診斷指標(biāo)與費(fèi)用變化情況