王喜玲

（河南省人民醫(yī)院省直第二醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是臨床常見代謝性疾病，且發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，近年來隨著人口老齡化進(jìn)展而明顯升高，文獻(xiàn)報(bào)道全球DM患者數(shù)量目前約3.87 億,預(yù)計(jì)3035年可達(dá)6 億，我國(guó)現(xiàn)有患者9629 萬，患病率9.3%，其中93.7%為2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM），對(duì)患者身心健康造成嚴(yán)重?fù)p害[1-3]。有研究表明糖代謝異常易引起大血管粥樣硬化（atherosclerosis,AS）并導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生心腦血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)對(duì)改善預(yù)后具有重要意義[4]。頸動(dòng)脈是AS 常見部位，其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,與糖脂代謝紊亂引起的慢性炎癥反因緊密相關(guān),其中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷是始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）為主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成的多聚體糖蛋白，在血小板黏附和聚集中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，因此可作為評(píng)估凝血功能和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的參考指標(biāo)[6]。本研究主要分析vWF與T2DM患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8 月-2020年8 月我院146例T2DM患者行橫斷面分析，其中男性81例，女性65例，年齡35～84 歲，平均63.97±10.42歲，病程2～19年，平均7.13±2.06年。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；⑵年齡≥30 歲；⑶患者及家屬知曉本研究?jī)?nèi)容并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴除2型以外的其它類型糖尿病；⑵合并急性并發(fā)癥或合并癥；⑶伴其它內(nèi)分泌或代謝性疾??；⑷伴免疫功能障礙或系統(tǒng)性疾病；⑸伴血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾病或肝腎功能不全；⑹伴長(zhǎng)期吸煙或飲酒史；⑺妊娠期或哺乳期女性。

1.2 研究方法

1.2.1 信息采集和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 詳細(xì)采集所有研究對(duì)象臨床基本資料，測(cè)量身高、體重并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體重/身高2,同時(shí)測(cè)量血壓和心率等指標(biāo),采集入院第1d 空腹外周靜脈血5ml×2 管，采用日本Hitachi 公司7600 全自動(dòng)生化儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）以及載脂蛋白B（ApoB）水平，采用日本Arkray 公司HA-8180型糖化血紅蛋白儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1C）水平。將另一份血液樣本以3000r/min 離心10min 后取上清-70℃保存?zhèn)溆?，采用ELISA 法（試劑盒購自上海西堂科技有限公司）檢測(cè)血清vWF和內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，采用硝酸還原酶法（試劑盒購自南京建成生物工程研究所）測(cè)量血清一氧化氮（NO）水平。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 囑患者取平臥位并將頭部后仰，采用Philips IU 22型彩色多普勒超聲診斷儀及頻率7.5～12MHz 探頭進(jìn)行血管腔內(nèi)超聲（IVUS）檢查，掃描范圍包括頸內(nèi)、頸外及頸總動(dòng)脈全段，于兩側(cè)頸總動(dòng)脈分叉遠(yuǎn)端1cm 位置分別測(cè)量前壁和后壁頸動(dòng)脈內(nèi)膜中厚度（CIMT），每處測(cè)量5 次取平均值，根據(jù)2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組《頸動(dòng)脈狹窄診治指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]，以CIMT≥1.5mm 或較周圍增加≥50%為斑塊形成，根據(jù)結(jié)果將患者分為AS 組和非AS 組，比較兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并分析影響T2DM患者CIMT的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)數(shù)資料以率（%）形式表示，兩組間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，采用Pearson 積差系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，采用多元線性回歸分析評(píng)估影響T2DM患者CIMT的相關(guān)因素，數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS22.0 軟件，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AS 組和非AS 組臨床資料比較 AS 組T2DM患者年 齡、TG、LDL-C、ET-1和vWF 高于非AS組，ApoA1/ApoB和NO 低于非AS 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 血清vWF與糖脂代謝、血管內(nèi)皮功能和IMT的關(guān)系分析 Pearson 積差系數(shù)分析結(jié)果顯示，T2DM患者血清vWF水平與TG、LDL-C、ApoA1/ApoB、ET-1和CIMT 具有明顯正相關(guān)性（P<0.05），與NO 呈明顯負(fù)相關(guān)性（P<0.05）。

2.3 T2DM患者CIMT 影響因素的線性回歸分析多元線性回歸分析顯示，T2DM患者TG、LDL-C、NO、ET-1和vWF 是影響CIMT的重要因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

糖尿病是頸動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素,進(jìn)而可引起缺血性心腦血管病,導(dǎo)致患者死亡或致殘風(fēng)險(xiǎn)增加，故對(duì)AS 進(jìn)行研究和干預(yù)有利于減少糖尿病大血管并發(fā)癥，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義[9]。本研究根據(jù)IVUS 檢查結(jié)果將146例T2DM患者分為AS組94例和非AS 組52例并比較兩組臨床資料，結(jié)果顯示AS 組年齡、TG、LDL-C、ET-1及vWF 均明顯高于非AS 組，ApoA1/ApoB和NO 明顯低于非AS 組，與彭喜濤等[10]報(bào)道結(jié)果相近，提示患者年齡、糖脂代謝和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷等因素與頸動(dòng)脈粥樣硬化緊密相關(guān)。

表1 AS 組和非AS 組檢查結(jié)果比較

表2 血清vWF與糖脂代謝、血管內(nèi)皮功能和IMT的關(guān)系分析

表3 T2DM患者CIMT 影響因素的線性回歸分析

近年來關(guān)于vWF與AS 關(guān)系的研究逐漸增多，王燕等[11]以我國(guó)南方地區(qū)漢族人群為樣本進(jìn)行調(diào)查和分析顯示vWF基因rs216293 T/G與rs1063857 T/C多態(tài)性與冠心病易感性有關(guān)，且rs216293 G和rs1063857 C 等位基因可能是冠心病遺傳的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的T2DM患者血清vWF水平明顯升高且與CIMT 呈明顯正相關(guān)性,表明vWF在頸動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。vWF 常以二硫鍵形成的大分子多聚體形式儲(chǔ)存于血管內(nèi)皮細(xì)胞Weibel-Palade 小體或血小板α-顆粒中，當(dāng)受到凝血酶、去氨加壓素或炎癥反應(yīng)等因素刺激時(shí)迅速釋放，通過UL-VWF 分子A1 區(qū)或C1 區(qū)與血小板結(jié)合并參與血栓形成,從而促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化不斷進(jìn)展[12]。T2DM患者血糖波動(dòng)和脂質(zhì)代謝紊亂不僅可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能異常,同時(shí)還可誘導(dǎo)血小板活化,故T2DM患者血清vWF水平明顯升高。本研究中AS 組和非AS 組T2DM患者FPG和HbA1C 比較無顯著差異，其原因可能與血糖控制水平較好有關(guān)，同時(shí)本研究采用Pearson 積差分析顯示T2DM患者血清vWF水平與TG、LDL-C和ApoA1/ApoB 具有明顯正相關(guān)性，可見脂質(zhì)代謝紊亂可引起T2DM患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常并促進(jìn)vWF水平升高。

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS 關(guān)鍵環(huán)節(jié)，既往研究表明NO 可通過cGMP-PK 信號(hào)通路降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，從而達(dá)到抗氧化、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞舒張和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，而縮血管物質(zhì)ET-1作用機(jī)制相反，其表達(dá)水平升高可可引起平滑肌細(xì)胞收縮和內(nèi)皮功能損害，從而導(dǎo)致AS 發(fā)生并增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。本研究結(jié)果顯示AS組T2DM患者血清NO水平明顯降低，且ET-1水平明顯升高，同時(shí)vWF與二者均具有明顯相關(guān)性，提示vWF與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能存在密切聯(lián)系。T2DM患者糖脂代謝紊亂可導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物增多，縮血管物質(zhì)分泌增加，血管舒張因子釋放減少且活性下降，從而造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血清vWF表達(dá)水平升高。文獻(xiàn)報(bào)道vWF 是促進(jìn)血栓形成的重要因子，可與血小板結(jié)合并促進(jìn)血小板激活和向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，因此ET-1、NO與vWF 可相互作用并共同促進(jìn)AS 發(fā)生和進(jìn)展[15]。本研究采用多元線性回歸分析顯示TG、LDL-C、NO、ET-1和vWF 均可對(duì)對(duì)T2DM患者CIMT 造成明顯影響，可見T2DM患者發(fā)生AS 是多種因素共同作用的結(jié)果。本研究結(jié)果表明vWF與T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化存在密切聯(lián)系,且其詳細(xì)機(jī)制可能與參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，但vWF與AS的關(guān)系較為復(fù)雜，有研究認(rèn)為T2DM患者常存在慢性炎癥狀態(tài)并與AS發(fā)生密切相關(guān)，vWF 作為載體蛋白與在慢性炎癥中也發(fā)揮重要作用,炎癥因子不僅可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化,同時(shí)還可通過vWF 介導(dǎo)的方式參與血栓形成[16-18]。故而后續(xù)研究還需要探討vWF與炎癥因子的關(guān)系以進(jìn)一步明確其在T2DM患者發(fā)生中的作用,為臨床預(yù)防和治療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，T2DM患者血清vWF表達(dá)水平與脂質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷存在密切聯(lián)系，是影響CIMT和導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。