李 雯，張婷婷，肖亞雄△

（1.四川省宜賓市第一人民醫(yī)院，四川 宜賓644000；2.四川省婦幼保健院，四川 成都610041）

近年來，碳青霉烯類抗菌藥物的臨床使用量和使用強(qiáng)度均逐年增加，不合理使用是其產(chǎn)生耐藥的重要原因［1］。為進(jìn)一步遏制細(xì)菌耐藥，原國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會2017年出臺相應(yīng)政策，要求對碳青霉烯類抗菌藥物進(jìn)行專檔管理［2］。2019年，國家衛(wèi)生健康委員會再次強(qiáng)調(diào)，繼續(xù)實(shí)施碳青霉烯類專檔管理，并做好其內(nèi)涵管理，提出專檔管理要覆蓋處方開具、處方審核、臨床使用、處方點(diǎn)評等環(huán)節(jié)［3］。根據(jù)國家相關(guān)文件精神，我院于2017年7月開展了針對碳青霉烯類抗菌藥物的信息化專檔管理，并于2018年7月進(jìn)一步完善和升級，形成了較完善的碳青霉烯類抗菌藥物信息化開立審核流程。本研究中分析了我院在專檔管理中運(yùn)用的方法、成效及存在的問題，以為不斷持續(xù)改進(jìn)提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)導(dǎo)出醫(yī)囑及專檔管理，收集全院2016年1月至2019年12月使用碳青霉烯類抗菌藥物的病歷2 164份。現(xiàn)有碳青霉烯類抗菌藥物品種為注射用亞胺培南西司他丁鈉［商品名泰能或國瑞，杭州默沙東制藥有限公司或國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，規(guī)格均為每支1 g（0.5 g∶0.5 g）］，注射用美羅培南（商品名安吉利，?？谥扑帍S，規(guī)格為每支0.5 g）。

1.2 干預(yù)方法

針對2016年專檔管理前發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行管理流程改進(jìn)；使用碳青霉烯類抗菌藥物前進(jìn)行會診，選擇更有經(jīng)驗(yàn)的會診專家，從源頭把控使用其適應(yīng)證、用法用量，并給予藥學(xué)監(jiān)護(hù)方面的提議；審核全院使用碳青霉烯類抗菌藥物的病歷，分析不同科室的選藥、藥物相互作用、病原微生物檢查、療效等情況，反饋不合理用藥情況，突出問題提交全院臨床應(yīng)用暨合理用藥病歷檢查會，由專家做進(jìn)一步評判，評判為用藥不合理的病歷再反饋至科室，并采取懲處措施（如扣款、扣醫(yī)療質(zhì)控分等）。

1.3 觀察指標(biāo)

比較專檔管理前（2016年）與專檔管理后（2017年至2019年）的微生物標(biāo)本送檢率、用藥合理率、抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）和常見細(xì)菌耐藥率。統(tǒng)計(jì)患者治療期間使用抗菌藥物的種類、藥物名稱等，使用限定日劑量（DDD）評價AUD及用藥頻度（DDDs）。AUD＝DDDs／患者用藥天數(shù)×100；DDDs＝抗菌藥物總用量／DDD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 微生物標(biāo)本送檢率

2016年，我院使用碳青霉烯類抗菌藥物前的微生物標(biāo)本送檢率為97.47%；2017年至2019年分別為99.17%，99.38%，99.59%。

2.2 AUD

2017年至2019年，美羅培南的AUD逐年降低（2016年為臨時申購品種，不參與比較）。詳見表1。

表1 2016年至2019年我院碳青霉烯類藥物使用強(qiáng)度Tab.1 AUD of carbapenems in our hospital from 2016 to 2019

2.3 用藥合理率

根據(jù)《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》點(diǎn)評處方。2016年不合理用藥主要表現(xiàn)在會診流程不規(guī)范，如醫(yī)師在使用碳青霉烯類抗菌藥物前未邀請有特殊使用級抗菌藥物使用權(quán)限專家會診，以及用法用量不合理等。2017年，實(shí)施專檔管理后，碳青霉烯類抗菌藥物無越級開具處方情況。詳見表2。不合理用藥情況見表3。

表2 2016年至2019年我院不合理使用碳青霉烯類抗菌藥物病歷統(tǒng)計(jì)Tab.2 Statistics of medical records of irrational use of carbapenems in our hospital from 2016 to 2019

表3 2016年至2019年我院不合理病歷中用藥不合理情況（例次）Tab.3 Irrational drug use in unreasonable medical records in our hospital from 2016 to 2019（case）

2.4 常見革蘭陰性菌耐藥率

專檔管理后，大腸埃希菌、克雷伯菌屬對碳青霉烯類抗菌藥物（本段以亞胺培南為例）的耐藥率均低于1%；銅綠假單胞菌的耐藥率波動不大；鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率雖低于全國平均水平（56.1%）［4］，但2017年至2019年的耐藥率逐年上升，由2017年的22.80%升至2019年的52.02%。詳見表4。

表4 2016年至2019年我院革蘭陰性菌對亞胺培南的耐藥率（%）Tab.4 Resistance rate of gram negative bacteria to imipenem in our hospital from 2016 to 2019（%）

3 討論

實(shí)施專檔管理后，使用碳青霉烯類抗菌藥物AUD下降，用藥合理率明顯提升，大部分醫(yī)師在使用抗菌藥物前有相應(yīng)病原學(xué)送檢意識。

目前碳青霉烯類抗菌藥物的使用還存在以下問題：1）藥物選擇不合理。如1例老年女性患者診斷為慢性阻塞性肺病伴急性加重，2次痰培養(yǎng)＋藥敏試驗(yàn)結(jié)果示溶血葡萄球菌，頭孢西丁篩選陽性、對左氧氟沙星耐藥。病程記錄中未分析培養(yǎng)結(jié)果是否為污染菌，醫(yī)師選用亞胺培南西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星并不能覆蓋致病菌。1例中年男性患者診斷為開顱術(shù)后、偏癱、癲癇、肺部感染，2次痰培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果示紋帶棒狀桿菌，醫(yī)師給予亞胺培南鈉西司他丁聯(lián)合左氧氟沙星。紋帶棒狀桿菌為革蘭陽性桿菌，廣泛存在于人類皮膚、鼻黏膜等處，為條件致病菌。耐藥紋帶棒狀桿菌引起的院內(nèi)感染屢見報道，如肺部感染、顱內(nèi)感染［5］、菌血癥、關(guān)節(jié)炎等，甚至是醫(yī)院感染的暴發(fā)［6］，常表現(xiàn)為多重耐藥性，對萬古霉素［7］、利奈唑胺敏感，但對其他抗菌藥物耐藥性較強(qiáng)。若不排除紋帶棒狀桿菌為致病菌，此治療方案并未覆蓋致病菌。2）給藥劑量、療程不合理。未按藥物代謝動力學(xué)／藥物效應(yīng)動力學(xué)（PK／PD）給藥；腎功能不全患者未依據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量；給藥療程不合理。3）聯(lián)合用藥不合理。4）病程記錄書寫缺少用藥分析，不規(guī)范。未記錄用藥原因及更換抗菌藥物原因，選藥、換藥無依據(jù)；選取與藥敏試驗(yàn)結(jié)果不相符的藥物時未記錄使用原因。

亞胺培南的AUD與鮑曼不動桿菌的耐藥率呈高度正相關(guān)［8－9］。2017年至2019年，我院耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌數(shù)量逐年上升，故必須不斷管控碳青霉烯類抗菌藥物的使用指征，減少其使用量。鮑曼不動桿菌能通過產(chǎn)生碳青霉烯酶、外膜通道蛋白，以及主動外排泵活性增加等因素對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥［10］。形成生物膜是鮑曼不動桿菌能長期存活于醫(yī)療環(huán)境的原因，也是重要的耐藥機(jī)制［11］。亞胺培南、美羅培南與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)用對耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌多呈相加或無關(guān)作用，部分呈拮抗作用［12］。結(jié)合我院現(xiàn)有抗菌藥物品種，查閱指南［13］、共識、藥品說明書，針對耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌，可選用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯類抗菌藥物，但是否聯(lián)用建議先明確菌株對2種抗菌藥物是否產(chǎn)生拮抗作用后，再決定是否聯(lián)合使用。

不同廠家的藥品說明書中禁忌證也有不同，如美羅培南（商品名安吉利）藥品說明書中提及聯(lián)用丙戊酸鈉為禁忌，美羅培南和亞胺培南等碳青霉烯類抗菌藥物可使丙戊酸的血藥濃度降低80%～100%［14－15］。神經(jīng)外科術(shù)后一般給予丙戊酸預(yù)防癲癇，同時合并顱內(nèi)感染給予碳青霉烯類抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療感染。這與碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染選用美羅培南沖突，導(dǎo)致多數(shù)醫(yī)師不會選擇美羅培南。美羅培南治療開顱術(shù)后顱內(nèi)感染患者的臨床療效與安全性均優(yōu)于亞胺培南西司他?。?6］，其作用機(jī)制為美羅培南在甲砜霉素的2位側(cè)鏈導(dǎo)入二甲基羰基吡咯烷基，降低了該側(cè)鏈的pH，改變了空間結(jié)構(gòu)和理化特性，與γ－氨基丁酸受體親和力較亞胺培南西司他丁低，降低了誘發(fā)癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)的概率［17］。如必須使用碳青霉烯類抗菌藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議更換其他抗癲癇藥物。

對于多重耐藥菌的增加，必須從源頭減少細(xì)菌的傳播，加強(qiáng)醫(yī)院感染防控，規(guī)范手衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生，及時隔離出現(xiàn)多重耐藥的患者，阻止其傳播。對于耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌，指南推薦依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果首選含舒巴坦的復(fù)合制劑（如頭孢哌酮舒巴坦）、氨基苷類、氟喹諾酮類、米諾環(huán)素、復(fù)方磺胺甲唑；次選替加環(huán)素、多黏菌素、其他含β－內(nèi)酰胺酶抑制劑［18］。藥敏試驗(yàn)結(jié)果全耐藥時，醫(yī)師更傾向選擇價格昂貴、耐藥率低的替加環(huán)素、多黏菌素。因此，建議醫(yī)師從不良反應(yīng)、價格等方面考慮，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果、不同感染部位選擇組織中濃度高的藥物，以及根據(jù)PK／PD理論，制訂足量、足療程的給藥方案。經(jīng)過綜合措施專檔管理，我院碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性各項(xiàng)指標(biāo)較專檔管理前明顯改善，但仍存在用藥指征不明確、聯(lián)合用藥不適宜等問題，應(yīng)繼續(xù)加大該類抗菌藥物的專檔管理力度。