黃琪琪 鄧斌斌 任文煒

腦卒中是成年人殘疾的主要原因[1]，下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是腦卒中患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，分為近端深靜脈血栓（proxi?mal deep vein thrombosis，PDVT）和孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep vein thrombosis，ID?DVT）。IDDVT 受到的關(guān)注相對(duì)較少，相關(guān)研究較少。乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）是一種參與細(xì)胞代謝和周轉(zhuǎn)的細(xì)胞質(zhì)酶[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)LDH 與心臟泵血栓、肺栓塞、髂股靜脈血栓的形成有關(guān)[3～5]，高血清LDH 水平是PDVT 的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素[6]。本次研究LDH與腦卒中后下肢I(xiàn)DDVT的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013 年2 月至2019 年10 月期間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房治療的腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡18 歲以上；②7 d 內(nèi)新發(fā)的急性腦卒中（包括缺血性和出血性）；③入院后2 周內(nèi)經(jīng)B 超確診為IDDVT。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①入院時(shí)伴有其他血栓性疾病患者，包括腦靜脈血栓形成、肺栓塞和PDVT 形成；②靜脈血栓栓塞癥病史患者；③有短暫性腦缺血發(fā)作史、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦腫瘤患者；④腦卒中發(fā)病前1 個(gè)月使用過(guò)抗凝藥物患者。本次研究通過(guò)本院倫理審查批準(zhǔn)。共收集了3 002 例腦卒中患者，其中男性1 831 例、女性1171 例；年齡22～100 歲，平均年齡（67.32±12.20）歲。

1.2 方法 收集所有患者的基本人口學(xué)資料和臨床數(shù)據(jù)，包括患者年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、腦卒中類(lèi)型（腦梗死、腦出血）、高血壓病史、糖尿病史、腎病史、房顫史、煙酒史，以及住院期間抗血小板和抗凝藥物使用情況。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)定量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)估患者入院當(dāng)天的腦卒中嚴(yán)重程度。所有患者均于入院后24 h 內(nèi)，在隔夜禁食后第二天清晨6∶00～7∶00 采血，測(cè)定血清LDH 水平、血小板計(jì)數(shù)和D-二聚體水平。入院后2 周或出現(xiàn)DVT 癥狀時(shí)采用HDI 5000 系統(tǒng)彩色多普勒超聲（由美國(guó)飛利浦ATL 公司生產(chǎn)）評(píng)估患者下肢血栓情況，超聲檢查結(jié)果由超聲科2 名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師共同判定。

所有患者根據(jù)B 超檢查結(jié)果是否存在下肢血栓分為IDDVT 組及非IDDVT 組。比較兩組間人口學(xué)及臨床資料，比較有差異的變量將進(jìn)一步納入后續(xù)回歸分析中。采用多因素logistic回歸分析血LDH 水平與IDDVT 的關(guān)系，LDH 按四分位數(shù)（≤193 U/L、194～223 U/L、224～226 U/L、≥267 U/L）分層，并以第二層（194～223 U/L）作為參照。模型控制了年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、煙酒史、D-二聚體水平、NIHSS 評(píng)分以及抗血小板和抗凝藥物使用情況。本次研究進(jìn)一步采用了限制性立方樣條圖（restricted cubic spline，RCS）來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，擬合模型控制了上述年齡、性別等存在組間差異的混淆因素，在非線性檢驗(yàn)中，P＞0.05說(shuō)明兩者間呈線性關(guān)系，P＜0.05 說(shuō)明兩者間呈非線性關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間人口學(xué)及臨床資料比較見(jiàn)表1

表1 兩組間人口學(xué)及臨床資料比較

由表1可見(jiàn)，IDDVT 組的年齡、LDH 水平高于非IDDVT 組，BMI 低于非IDDVT 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=16.70、5.90、2.30，P均＜0.05），IDDVT組的男性、吸煙史、飲酒史比例均低于非IDDVT 組，高血壓病史、糖尿病史、抗血小板治療、抗凝治療比例均高于非IDDVT 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=96.28、46.69、16.94、3.94、4.58、93.39、148.38，P均＜0.05），IDDVT 組的NIHSS 評(píng)分、D-二聚體水平均高于非IDDVT 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別=6.33、9.76，P均＜0.05）；兩組間腎病史、房顫史、腦卒中類(lèi)型和血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=0、0、0.01，t=1.01，P均＞0.05）。

2.2logistic回歸模型結(jié)果見(jiàn)表2

表2 logistic回歸模型結(jié)果

由表2可見(jiàn)，多因素logistic回歸模型結(jié)果表明，在控制了年齡、性別等混淆因素后，高血清LDH 水平者（≥267 U/L）其IDDVT風(fēng)險(xiǎn)更高。年齡、男性、飲酒史、D-二聚體水平、入院時(shí)的NIHSS 評(píng)分以及住院期間抗血小板和抗凝治療均是IDDVT 的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

2.3 LDH與IDDVT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系見(jiàn)圖1

圖1 LDH與IDDVT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的RCS

由圖1 可見(jiàn)，隨著LDH 水平的升高，IDDVT 風(fēng)險(xiǎn)（OR 值）也隨之升高，兩者間呈線性關(guān)系（χ2=0.70，P＞0.05）。

3 討論

腦卒中后下肢DVT 形成是腦卒中患者經(jīng)常出現(xiàn)的并發(fā)癥。既往研究表明，在沒(méi)有接受預(yù)防性治療的缺血性腦卒中患者中，DVT 的發(fā)生率高達(dá)80%[6]，而肺栓塞則是繼發(fā)于DVT 的最常見(jiàn)的死亡原因。DVT 的發(fā)病最早可在腦卒中發(fā)病后第2 天，并在7d內(nèi)達(dá)到高峰[7]。在IDDVT 中，20%的患者其血栓會(huì)延伸到近端靜脈[8]，而高達(dá)33%的IDDVT 與無(wú)癥狀的肺栓塞有關(guān)[9]。因此，IDDVT 的早期識(shí)別及干預(yù)對(duì)腦卒中患者的預(yù)后有重要意義。本次研究通過(guò)一項(xiàng)大樣本橫斷面調(diào)查探索了腦卒中后IDDVT的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

本次研究結(jié)果顯示，IDDVT 患者的LDH 水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），高血清LDH 水平（≥267 U/L）的腦卒中患者的IDDVT 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約1.30 倍，并且在控制了其他年齡、性別等混淆因素后，該結(jié)論保持一致。國(guó)外的研究表明高血清LDH水平是PDVT 的危險(xiǎn)因素[10]，然而該研究沒(méi)有在ID?DVT 患者中進(jìn)行分析。本次研究進(jìn)一步擴(kuò)展了上述結(jié)論，LDH 對(duì)PDVT 或者IDDVT 而言均可能是危險(xiǎn)因素。LDH 影響靜脈血栓的潛在機(jī)制目前尚不明確，升高的LDH 可能與血管內(nèi)紅細(xì)胞溶血以及組織細(xì)胞損壞相關(guān)[11]。LDH主要存在于人體組織細(xì)胞中，當(dāng)靜脈血栓形成時(shí)，由于血液循環(huán)障礙導(dǎo)致局部組織缺血缺氧，水腫變性，甚至發(fā)生壞死，組織細(xì)胞中的LDH 釋放入血，導(dǎo)致LDH 水平的升高[4]。未來(lái)需要做進(jìn)一步的研究來(lái)分析其潛在機(jī)制。

在本次研究中的logistic模型中，男性患IDDVT的風(fēng)險(xiǎn)只有女性的1/2。雖然也有研究發(fā)現(xiàn)女性腦卒中患者更容易出現(xiàn)DVT[12]。許多研究表明，口服避孕藥以及絕經(jīng)后激素替代療法與靜脈血栓形成之間也有密切的聯(lián)系[13]。但是，由于年齡及文化差異，本次研究中沒(méi)有患者報(bào)告自己近期曾使用過(guò)口服避孕藥或者進(jìn)行過(guò)激素替代治療，因此，這些研究結(jié)論很難解釋本次研究中女性腦卒中患者的高IDDVT 風(fēng)險(xiǎn)。目前尚沒(méi)有關(guān)于性別與腦卒中后DVT 形成的專(zhuān)門(mén)研究，本次研究團(tuán)隊(duì)在未來(lái)會(huì)對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

本次研究也發(fā)現(xiàn)了其他一些結(jié)果。首先，高齡和飲酒會(huì)增加IDDVT 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這與既往研究一致[14,15]。其次，D-二聚體作為血栓形成的生物標(biāo)記物，其與血栓性疾病的關(guān)系已經(jīng)明確[16]。在本次研究中也發(fā)現(xiàn)，血清D-二聚體水平的升高與IDDVT相關(guān)，與既往研究一致[17]。再者，本次研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中嚴(yán)重程度與IDDVT 相關(guān)，NIHSS 評(píng)分越高，IDDVT風(fēng)險(xiǎn)越大。

綜上所述，高血清LDH 水平是IDDVT 的危險(xiǎn)因素。臨床上對(duì)于LDH 水平升高的腦卒中患者應(yīng)警惕其發(fā)生IDDVT 的風(fēng)險(xiǎn)，并盡早行相關(guān)檢查以期做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善腦卒中患者的預(yù)后。本次研究尚存在一些不足之處。首先，本次研究屬于橫斷面研究，沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行隨訪，故無(wú)法在因果層面上對(duì)血清LDH 水平與IDDVT 的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步論證。其次，本次研究沒(méi)有設(shè)健康對(duì)照組，故無(wú)法明確腦卒中人群LDH 水平與健康人群的差異。最后，由于樣本量較大，研究中兩組患者間不匹配的變量較多，可能對(duì)結(jié)論會(huì)產(chǎn)生一定的影響，但在分析中已經(jīng)通過(guò)回歸對(duì)這些混淆因素進(jìn)行了控制以降低對(duì)主要結(jié)果的影響。