張羽松 杜召麗 高永紅 王學(xué)勝 雷和生

作者單位：1 銅仁市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科；2 電生理室，貴州 銅仁 554300

3 北京航天總醫(yī)院干部醫(yī)療科，北京 100076

根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》，冠心病發(fā)病率及死亡率逐年上升，已成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。冠心病最有效的治療方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)。PCI 是一種微創(chuàng)手術(shù)、能盡快恢復(fù)，具有良好的治療效果，PCI 目的是使缺血心肌盡快恢復(fù)有效血液供應(yīng)，使受損的心臟功能得到最大限度恢復(fù)。多數(shù)冠心病患者合并糖尿病，且該類患者的冠狀動(dòng)脈通常存在多支血管彌漫性病變、小血管病變及微循環(huán)障礙[2]。但采用PCI 往往只能對(duì)部分血管治療，尤其無(wú)法處理小血管病變及微循環(huán)障礙，故PCI 術(shù)后仍有接近50%的患者出現(xiàn)心絞痛[3]。治療冠心病心絞痛的基礎(chǔ)藥物為硝酸酯類藥物，但其主要擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的中小動(dòng)脈，不能有效擴(kuò)張微循環(huán)血管、且存在“耐藥性”。在臨床實(shí)踐中針對(duì)冠心病合并糖尿病患者發(fā)作心絞痛時(shí)，硝酸酯類藥物往往不能有效緩解癥狀。尼可地爾治療心絞痛的機(jī)理有兩方面[4]：一方面其化合物由硝酸基構(gòu)成，發(fā)揮與硝酸酯類藥物類似作用；另一方面其以煙酰胺為基本骨架，具有類煙酰胺作用。有研究表明[5]，尼可地爾除了能有效緩解心絞痛，同時(shí)還能使冠心病患者的心血管事件發(fā)生率顯著降低，降低死亡率，改善預(yù)后。本研究旨在對(duì)比觀察尼可地爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯對(duì)冠心病合并糖尿病PCI 術(shù)后患者的療效及不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)選取2019年1月～2020年10月在我院心內(nèi)科就診的冠心病合并2型糖尿病患者，均接受PCI 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并NYHA Ⅲ級(jí)及以上心力衰竭；②合并需要藥物控制的心律失常；③合并惡性腫瘤；④合并需要治療的其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單藥組（單硝酸異山梨酯組）和聯(lián)合用藥組（尼可地爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯），患者均簽署知情同意書。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法兩組患者均給予常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物及降糖藥物治療，包括抗血小板聚集、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑、胰島素和（或）口服降糖藥等。單藥組：加用單硝酸異山梨酯緩釋片（每次40mg，每日1 次）；聯(lián)合用藥組：同時(shí)加用單硝酸異山梨酯緩釋片（每次40mg，每日1 次）和尼可地爾（每次5mg，每日3 次）。

1.3 觀察指標(biāo)分別記錄兩組患者治療前一般情況及冠心病相關(guān)影響因素（包括性別、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、血壓、血脂及血管病變程度情況）；治療4 周后記錄期間心絞痛發(fā)作情況、心電圖缺血程度改變情況，頭痛、低血壓及胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況。心絞痛療效評(píng)價(jià)分為：①無(wú)效：心絞痛發(fā)作加重或無(wú)變化；②有效：心絞痛發(fā)作頻率或持續(xù)時(shí)間減少超過(guò)50%；③顯效：無(wú)心絞痛發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少超過(guò)80%?？傆行?顯效率+有效率。心電圖療效評(píng)價(jià)分為：①無(wú)效：ST-T改變較前加重或無(wú)變化；②有效：靜息下ST 段回升0.10 mV 以上，仍未恢復(fù)正常；③顯效：靜息下ST 段回升恢復(fù)正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(version 13.0;SPSS Inc,Chicago,Illinois,美國(guó))進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)；所有檢驗(yàn)均為雙向檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病危險(xiǎn)因素及冠脈病變情況比較共入選180 例患者，每組90 例。兩組患者的冠心病危險(xiǎn)因素及冠狀動(dòng)脈病變程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者冠心病危險(xiǎn)因素及冠脈病變情況比較

2.2 心絞痛緩解情況比較聯(lián)合用藥組的治療總有效率明顯高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者心絞痛療效比較（例）

2.3 心電圖缺血程度改善情況比較聯(lián)合用藥組的心電圖缺血程度改善總有效率顯著高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者心電圖缺血程度改善情況對(duì)比（例）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

冠心病患者在行PCI 治療后，仍有許多患者發(fā)作心絞痛。心絞痛一般是由勞累、情緒激動(dòng)、飽餐、寒冷等因素誘發(fā)，直接病因是心肌供血出現(xiàn)絕對(duì)或相對(duì)不足，若不能盡快有效緩解心絞痛，有可能出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)室顫、猝死等嚴(yán)重不良后果[6]。研究表明，冠心病與糖尿病常常合并存在，認(rèn)為糖尿病是導(dǎo)致冠心病的主要原因之一，發(fā)生機(jī)制可能為高糖毒性、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等使血管內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而促使血管壁重構(gòu)，最終造成這類患者常常為多支冠脈血管彌漫性病變及微循環(huán)障礙[2]。針對(duì)多支冠脈病變處理，按原則應(yīng)優(yōu)先選擇冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)（CABG），但隨著 PCI 技術(shù)的成熟與發(fā)展，且由于CABG 存在創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、技術(shù)要求較高等不利因素，近年來(lái)越來(lái)越多的患者選擇了PCI 治療，甚至明顯超過(guò)接受CABG 治療的患者。多支血管彌漫性病變的冠心病患者，絕大多數(shù)只能接受部分血運(yùn)重建，無(wú)法行完全血運(yùn)重建[7]。因此冠心病合并糖尿病患者PCI 術(shù)后仍常常發(fā)生心絞痛。

冠心病PCI 術(shù)后患者發(fā)作心絞痛，主要以藥物治療為主，目前硝酸酯類是治療的主要藥物。硝酸酯類藥物主要通過(guò)釋放NO 使冠狀動(dòng)脈舒張而治療心絞痛，但由于NO 釋放存在時(shí)效性而產(chǎn)生耐藥性，因擴(kuò)張顱內(nèi)血管導(dǎo)致頭痛等副作用，其臨床治療效果不理想[8]。尼可地爾是ATP 敏感鉀離子通道開放劑，使鉀離子內(nèi)流造成細(xì)胞超級(jí)化，抑制細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，使微、小冠脈擴(kuò)張，緩解冠脈痙攣及改善微循環(huán)障礙；尼可地爾還具有類硝酸酯類藥物作用，通過(guò)鳥苷酸環(huán)化酶激活使細(xì)胞內(nèi)cGMP 增加，從而舒張血管平滑肌，最終導(dǎo)致中、大冠脈及靜脈系統(tǒng)擴(kuò)張[9]；此外，尼可地爾還有預(yù)防及降低再灌注損傷作用，認(rèn)為與發(fā)揮抑制血小板聚集、改善缺血或壞死區(qū)域微循環(huán)相關(guān)[10]。因此，尼可地爾能通過(guò)多種機(jī)制使冠狀動(dòng)脈舒張，包括對(duì)大、中、小、微血管及靜脈系統(tǒng)均有擴(kuò)張作用[11]。理論上，尼可地爾對(duì)心絞痛療效應(yīng)優(yōu)于單硝酸異山梨酯[12]。尼可地爾藥物在研發(fā)上市后得到了國(guó)內(nèi)外指南的推薦；早在2006年歐洲心臟病協(xié)會(huì)發(fā)表的穩(wěn)定型心絞痛的治療指南中，推薦尼可地爾應(yīng)用于穩(wěn)定型心絞痛的治療，認(rèn)為可以使穩(wěn)定型心絞痛患者的心血管事件發(fā)生率降低[13]；次年我國(guó)穩(wěn)定型心絞痛指南更新，也將尼可地爾作為Ic 類推薦[14]。

本研究證實(shí)，冠心病合并糖尿病患者冠脈病變多數(shù)為多支冠狀動(dòng)脈病變，與其他研究結(jié)論一致；在排除冠狀動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素（包括性別、年齡、血糖、體質(zhì)指數(shù)、血脂、吸煙）及血管病變嚴(yán)重程度等相關(guān)影響因素后，尼可地爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療，在心絞痛緩解有效率、心電圖缺血性改善方面均優(yōu)于單硝酸異山梨酯單藥治療（P<0.05）；且不增加頭痛、低血壓、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率（P>0.05）。曾經(jīng)在糖尿病患者中使用尼可地爾存在爭(zhēng)議，尼可地爾是ATP 敏感的鉀離子通道開放劑，臨床上一線降糖藥物中的磺脲類降糖藥存在與之相反的作用機(jī)制，該類藥物能夠通過(guò)抑制ATP 敏感的鉀通道開放使胰島素釋放增加，從而降低血糖。但進(jìn)一步研究證實(shí)，ATP 敏感性鉀通道由多個(gè)亞型構(gòu)成，胰腺中主要為SUR1 亞型，血管平滑肌中主要為SUR2B 亞型。因此研究表明，尼可地爾應(yīng)用于糖尿病患者不會(huì)升高血糖水平[15]。多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)，尼可地爾可顯著降低冠心病PCI 術(shù)后患者的心血管事件和死亡率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后[16，17]。

綜上所述，尼可地爾能有效緩解心絞痛、減少心肌缺血，不增加不良反應(yīng)、不影響血糖，且能降低心血管事件發(fā)生和死亡率，可廣泛應(yīng)用于冠心病合并糖尿病PCI 術(shù)后患者。由于本研究周期短、樣本量較少、為單中心研究，需繼續(xù)隨訪、增加樣本量，以進(jìn)一步研究。