張雅楠，薛君

(內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院老年科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 包頭 014010)

肥胖已發(fā)展為全球性的健康問題，尤其是腹部肥胖，是代謝綜合征、心血管疾病及全因死亡率的危險(xiǎn)因素。在第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查研究中，體質(zhì)量正常的腹型肥胖與心血管疾病死亡率的關(guān)系較單純體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)更密切[1]。且部分BMI正常的人群亦具有明顯的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及代謝異常。肌少癥指肌肉數(shù)量和質(zhì)量下降，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)緩慢和力量下降，摔倒和摔傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。肌少癥被認(rèn)為是身體殘疾的危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于年齡、種族、肥胖、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、健康行為等。英國(guó)一項(xiàng)關(guān)于社區(qū)居住的老年人(平均年齡67歲)的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)2010年歐洲老年人肌肉減少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)標(biāo)準(zhǔn)，男性少肌癥的患病率為4.6%，女性為7.9%[2]。美國(guó)一項(xiàng)對(duì)平均年齡為70.1歲的老年人進(jìn)行的研究表明，肌肉減少癥的患病率高達(dá)36.5%[3]。肌少癥的病因是多因素，包括IR、炎癥、氧化應(yīng)激和激素變化[4]。然而，目前關(guān)于內(nèi)臟脂肪積聚與正常BMI患者骨骼肌的關(guān)系尚不明確。鑒于此，本研究以BMI正常的腹型肥胖中老年男性為研究對(duì)象，通過觀察肌肉質(zhì)量、力量、軀體功能及相關(guān)代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)的變化，探討腹型肥胖對(duì)肌少癥的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年3月至2020年7月于包鋼醫(yī)院老年科住院的96例中老年男性(年齡≥45歲)為研究對(duì)象，根據(jù)有無腹型肥胖分為腹型肥胖組[AO(+)組，n=46，年齡(57.04±6.81)歲]和非腹型肥胖組[AO(-)組，n=50，年齡(58.16±6.84)歲]。正常BMI定義為18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2[5]；腹型肥胖定義為內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area，VFA)>100 cm2[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能配合完成步行速度及握力的測(cè)定；(2)急性傳染病或慢性消耗性疾病，如肺結(jié)核、惡性腫瘤等；(3)終末期腎病、肝功能衰竭、心力衰竭(Ⅲ、Ⅳ級(jí))；(4)糖尿病、甲狀腺功能異常、庫(kù)欣綜合征、垂體功能異常等內(nèi)分泌疾病。(5)半年內(nèi)曾使用類固醇激素、性激素等影響肌肉代謝的藥物。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，每位受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料和生化指標(biāo) 專人測(cè)量并記錄受試者年齡、身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。所有受試者禁食8～10 h后于次日清晨抽取空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯 (triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)；放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(insulin resis-tance index，HOMA-IR)。HOMA-IR=FBG×FIns/22.5。

1.2.2 炎癥指標(biāo)檢測(cè) 抽取受試者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent，ELISA)測(cè)定血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)濃度。

1.2.3 VFA 檢測(cè) 采用生物電阻抗技術(shù)，以IOI 353型人體成分分析儀(上海欣曼科教設(shè)備有限公司)測(cè)量 VFA，操作按照儀器說明書進(jìn)行。

1.2.4 骨骼肌肌肉質(zhì)量檢測(cè) 采用雙能X線吸收法(X-ray absorption method，DXA)測(cè)定雙上肢及雙下肢骨骼肌肌肉質(zhì)量，計(jì)算四肢骨骼肌量指數(shù)(appendicular skeletal muscle index，ASMI)。ASMI=四肢肌量(kg)/BMI[7]。根據(jù)ASMI記錄2組患者肌少癥患病率。肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性<0.789 kg/BMI，女性<0.512 kg/BMI[8]。

1.2.5 肌肉力量檢測(cè) 使用彈簧式握力器，站立位，伸肘測(cè)量握力，用優(yōu)勢(shì)手或兩只手分別最大力量等距收縮,至少2次測(cè)試,選取最大讀數(shù)[7]。

1.2.6 軀體功能檢測(cè) 采用6 m 步速試驗(yàn)(6-meter walking speed, 6MWS)，從移動(dòng)開始以正常步速行走6 m 所需時(shí)間，中途不加速不減速，并至少測(cè)量2次，記錄平均速度[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者年齡、TG、HDL-C、 FPG、雙上肢肌量、握力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。AO(+)組肌少癥患病率、BMI、VFA、TNF-α、IL-6、CRP、FINS、HOMA-IR、TC及LDL-C均高于 AO(-)組(均P<0.05)；雙下肢肌量、ASMI及 6 m步數(shù)低于 AO(-)組(均P<0.05；表1～3)。

表1 2組患者一般資料及炎癥指標(biāo)比較

表2 2組患者生化指標(biāo)及胰島素抵抗指標(biāo)比較

表3 2組患者肌肉質(zhì)量、力量及功能指標(biāo)比較

2.2 VFA與其他參數(shù)的相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析顯示，VFA 與 BMI、TC、LDL-C、IL-6、CRP、FINS 及HOMA-IR均呈正相關(guān)(r=0.793，0.526，0.713，0.802，0.759，0.886，0.833；均P<0.05)；與雙下肢肌量、ASMI及 6 m步數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.640，-0.727，-0.622；均P<0.05)。

2.3 中老年男性ASMI的獨(dú)立影響因素分析

以ASMI為因變量，以年齡、BMI、CRP、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、HOMA-IR、IL-6、TNF-α、雙上肢肌力、雙下肢肌力、6 m步速、握力、腹型肥胖(是/否)為自變量，建立多元逐步回歸分析模型，結(jié)果顯示ASMI的獨(dú)立影響因素為腹型肥胖(β=0.124，P<0.001)和HOMA-IR(β=0.013，P=0.092；表4)。

表4 中老年男性ASMI的獨(dú)立影響因素分析

3 討 論

BMI是目前臨床上最常用的肥胖初診指標(biāo)，然而BMI對(duì)肥胖的診斷準(zhǔn)確性并不理想，特別是對(duì)于體脂百分比較大但BMI值處于正常和中等水平的人群。單純的體質(zhì)量增高并非都會(huì)帶來健康危害。肥胖的并發(fā)癥與體脂的異常分布關(guān)系更密切，而并非絕對(duì)的肥胖程度，體脂的異常分布主要是指內(nèi)臟脂肪的過度堆積。與歐美人群比較，中國(guó)人群雖然肥胖程度較輕，但脂肪更容易在腹腔內(nèi)積聚，形成腹型肥胖。在達(dá)拉斯心臟研究(Dallas heart study)中，1 200例接受磁共振成像(nuclear magnetic resonance，MRI)檢查的肥胖患者，與皮下脂肪組織的數(shù)量相比，內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue，VAT)的數(shù)量與更嚴(yán)重的代謝、血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[8]。腹部脂肪分布的定量分析對(duì)于了解肥胖相關(guān)合并癥和肥胖癥的治療至關(guān)重要。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)普通人群的研究，專門針對(duì)BMI正常但腹型肥胖人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，與脂肪分布正常的參與者相比，體質(zhì)量正常但腹型肥胖的美國(guó)成年人的長(zhǎng)期生存率最差，這與BMI類別無關(guān)，甚至在調(diào)整了潛在的中介因素后也是如此，腹型肥胖的測(cè)量值與死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)[9]。

肥胖與肌量關(guān)系密切、相互影響，肌肉組織丟失，往往伴發(fā)脂肪組織的蓄積，因此近幾年學(xué)者們提出了少肌性肥胖(oligomogenous obesity，SO)的概念[10]。先前的研究也表明，肥胖會(huì)對(duì)肌肉力量產(chǎn)生負(fù)面影響，超重和肥胖的成年人，不論性別，少肌癥的患病率很高[11，12]。且已有研究顯示，高腰臀比與腿部肌肉減少有關(guān)[13]。本研究以中老年男性作為研究對(duì)象，采用生物電阻抗技術(shù)檢測(cè)受試者VFA，該指標(biāo)相比腰圍、腰臀比，更為直接地評(píng)估內(nèi)臟脂肪的含量。結(jié)果顯示，AO(+)組ASMI、雙下肢肌肉量低于 AO(-)組，且伴隨著IR、內(nèi)臟脂肪含量增加及炎癥指標(biāo)(IL-6、TNF-α)的升高，VFA 與ASMI、雙下肢肌肉量及6 m步速呈負(fù)相關(guān)，調(diào)整混雜因素，腹型肥胖及HOMA-IR是 BMI正常的腹型肥胖中老年男性人群ASMI的獨(dú)立影響因子。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，即使 BMI正常，內(nèi)臟脂肪含量的增加亦與骨骼肌質(zhì)量及功能的下降密切相關(guān)，這可能與內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生促炎性脂肪因子及IR有關(guān)。

影響骨骼肌質(zhì)量的因素很多，包括IR、晚期糖基化終產(chǎn)物、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和激素等變化。腹型肥胖引起肌肉質(zhì)量及功能下降的機(jī)制可能有以下幾種。(1)腹型肥胖會(huì)干擾胰島素受體的磷酸化途徑及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)轉(zhuǎn)位，引起IR。磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K)的激活可使蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)磷酸化并激活其下游效應(yīng)蛋白，增加蛋白質(zhì)的合成。IR時(shí)，PI3K/Akt通路受到抑制，肌蛋白合成減少，導(dǎo)致骨骼肌萎縮。另外，IR時(shí)，激活了PI3K/Akt/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O(forkhead box O，F(xiàn)oxO)通路。人類的FoxO包括FoxO1，F(xiàn)oxO3，F(xiàn)oxO4和FoxO6，均在骨骼肌中表達(dá)。其中FoxO1和FoxO3通過控制糖酵解和脂質(zhì)代謝及線粒體代謝來實(shí)現(xiàn)肌肉能量穩(wěn)態(tài)。激活的FoxO3會(huì)進(jìn)一步激活一組萎縮相關(guān)基因如肌萎縮盒F基因( muscle atrophy F-box, Atrogin-1)和肌肉指環(huán)基因1(muscle ring finger，MuRF-1)的表達(dá)，誘導(dǎo)骨骼肌蛋白質(zhì)降解，引起骨骼肌質(zhì)量減少。本研究結(jié)果也顯示VFA與HOMA-IR相關(guān)，HOMA-IR是 BMI正常的腹型肥胖中老年男性人群ASMI的獨(dú)立影響因子。(2)來自內(nèi)臟脂肪組織的脂肪因子TNF-α、IL-6、瘦素、脂聯(lián)素等的異常調(diào)節(jié)，已被報(bào)道與老年人的肌肉質(zhì)量和肌肉力量有關(guān)[14]。Schaap等[15]報(bào)道，較高水平的炎癥標(biāo)記物，尤其是TNF-α及其可溶性受體，與大腿肌肉面積5年下降趨勢(shì)有關(guān)。在阿姆斯特丹的縱向研究中，IL-6和CRP的較高水平與3年來肌肉力量的更大下降相關(guān)[16]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠血清中IL-6可刺激腓腸肌中Atrogin-1 mRNA的轉(zhuǎn)錄，增加Atrogin-1蛋白的表達(dá)，而抑制IL-6則可抑制Atrogin1的表達(dá)[17]，說明骨骼肌中的炎細(xì)胞因子還可通過刺激肌萎縮相關(guān)蛋白引起蛋白分解增加，引起骨骼肌質(zhì)量減少。本研究結(jié)果顯示，AO(+)組IL-6高于 AO(-)組，VFA與IL-6相關(guān)，但調(diào)整混雜因素后，IL-6未顯示是ASMI獨(dú)立影響因子，關(guān)于炎癥因子對(duì)骨骼肌的影響仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，腹型肥胖可能與BMI正常的中老年男性骨骼肌質(zhì)量的下降有關(guān)。BMI正常的腹型肥胖可能是肌少癥防控的重要目標(biāo)人群，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，減少肌少癥的發(fā)生與發(fā)展。未來的研究應(yīng)側(cè)重于進(jìn)一步深入了解BMI正常的腹型肥胖對(duì)肌少癥的影響及機(jī)制。