苑帆，郭華林，徐顏紅

1.許昌市中心醫(yī)院，河南 許昌 461000；2.河南省生殖健康科學技術研究院，河南 鄭州 450002

卵巢功能不全是女性常見病癥，是指女性在月經(jīng)初潮年齡無異常，第二性特征發(fā)育過程正常，月經(jīng)周期建立規(guī)律，但在40歲以前發(fā)生卵泡衰竭或醫(yī)源性損傷等情況，造成卵巢功能逐漸衰退［1］。本病常見于40歲左右女性，表現(xiàn)為月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕、雌激素水平下降等病理特征，患病率為1.0%～3.0%，呈逐年升高且年輕化趨勢，使女性生育能力降低，甚至造成不孕，嚴重影響患者的身心健康，生活質量顯著下降［2-3］。同時患者雌激素水平下降，會造成心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等功能異常，增加心腦血管、骨質疏松等發(fā)生風險，危及患者生命安全［4］。由于疾病發(fā)生因素復雜，涉及免疫、感染、環(huán)境、醫(yī)源性損傷、心理及遺傳等因素，西醫(yī)治療常采用激素補充治療，能夠糾正雌激素缺乏癥，防治骨質疏松、心血管疾病。其中戊酸雌二醇片（商品名克齡蒙）是西醫(yī)廣泛應用的激素替代藥物，可改善患者卵巢功能，誘發(fā)促排卵［5］。但西醫(yī)治療效果與治療風險有高度一致性，停藥后疾病反復，長期應用不良反應多。因此，亟須探索一種合理、有效的治療藥物。中醫(yī)對卵巢功能不全的診治積累了豐富經(jīng)驗。中醫(yī)古籍對其無確切病名記載，現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)發(fā)病特點，將其歸屬于“血枯”“不孕”“月經(jīng)過少”等范疇，并認為正虛和伏邪是重要的致病因素［6］。多數(shù)醫(yī)家認為，該病病機在腎，腎虛則致沖任、血海虛衰，造成無血而下。因此，在治療時兼顧標本，以補腎為原則。筆者通過研究并結合疾病特點，擬定毓坤湯，分析其治療患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年12月至2020年6月在許昌市中心醫(yī)院就診的早發(fā)性卵巢功能不全患者84例，經(jīng)中醫(yī)辨證為腎虛肝郁證。按擲硬幣法平均分為治療組和對照組。對照組年齡28～39（35.65±3.51）歲；病程3～52（26.92±3.49）個月；孕次1～4（1.82±0.43）次；體質量指數(shù)18～30（24.95±0.51）kg·m-2。觀察組年齡28～39（36.05±3.48）歲；病程3～54（27.12±3.50）個月；孕次1～4（1.78±0.45）次；體質量指數(shù)18～30（25.05±0.54）kg·m-2。兩組患者基線資料比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有對比性。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：①患者年齡＜40歲；②月經(jīng)稀發(fā)時間超過4個月，或月經(jīng)停止時間超過4個月；③連續(xù)兩次以上的基礎血清促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平超過25 IU·L-1，間隔檢測時間超過4周；④經(jīng)超聲檢查，雙側卵巢竇卵泡數(shù)量低于5個，經(jīng)血清抗繆勒管激素檢查，其表達水平低于1.1μg·L-1；⑤患者伴生育能力下降，或存在不孕；⑥患者存在雌激素下降表現(xiàn)：潮熱盜汗、失眠、頭痛、注意力不集中、情緒波動大、性欲降低、生殖道干澀、尿急尿痛等，或有骨質疏松、血壓波動等表現(xiàn)。其中具備①②③項即可診斷，或（和）兼顧④-⑥項標準［7］。

中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)婦科學》［8］辨證標準，擬定“閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”等，主癥：①月經(jīng)周期延遲，嚴重者甚至閉經(jīng)不行；②月經(jīng)時間縮短；③月經(jīng)量減少；④月經(jīng)色暗淡，質地稀，存在血塊。次癥：①腰膝酸軟；②乳房脹痛；③失眠、多夢；④潮熱盜汗。舌脈檢查：舌體暗淡，舌苔薄白，脈沉澀。

主癥必須具備①②③項，次癥具備兩項以上標準，依據(jù)舌脈即可辨證。

1.3 選擇標準

1.3.1 病例納入標準（自擬）①患者年齡＜40歲；②符合關于上述中醫(yī)、西醫(yī)的判定標準；③患者無研究藥物過敏史；④無生殖系統(tǒng)感染、凝血異?；蜓杭膊。虎輰ρ芯康哪康?、方法等具體事宜知情，并簽署了同意書。

1.3.2 病例排除標準（自擬）①合并多囊卵巢綜合征、卵巢不敏感綜合征、卵巢腫瘤等其他卵巢疾??；②因高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、免疫缺陷性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等其他疾病引起月經(jīng)異常；③生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，或子宮器質性病變導致閉經(jīng)；④染色體異常、乳腺疾??；⑤合并心、肝、腎等多臟器疾?。虎蘧穹至寻Y、認知障礙者；⑦近3個月服用影響內分泌、性激素的藥物。

1.3.3 倫理要求該研究無倫理糾紛，遵循臨床研究的透明、公開、實事求是的原則，符合許昌市中心醫(yī)院倫理委員會審批標準，并審核通過。

1.4 治療方法兩組未處于妊娠、哺乳時期患者，先進行孕激素試驗，服用黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥，國藥準字H20041902），口服，每次100 mg，每天兩次，連續(xù)5 d。當停止用藥7 d出現(xiàn)撤退性出血，孕激素試驗屬于陽性，反之試驗為陰性。試驗陽性患者在撤退性出血第5天用藥，陰性患者在停止用藥的第7天開始用藥。對照組：克齡蒙（DELPHARM Lille S.A.S.，國藥準字J20171040），口服，每次1片，每天1次。觀察組在對照組治療基礎上給予自擬毓坤湯，方藥組成：熟地黃、鹿角霜、莬絲子、枸杞子、淫羊藿、仙茅、香附、郁金、白芍、丹參、百合、酸棗仁各10 g，山萸肉、川芎、當歸各6 g，雞血藤15 g。以上中藥由我院藥房提供，由中藥煎藥科室統(tǒng)一煎煮。每劑煎煮成藥液為400 mL，每次口服藥液為200 mL，每天兩次。兩組患者同時服用，共服用3周。若停藥后存在撤退性出血，即在第5天服用，反之第7天開始下個周期治療，共3個周期。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候評分參照文獻［9］進行證候評分，包括月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出4個證候，證候評分計0分（無）、2分（輕微，或偶有）、4分（經(jīng)常，或中度）、6分（持續(xù)發(fā)生，或重度）；證候評分越高程度越嚴重。

1.5.2 性激素水平分別在治療前后月經(jīng)來潮的第3天抽取肘靜脈血3 mL，離心10 min，3 000 r·min-1，離心半徑10 cm，采用FSH放射免疫法測定FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）以及雌二醇水平，按照羅氏CAPAS 6000型試劑盒說明書操作。

1.5.3 婦科超聲檢查結果于治療前后采用陰道超聲檢查，測定患者子宮內膜厚度、平均卵巢直徑，多普勒超聲測定卵巢動脈收縮期血流峰值流速。

1.5.4 不良反應密切觀察及記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應。

1.6 臨床療效判定標準痊愈：患者月經(jīng)周期、月經(jīng)時間、月經(jīng)經(jīng)量等月經(jīng)狀況恢復正常，生化指標檢查恢復正常；顯效：月經(jīng)周期縮短，月經(jīng)時間、月經(jīng)經(jīng)量明顯改善，證候標準評分降低70%～99%；有效：月經(jīng)癥狀得以改善，生化檢驗指標改善，證候標準評分降低30%～69%；無效：月經(jīng)癥狀、生化檢驗指標未恢復至上述標準［10］。

有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）/n×100%

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件，計量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布均采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，觀察組有效率為95.24%，對照組有效率為76.19%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較治療后，兩組患者月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出評分均低于治療前，且觀察組以上指標評分均低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 （分）

2.3 兩組患者治療前后性激素水平比較治療后，兩組患者FSH、LH水平均低于治療前，且觀察組以上指標水平均低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者雌二醇水平均高于治療前，且觀察組雌二醇水平高于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后性激素水平比較 （±s）

表3 兩組患者治療前后性激素水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

-1組別 n LH/IU·L-1 FSH/IU·L雌二醇（ρ/ng·L-1）治療前 治療后對照組 42 34.89±3.02 27.52±2.69* 49.85±4.41 28.56±3.14* 60.51±6.05 96.56±6.53治療前 治療后治療前 治療后*觀察組 42 35.10±2.98 18.46±1.96*＃ 50.10±4.36 20.63±2.51*＃ 59.96±5.87 120.42±7.18*＃t值 0.321 17.641 0.261 12.784 0.423 15.933 P值0.749 ＜0.001 0.795 ＜0.001 0.674 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后婦科超聲指標比較治療后，兩組患者子宮內膜厚度、卵巢直徑、卵巢動脈收縮期血流峰值流速均高于治療前，且觀察組以上指標高于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后婦科超聲指標比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后婦科超聲指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 子宮內膜厚度（d/mm）平均卵巢直徑（d/mm）卵巢動脈收縮期血流峰值流速（v/mm·s-1）治療前 治療后對照組42 3.40±0.38 4.28±0.52* 16.10±1.51 18.36±2.38* 0.90±0.51 1.96±0.34治療前 治療后治療前 治療后*觀察組42 3.38±0.39 5.15±0.42*＃ 15.96±1.48 22.46±2.54*＃ 0.89±0.48 2.60±0.35*＃t值 0.238 8.435 0.429 7.634 0.093 8.500 P值0.812 ＜0.001 0.669 ＜0.001 0.926 ＜0.001

2.5 兩組患者不良反應比較觀察組有1例腹瀉，兩例惡心嘔吐，占7.14%；對照組有兩例腹瀉，1例皮疹，兩例惡心嘔吐，占11.90%；不良反應輕微，未影響臨床治療，停藥后自行痊愈，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.553，P＝0.457）。

3 討論

早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病因素復雜，但仍有近50%患者的發(fā)病原因尚未明確［11］。近年來，本病發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢，使患者生活質量、生殖健康受到明顯影響。患者以月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕、雌激素水平下降等病理表現(xiàn)為主。由于月經(jīng)周期調節(jié)依賴于下丘腦-垂體-卵巢軸系統(tǒng)反饋調節(jié)，在遺傳、免疫、感染、醫(yī)源性損傷等因素作用下，極易導致卵巢功能損傷，造成卵泡數(shù)量減少，卵泡功能障礙，并會促進垂體系統(tǒng)釋放FSH、LH，造成雌二醇激素水平下降［12-13］。西醫(yī)治療早發(fā)性卵巢功能不全常采用激素替代治療。激素用藥操作簡單、價格成本低，通過模擬人體正常的卵巢激素分泌過程，糾正雌激素下降狀態(tài)，降低FSH、LH水平，可顯著改善患者不良癥狀［14-15］。克齡蒙是西醫(yī)廣泛應用的激素替代藥物，屬一種人工復方激素替代制劑，由戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復合而成，具備天然人體的17β雌二醇前體、羥孕酮衍生物，起到孕激素、抗雄激素、抗促性腺激素等作用［16］。戊酸雌二醇進入人體后，吸收迅速、完全，食物也不會影響雌二醇的生物利用度，能夠顯著補充人體所需的雌激素，并能延緩骨吸收、骨丟失速度，改善患者潮熱盜汗、腰膝酸軟等癥狀［17］。同時該復方制劑能夠保護子宮內膜功能，糾正內膜菲薄，能促進體內脂質代謝，改善體內脂肪分布。此外，克齡蒙具備序貫非連續(xù)治療作用，不僅能緩解圍絕經(jīng)期癥狀，也能為患者提供規(guī)律、合理的月經(jīng)周期［18］。但單純激素替代治療在停藥后易復發(fā)，且反復持續(xù)應用會增加治療不良反應，影響患者康復［19］。

近年來，中醫(yī)對卵巢功能不全的認識積累了豐富經(jīng)驗，根據(jù)發(fā)病特點，將其歸結于“血枯”“不孕”“月經(jīng)過少”等范疇，其主要發(fā)病機制是肝腎虧虛。《景岳全書》載：“女子以血為主，血旺則經(jīng)調而子嗣?！倍夷I藏精、主生殖，腎氣、腎精充足，任脈通，則使女子生殖功能恢復正常。若腎精、腎氣不足，癸水衰退，影響精卵發(fā)育功能［20］。另外，肝郁是血枯、月經(jīng)過少發(fā)生的重要病機，《本草綱目》記載：“女子……以血為主?！币蚋尾匮?、腎藏精，若肝氣郁結、腎氣不充，會影響機體氣血運行，若動怒氣，或憂郁，怒傷肝血，憂郁則氣滯，造成血衰氣降。肝郁使氣血不榮，氣滯不行，導致經(jīng)水無法按期而滿。因此，基于中醫(yī)對本病病因病機的認知，認為該病病機在腎，腎虛則致沖任、血海虛衰，造成無血而下。因此，在治療時兼顧標本，以補腎、疏肝為主要治療原則。

毓坤湯方中熟地黃、莬絲子、鹿角霜為君藥，其中熟地黃歸肝經(jīng)、腎經(jīng)，具有補肝益腎、補血滋陰之功；莬絲子味甘，具有滋陰益精、平肝益腎之功；鹿角霜有溫補督脈、添精益血、平衡陰陽之功；枸杞子作為平補之藥，有滋肝補腎、益精明目之功；山萸肉歸肝經(jīng)、腎經(jīng)，能滋陰補精、暖腰膝；枸杞子起到補精益血之功；淫羊藿歸肝經(jīng)、腎經(jīng)，有補精益氣之功；仙茅有強筋壯骨、填骨益髓、養(yǎng)精益血之功；淫羊藿溫腎助陽之功；香附有止痛調經(jīng)、理氣解郁之功；郁金有疏肝解郁、行氣破瘀、涼心活血之功；川芎有疏肝解郁、活血化瘀、行氣止痛之功；當歸有活血補血之功；白芍有補血瀉肝、養(yǎng)血柔肝、緩急止痛之功；丹參有養(yǎng)血安志、活血破瘀、清心除煩之功；雞血藤有活血生血、補血破血之功；酸棗仁有補肝寧心、斂汗生津、除煩止渴之功；百合有清心安神之功。因此，全方能使機體精血得生、陰陽兼顧、調氣理血、寧心安神、行氣補血、疏肝解郁、補腎壯陽，對早發(fā)性卵巢功能不全具有顯著治療作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療效果（95.24%）優(yōu)于對照組（79.19%），月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出評分低于對照組（P＜0.05）。結果證實，毓坤湯聯(lián)合克齡蒙能夠提高臨床效果，緩解患者不適。原因是中醫(yī)辨病治療重視腎虛、肝郁，注重腎臟、肝臟、心臟功能，補精益血、調氣補血，以此能改善患者月經(jīng)功能，減輕腰膝酸軟、抑郁易怒等與疾病相關的臨床癥狀。基礎性激素是評價患者卵巢功能的重要指標，若卵巢功能逐漸減退，會在很大程度上降低體內雌激素水平，促使下丘腦、垂體不斷釋放FSH、LH。因此，根據(jù)患者血清FSH、LH、雌二醇水平，能夠有效評價卵巢功能。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清FSH、LH水平均低于對照組，雌二醇水平高于對照組，子宮內膜厚度、平均卵巢直徑以及收縮期血流峰值流速高于對照組（P＜0.05）。本研究證實，中西醫(yī)結合應用，能夠改善患者血清性激素水平，促使患者卵巢功能恢復。原因分析：毓坤湯存在弱雌激素功效，與克齡蒙相互作用，能夠提高雌激素水平，提高性腺軸的反饋機制，以此調節(jié)人體神經(jīng)內分泌功能，調整性激素分泌功能，改善患者卵巢功能。現(xiàn)代藥理研究認為，熟地黃能夠提高機體免疫能力以及造血能力，延緩衰老過程［21］。淫羊藿具備多種生物活性，能夠增加血清雌二醇水平，促進蛋白質合成、免疫功能提高及細胞代謝調節(jié)［22］。鹿角霜具有雌激素活性，能改善機體食欲功能，糾正睡眠障礙［23］。當歸可調節(jié)機體內分泌功能，促進促性腺激素的分泌，改善性激素水平［24］。小劑量川芎能夠提高機體子宮平滑肌收縮功能，大劑量應用具有顯著的鎮(zhèn)靜作用［25］。白芍可以降低子宮平滑肌興奮性，雙向調節(jié)機體免疫功能，起到抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用［26］。丹參含有的丹參酶成分，具備雌激素活性、抗雄性激素作用，故能改善患者性激素水平［27］。因此，毓坤湯可調氣理血、寧心安神、行氣補血、疏肝解郁、補腎壯陽，能夠促進雌激素分泌，糾正性激素紊亂，以此改善早發(fā)性卵巢功能不全患者的臨床癥狀。綜上，毓坤湯結合克齡蒙治療腎虛肝郁型早發(fā)性卵巢功能不全療效顯著，可顯著降低月經(jīng)停閉、腰膝酸軟、抑郁易怒、烘熱汗出評分，F(xiàn)SH、LH水平；提高雌二醇水平、子宮內膜厚度、卵巢直徑、卵巢動脈收縮期血流峰值流速。