韓緒生， 凌 冰， 楊 勇， 喬風(fēng)雷， 趙東波

肝癌是第二大最常見(jiàn)的癌癥死因，其中90%以上是HCC， TACE 是控制HCC 的首選方式，適用于無(wú)法進(jìn)行腫瘤切除或肝移植的患者［1-2］，是中晚期肝癌的一線(xiàn)治療方法。 TACE 可阻斷肝癌細(xì)胞的血供，但因肝臟血供較為豐富，同時(shí)腫瘤可形成新生血管及側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致患者預(yù)后不良［3-4］。 阿帕替尼可抑制細(xì)胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了阿帕替尼治療HCC 的有效性，亦有研究表明阿帕替尼治療晚期肝癌的有效性和安全性［5-6］。 本研究比較單純TACE 治療與TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療在中晚期肝癌患者中的臨床療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 回顧性分析2017年3月至2018年10月我院收治的40 例肝癌切除術(shù)后出現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶的患者的病歷資料，采用TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療，作為觀察組。 并收集同期采用單純TACE 治療治療的同類(lèi)患者40 例作為對(duì)照組。 所有患者均符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）［7］中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有治療方案均經(jīng)過(guò)患者本人及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)，所有患者均符合以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65 歲，肝癌切除術(shù)后出現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）至少含1 個(gè)可測(cè)量病灶。 排除標(biāo)準(zhǔn)：存在治療禁忌證者［7］，不能配合治療者，合并其他惡性腫瘤，有精神疾病病史，存在嚴(yán)重心、肺及腎臟疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組患者單純采用TACE 治療，采用改良式Seldinger 技術(shù)穿刺，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，插入導(dǎo)管進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，根據(jù)患者的病情決定化療藥物具體使用劑量和栓塞劑碘油的使用劑量。 將導(dǎo)管置入腫瘤的供給血管，注入化療藥物：表阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183145）30～60 mg、奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）50 mg， 栓塞劑以碘油為載體混合化療藥物同時(shí)注入，以明膠海綿進(jìn)行輔助栓塞。 術(shù)后所有患者均給予保肝、護(hù)胃、止吐等對(duì)癥支持治療。

觀察組患者在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上，于TACE 治療后3 d 給予甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）口服400 mg 每日1 次，至下1 周期TACE 治療前3 d 停藥， 連續(xù)服用1 周后耐受良好患者調(diào)整劑量為500 mg/d，服藥期間患者出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的3/4 級(jí)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量為250 mg /d 或者暫停用藥至癥狀緩解后繼續(xù)用藥。 并給予對(duì)癥治療。

兩組患者均于治療后1 個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT 和/或MRI 檢查， 根據(jù)檢查結(jié)果評(píng)價(jià)肝臟腫瘤情況，決定后期復(fù)查頻率及是否需要再次進(jìn)行TACE 治療，且再次TACE 治療需間隔30 d 以上。

1.2.2 療效評(píng)估及隨訪(fǎng) 兩組患者均于治療后3個(gè)月行增強(qiáng)CT 檢查， 靶病灶動(dòng)脈期均無(wú)增強(qiáng)為完全緩解（CR）、靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)的直徑總和較前縮小30%或以上為部分緩解（PR）、靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)的直徑總和較前縮小不到30%或增大不到20%為疾病穩(wěn)定（SD）、靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)的直徑總和較前增大20%及以上或有新生病灶為疾病進(jìn)展（PD）。 客觀緩解率（ORR）為（CR+PR）／ 患者總數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）為（CR+PR+SD）／ 患者總數(shù)×100%。 對(duì)比兩組患者的治療后3 個(gè)月的ORR 及DCR。 參照WHO 抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，記錄其不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)兩組患者治療前及治療后3 個(gè)月AFP 水平進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)兩組患者的預(yù)后情況進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間為12 個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行分析，P＜0.05 被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

觀察組及對(duì)照組在性別、年齡、BCLC 分期、Child-Pugh 分級(jí)上無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

2.2 療效

觀察組的ORR 率為47.5%，較對(duì)照組（25%）明顯提高（P＜0.05）。 觀察組的DCR 率為72.5%，對(duì)照組為52.5%，兩組患者的DCR 率無(wú)顯著差別（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效對(duì)比

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要為乏力、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、高血壓以及皮膚反應(yīng)，大部分為1、2 級(jí)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。 對(duì)照組無(wú)3、4 級(jí)不良反應(yīng)。 觀察組有2 例病例出現(xiàn)3 度血液系統(tǒng)不良反應(yīng)， 給予停用阿帕替尼及對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)4 級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)。 觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，其中高血壓（37.5%）、皮膚反應(yīng)（32.5%）的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比 n（%）

2.4 AFP 水平對(duì)比

與治療前相比，兩組患者治療后3 個(gè)月的AFP水平均顯著降低（P＜0.05）。 治療后3 個(gè)月，觀察組的AFP 水平較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05）。 見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者AFP 水平對(duì)比 ng/mL

2.5 生存分析

對(duì)兩組患者的生存情況進(jìn)行為期12 個(gè)月的隨訪(fǎng)， 隨訪(fǎng)起始日期定義為行TACE 治療后第1 天，隨訪(fǎng)日期截止至患者死亡或隨訪(fǎng)期滿(mǎn)， 總生存期（overall survival， OS） 定義為隨訪(fǎng)起始日期至隨訪(fǎng)截止日期。 隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，對(duì)照組生存11 例、死亡29例，觀察組生存22 例、死亡18 例，對(duì)照組中位生存時(shí)間為11 個(gè)月，觀察組中位生存時(shí)間仍估算。 觀察組生存情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者生存分析

3 討論

TACE 是目前臨床上治療中晚期HCC 患者的首選治療方案［8］。 然而TACE 是一種姑息性的治療方法，并不能根治HCC，其缺點(diǎn)在于大多數(shù)情況下無(wú)法實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全壞死，從而導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。 為了盡可能的殺死腫瘤細(xì)胞，往往需要反復(fù)多次進(jìn)行TACE 治療，但其療效仍有限，在初期緩解后仍有較高的復(fù)發(fā)率［9］。 阿帕替尼是新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑， 抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）介導(dǎo)的細(xì)胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度，并抑制腫瘤細(xì)胞的活性和轉(zhuǎn)移［5］。 研究顯示與單純TACE 組相比，TACE 加阿帕替尼治療可顯著改善患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）（17.2 比12.5 個(gè)月，P=0.041）， 并顯著增加了近期ORR 和DCR［10］。TACE 聯(lián)合阿帕替尼可顯著降低HCC 患者外周血AFP、VEGF 和CEA 表達(dá)［11］。 TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌患者療效好，且不良反應(yīng)輕．易耐受［12］。

本文觀察組采用TACE 聯(lián)合阿帕替尼的方法，與單純使用TACE 治療的對(duì)照組相比， 觀察組的ORR率（47.5%）較對(duì)照組（25.0%）明顯提高（P＜0.05）；觀察組治療后3 個(gè)月的AFP 水平較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05）； 觀察組生存情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，對(duì)于中晚期肝癌，TACE 聯(lián)合阿帕替尼的療效優(yōu)于單獨(dú)使用TACE，前者可以明顯延長(zhǎng)患者的PFS，并具有安全性［13］。 一項(xiàng)回顧性分析顯示TACE 聯(lián)合口服阿帕替尼對(duì)中晚期HCC 的治療近期療效較好， 有望提高中晚期HCC 的療效，降低患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，提高患者帶瘤生存質(zhì)量［14］。一項(xiàng)meta 分析顯示阿帕替尼聯(lián)合TACE 治療原發(fā)性肝癌比單純TACE 更能提高遠(yuǎn)期臨床療效、延長(zhǎng)生存時(shí)間，且未增加栓塞后綜合征，但也應(yīng)注意藥物不良反應(yīng)發(fā)生［15］。 本研究與既往研究結(jié)果相符合，說(shuō)明采用TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌比單純使用TACE 治療具有較好的療效，能使患者從中獲益，雖然觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組升高（高血壓、皮膚反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）），但大多數(shù)為1、2 級(jí)不良反應(yīng)，患者可以耐受，3 級(jí)不良反應(yīng)在停藥后可以恢復(fù)，未見(jiàn)4 級(jí)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)可控制，具有一定的安全性。

綜上所述， 與單純使用TACE 治療相比，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌具有更好的療效，不良反應(yīng)可控制，具有一定的安全性。