蘇 雷 張 毅 高 艷 魏 兵 李元博 錢(qián) 坤 王雷明 王騰騰 魏秀芹

老年肺癌的外科治療是臨床工作的研究熱點(diǎn)[1～4]。隨著胸部CT的推廣應(yīng)用，對(duì)老年肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass opacity，GGO)的定性診斷和外科治療策略已越來(lái)越受到關(guān)注[1,3～9]。單孔胸腔鏡入路的肺癌根治術(shù)進(jìn)一步降低了手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)老年肺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)。回顧國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心-國(guó)家老年肺結(jié)節(jié)多學(xué)科診療聯(lián)盟、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科在2017年1月～2019年12月收治的575例肺部GGO患者中，有281例年齡>60歲的老年患者?，F(xiàn)對(duì)這組病例的臨床資料、手術(shù)方式和術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行分析。

資料與方法

1.臨床資料:(1)一般資料：包括患者性別、年齡、合并癥等,詳見(jiàn)表1。(2)影像學(xué)資料：術(shù)前患者胸部影像學(xué)數(shù)據(jù)均來(lái)自筆者醫(yī)院影像科CT掃描數(shù)據(jù)。收集在肺窗(設(shè)定條件120kV，110mAs)表現(xiàn)為GGO的病例。GGO的影像學(xué)特征包括GGO形態(tài)、邊緣征象、內(nèi)部征象等。Kakinuma等[10]曾在2016年提出了GGO“三分類(lèi)法”，即純GGO(p-GGO)、異質(zhì)性GGO(h-GGO)和部分實(shí)性GGO(part-solid GGO)。筆者依照p-GGO在CT薄層掃描所表現(xiàn)的內(nèi)部征象存在的差異，又分為均勻型p-GGO(Ⅰ型)和非均勻型p-GGO(Ⅱ型)，而把其中的h-GGO和part-solid GGO分別歸類(lèi)為Ⅲ型和Ⅳ型。

2.手術(shù)方法:根據(jù)術(shù)前定位標(biāo)志或術(shù)前規(guī)劃確定病變部位，選定術(shù)側(cè)腋前線(xiàn)經(jīng)第四肋間的手術(shù)切口，放置切口保護(hù)套，在術(shù)中獲得病變組織。對(duì)于周?chē)虶GO，用內(nèi)鏡切割縫合器(Endo-GIA)楔形切除病變所在部位肺組織；對(duì)于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)深在的GGO病變，通過(guò)解剖肺段切除的方法獲取病變組織[2～5,7]。根據(jù)術(shù)中冷凍病理結(jié)果及患者耐受情況確定肺葉或亞肺葉術(shù)式。記錄手術(shù)用時(shí)和術(shù)中出血量。

3.術(shù)中及術(shù)后病理由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科胸部腫瘤專(zhuān)業(yè)組醫(yī)師做常規(guī)病理診斷和分子病理分析。著重描述病理性質(zhì)、病理亞型、是否發(fā)生肺泡內(nèi)浸潤(rùn)(spread through air spaces,STAS)、脈管浸潤(rùn)、臟層胸膜受累或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

4.術(shù)后并發(fā)癥記錄:包括心律失常在內(nèi)的心腦血管并發(fā)癥、肺部感染、肝腎功能損害、血胸、乳糜胸、肺創(chuàng)面漏氣、皮下氣腫等。

結(jié) 果

1.患者構(gòu)成：281例患者的平均年齡為67.00±5.30(60～83)歲，其中男性平均年齡為68.20±6.10歲，共83例(29.5%)，女性平均年齡為66.50±4.90歲，共198例(70.5%)。190例(67.6%)患者患有高血壓、糖尿病、冠心病、COPD等基礎(chǔ)疾病或吸煙史，其中有111例(39.5%)患者有兩種以上的合并癥。其中男性吸煙患者34例(87.2%)和COPD患者17例(58.6%)明顯多于女性的5例(12.8%)和12例(41.4%)。女性合并高血壓有79例(64.8%)，明顯多于男性[43(35.29%)]?；颊咧泻喜⒛X梗死14例(5.0%)、高血脂27例(9.6%)、腫瘤史21例(7.5%)、惡性腫瘤家族史33例(11.7%)、服用免疫抑制劑6例(2.1%)、抑郁癥3例(1.1%)。

2.患者影像學(xué)特征：(1)病變部位：病變位于右肺上葉107例(38.1%)，右肺中葉107例(38.1%)，右肺下葉45例(16.0%)，左肺上葉67例(23.8%)，左肺下葉32例(11.4%)。(2)病變直徑：GGO的最大徑均值為13.31±7.50mm，其中包括亞厘米GGO 96例(34.2%)，≥10mm且<20mm 138例(49.1%)，≥20mm且<30mm 34例(12.1%)，≥30mm 13例(4.6%)。(3)GGO影像學(xué)特征：214例(76.2%)表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則的GGO。邊緣特征表現(xiàn)為光滑的97例(34.5%)，表現(xiàn)為分葉征、毛刺征和分葉+毛刺征的病例數(shù)分別為58例(20.6%)、51例(18.1%)和175例(26.7%)，且這一特征在老年男女性患者間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。203例(72.2%)GGO呈現(xiàn)血管征，105例(37.4%)空泡征。(4)觀(guān)察時(shí)間：平均觀(guān)察時(shí)間為13.48±23.30(0.1～120.0)個(gè)月。其中205例(73.0%)GGO病變的影像學(xué)特征無(wú)明顯變化，63例(22.4%)表現(xiàn)為病變徑度增大，6例(2.1%)表現(xiàn)為密度增高，徑度增大同時(shí)伴密度增高的有7例(2.5%)。

3.手術(shù)情況：全組術(shù)式中肺葉切除術(shù)88例(31.3%)，亞肺葉切除193例，包括楔形切除術(shù)151例(53.7%)，肺段切除術(shù)42例(14.9%)。平均手術(shù)用時(shí)為162.61±64.50min，平均術(shù)中出血量為53.68±29.60ml，其中男性患者手術(shù)用時(shí)(180.30±76.10min vs 155.20±55.90min，P=0.010)和術(shù)中出血量(80.76±64.00ml vs 42.33±73.90ml，P=0.000)明顯多于女性患者。

4.術(shù)后病理：(1)病變性質(zhì)：30例(10.7%)患者的術(shù)后病理為良性病變，包括11例肺部淋巴結(jié)，5例細(xì)支氣管腺瘤，5例肉芽腫性炎，3例肺腦膜上皮瘤樣增生，3例血管擴(kuò)張，2例硬化性肺泡細(xì)胞瘤和1例肺泡上皮增生。75例(26.7%)為非小細(xì)胞肺癌的浸潤(rùn)前期病變，包括22例AAH和53例AIS，病灶最大徑分別為4.86±3.70mm和7.57±2.70mm(P=0.000)。65例(23.1%)微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)和111例(39.5%)浸潤(rùn)期腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)的病灶最大徑分別為8.31±3.10mm和15.17±8.00mm(P=0.000)。在19例MIA和107例IA觀(guān)察到明確的病理亞型分型，包括2例(1.6%)微乳頭為主型(micropapillary predominant pattern，MPP)，7例(5.6%)乳頭為主型(papillary predominant pattern，PPP)，67例(53.2%)貼壁為主型(lepidic predominant pattern, LPP)，49例(38.9%)腺泡為主型(acinar predominant pattern, APP)。(2)局部浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移：在111例IA病灶中可以觀(guān)察到6例(5.4%)發(fā)生局部肺泡內(nèi)浸潤(rùn)(STAS)，2例(1.8%)發(fā)生脈管浸潤(rùn)，且男性患者明顯多于女性患者(P值分別為0.044、0.028)；25例(22.5%)累及臟層胸膜，1例(0.9%)發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)N1病例。(3)細(xì)胞核增殖指數(shù)ki-67：通過(guò)對(duì)術(shù)后病變組織的特殊免疫組織化學(xué)染色，可以觀(guān)察到浸潤(rùn)期病變的ki-67指數(shù)明顯高于浸潤(rùn)前期的微浸潤(rùn)期病變，P值分別為0.020和0.003,男性患者的ki-67指數(shù)也明顯高于女性患者(10.12±11.10 vs 5.58±4.20，P=0.000)。

5.術(shù)后并發(fā)癥及住院天數(shù)：51例(18.1%)術(shù)后出現(xiàn)心腦血管、肺部感染、乳糜胸等術(shù)后并發(fā)癥，其中男性患者并發(fā)癥發(fā)生率為33.7%(28例)明顯高于女性患者的11.6%(23例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。全組無(wú)圍術(shù)期死亡病例。平均住院日為10.93±3.60天，且存在明顯的性別差異(男性11.70±4.30天 vs 女性10.61±3.30天，P=0.021)。術(shù)后常規(guī)隨訪(fǎng)至2020年6月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。

討 論

隨著生活水平的提高，我國(guó)人均壽命不斷延長(zhǎng)，而胸部CT掃描的廣泛應(yīng)用，有越來(lái)越多的以肺部磨玻璃病變(GGO)為影像學(xué)表現(xiàn)的老年患者受到臨床醫(yī)生的關(guān)注[2,5～9,11]。由于老年群體的個(gè)體差異和合并基礎(chǔ)疾病，對(duì)其影像學(xué)特征的分析和手術(shù)方案的選擇是制定老年GGO患者診療策略的關(guān)鍵因素。

在本組平均年齡為67.00±5.30歲(60～83歲)的病例中，女性患者(198例,70.5%)明顯多于男性患者(83例,29.5%)。與筆者之前報(bào)道和同期文獻(xiàn)中老年肺癌患者性別構(gòu)成的數(shù)據(jù)明顯不同[2,6,8,9,11～13]。該組患者中有高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、COPD等基礎(chǔ)疾病或吸煙史的190例(67.6%)，其111例(39.5%)患者有兩種以上的合并癥，這與文獻(xiàn)報(bào)道中的57.6%的合并癥數(shù)據(jù)近似[2,6,8,9,11～13]。在本組病例中，男性吸煙者34例(87.2%)和COPD患者17例(58.6%)，明顯多于女性的5例(12.8%)和12例(41.4%)，而這一因素在歸因分析中成為影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(54.9% vs 45.1%，P=0.000)和平均住院日(11.70±4.30天 vs 10.61±3.30天，P=0.021)的主要因素之一。

筆者之前報(bào)道的老年肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為56.45%, 病死率為0.16%[13]。即往文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為41.6%～59.1%，病死率為1.2%～3.4%[2,6,8,9,11，12]。肺部感染等是該組病例術(shù)后發(fā)生率最高的并發(fā)癥(7.1%)，其次為心律失常(4.6%)、腦血管意外(2.8%)。對(duì)老年肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥的歸因分析，有更多的數(shù)據(jù)分析表明肺葉切除是術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立影響因素[4～6,8,9,11,12,14]。在筆者之前的報(bào)道中，全肺切除術(shù)式所占比例為9.7%，肺葉切除為79.0%, 亞肺葉切除為11.3%[13]。該組病例術(shù)式肺葉切除術(shù)比例為31.3%，亞肺葉切除為68.7%。雖然在筆者的數(shù)據(jù)分析結(jié)果中未能顯示出術(shù)后并發(fā)癥與術(shù)式的相關(guān)性(P=0.324)，但手術(shù)用時(shí)是除合并癥以外的重要因素(P=0.031，RR=2.365,95% CI：1.084～5.160)。

另外，從術(shù)后病理的分期看，該組有90.7%的病例為ⅠA期，ⅠB(T2aN0M0)和ⅢA期(T1bN2M0)患者，只占該組病例數(shù)的9.3%。而筆者之前報(bào)道中則全部為ⅠB～ⅢB的病例[13]。單孔胸腔鏡技術(shù)的應(yīng)用的確明顯減低了老年患者的圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)老年肺部影像學(xué)病變的準(zhǔn)確預(yù)判應(yīng)該是治療老年早期肺癌患者的關(guān)鍵所在。

GGO是胸部CT掃描常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。文獻(xiàn)資料中曾有針對(duì)GGO為影像學(xué)特征病變屬于“惰性”腫瘤或“癌前期病變”的討論[1～4,7,10,14～18]。筆者曾報(bào)道了最大徑在20～30mm的20例p-GGO和9例CTR(consolidation/tumor ratio)≤0.3的h-GGO的術(shù)后病理結(jié)果，只有1例為硬化性肺泡細(xì)胞瘤的良性病變，其余28例惡性病變中包括了7例MIA和21例IA[2]。從該組對(duì)影像學(xué)最大徑均值為13.31±7.50mm(3～50mm)GGO病變的回顧分析看，30例(10.7%)患者良性GGO病變最大徑均值(9.23±5.50mm)明顯小于111例IA的最大徑均值(18.38±8.10mm)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)，卻明顯大于75例浸潤(rùn)前期病變的影像學(xué)最大徑均值(8.87±3.5mm，P=0.036)。在111例IA病例中，發(fā)現(xiàn)有25例累及臟層胸膜彈力層(T2)，6例發(fā)生局部肺泡內(nèi)浸潤(rùn)(STAS)，2例發(fā)生脈管浸潤(rùn)，1例發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2)。其中，STAS被認(rèn)為是影響T1預(yù)后的重要因素[4,10,16～19]。值得注意的是，在96例亞厘米GGO的病變中，良性病變只有19例(19.8%)，更多的病例為浸潤(rùn)前期病變(45例，46.9%)、微浸潤(rùn)期病變(25例，26.0%)和浸潤(rùn)期病變(7例，7.3%)。從觀(guān)察時(shí)間看，術(shù)后病理為良性或惡性病變的GGO在術(shù)前的平均觀(guān)察時(shí)間沒(méi)有明顯差別(12.44±20.80個(gè)月 vs 13.60±23.60個(gè)月，P=0.322)。由此看出，除了GGO病變的大小和觀(guān)察時(shí)間，GGO自身的影像學(xué)特征似乎更為重要。

通過(guò)對(duì)患者腫瘤病史在內(nèi)的一般臨床資料和GGO的影像學(xué)特征的相關(guān)性分析，可以看到在高血脂病史(P=0.027)、腫瘤史(P=0.023)、GGO最大徑(P=0.000)、GGO分型(P=0.000)、GGO形態(tài)特征(P=0.001)、邊緣特征(P=0.000)、胸膜征(P=0.000)、支氣管征(P=0.000)、空泡征(P=0.004)與術(shù)后病理的良性病變、浸潤(rùn)前期病變、微浸潤(rùn)病變和浸潤(rùn)病變呈相關(guān)性。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，上述因素在良性病變和浸潤(rùn)前期病變間的差異并不明顯，高血脂病史成為唯一接近顯著性差異的因素(P=0.072，OR=0.298)；但在浸潤(rùn)前期病變和微浸潤(rùn)期病變間，除了高血脂病史(P=0.017，OR=0.115)，Ⅱ型GGO(P=0.000，OR=7.394)、Ⅲ型GGO(P=0.000，OR=8.675)、GGO邊緣特征中的分葉+毛刺征(P=0.024，OR=0.135)顯示出明顯差異。在微浸潤(rùn)期和浸潤(rùn)期病變的對(duì)比因素中，只顯示出GGO的最大徑的差異(P=0.000，OR=1.315)，主要反映在影像學(xué)表現(xiàn)病變最大徑在10mm以上的GGO被預(yù)判為浸潤(rùn)期腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是亞厘米GGO的1.97倍(P=0.000，OR=1.973)。根據(jù)2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)發(fā)布的肺腺癌分類(lèi)，筆者觀(guān)察到，與Ⅰ型GGO比較，具備Ⅱ型GGO特征以上影像學(xué)病變的術(shù)后病理亞型包括了本組所有的2例MPP和7例PPP病例，67.2%(45例)的LPP病例和84.0%(42例)的APP[4,20]。由此筆者推測(cè)，在不同GGO分型和術(shù)后病理亞型間或許呈相關(guān)性。筆者通過(guò)SPSS優(yōu)勢(shì)尺度回歸分析，可以看到GGO的分型(F=11.408，P=0.000)和GGO的邊緣特征(F=2.705，P=0.049)與病理亞型間存在的相關(guān)性似乎比GGO的單一影像學(xué)表現(xiàn)如：病變最大徑(F=0.981，P=0.324)、形態(tài)是否規(guī)則(F=1.502，P=0.223)、血管征(F=3.566，P=0.062)、支氣管征(F=2.866，P=0.093)和空泡征(F=1.158，P=0.284)等更為明顯，但這還需要更多的臨床資料進(jìn)行分析和驗(yàn)證。但至少可以看出，具備Ⅱ型GGO以上特征或最大徑在10mm以上的GGO是預(yù)判老年早期肺癌重要的影像學(xué)特征。

對(duì)GGO影像學(xué)特征與病理類(lèi)型及亞型的預(yù)判是制定針對(duì)老年患者術(shù)式的重要依據(jù)。胸腔鏡技術(shù)的應(yīng)用的確降低了老年肺癌患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和圍術(shù)期并發(fā)癥，但肺癌外科治療的原則即最大限度切除病變組織、最大限度保護(hù)肺功能依然應(yīng)該遵循。目前開(kāi)展的單孔胸腔鏡入路的亞肺葉切除，包括楔形切除、肺段切除、亞肺段或聯(lián)合亞肺段切除是老年早期肺癌患者外科治療的主要術(shù)式，并根據(jù)術(shù)中冰凍病理結(jié)果附加區(qū)域或系統(tǒng)淋巴結(jié)切除[2,5,6,9～14,16,19]。在該組病例的平均住院日來(lái)看，在超過(guò)平均住院天數(shù)(10.93±3.60天)的病例中，男性患者(P=0.024)、影像學(xué)表現(xiàn)為Ⅲ～Ⅳ型GGO的患者(P=0.036)、術(shù)式為肺葉切除的患者(P=0.000)和術(shù)后病理為浸潤(rùn)期腺癌患者(P=0.009)占有較高比例。相關(guān)危險(xiǎn)因素有待于進(jìn)一步分析。

通過(guò)該組病例臨床資料的回顧分析顯示，單孔胸腔鏡是治療老年早期肺癌患者安全的外科治療手段。具體術(shù)式應(yīng)以關(guān)注老年生理特點(diǎn)的前提下，重視對(duì)老年GGO患者影像學(xué)特征的分析和預(yù)判。對(duì)老年GGO患者影像學(xué)特征及病理類(lèi)型相關(guān)性的深入研究和正確預(yù)判是實(shí)踐肺癌外科微創(chuàng)治療“兩個(gè)最大限度原則”、提高老年肺癌患者生存率和生存質(zhì)量的前提和保障。