邵楊歌 尹德錄 趙新華 劉 琨 陳心怡 李群星

左心室重構(gòu)(left ventricular remodeling,LVR)是非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)患者的主要病理轉(zhuǎn)歸之一。LVR被認為是心力衰竭發(fā)生的獨立預(yù)測因素，同時是影響患者預(yù)后的主要因素之一[1]。早期識別LVR對疾病的有效診治具有重要意義。新型冠脈炎性標志物及超聲應(yīng)變技術(shù)的發(fā)展為預(yù)測LVR提供新的途徑。中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophilic gelatase-associated lipid carrier proteins,NGAL)、白介素-37(interleukin-37,IL-37)是近年來新發(fā)現(xiàn)的冠脈炎性因子，其在預(yù)測心血管不良事件方面具有重要價值[2, 3]。二維斑點追蹤超聲技術(shù)(two-dimensional speckle tracking echocardiography,2D-STE)測定的左心室分層整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)能夠定量評估不同層面的心肌力學(xué)功能，對NSTE-ACS的病情評估及預(yù)后判斷均有優(yōu)異表現(xiàn)[4]。既往對LVR的研究多局限于ST段抬高型急性冠脈綜合征，對于NSTE-ACS的研究較少。本研究旨在探討NGAL、IL-37及2D-STE測定的心肌分層整體縱向應(yīng)變之間關(guān)系及其在預(yù)測NSTE-ACS患者發(fā)生LVR方面的價值，為臨床對NSTE-ACS病情評估及預(yù)后判斷提供合適參考指標。

對象與方法

1.研究對象：選取2019年4月～2020年7月入住筆者醫(yī)院心內(nèi)科因初發(fā)NSTE-ACS 并行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的135例患者， NSTE-ACS診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會2016年發(fā)布的《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷與治療指南》[5]。排除患者：①左主干病變、既往陳舊性心肌梗死、冠心病介入治療史、心律失常、心源性休克、合并先天性心臟病、嚴重心臟瓣膜病、心肌病等;②腦血管病、下肢動脈狹窄或閉塞癥患者;③近1個月內(nèi)服用過他汀類及阿司匹林、ADP受體抑制劑等藥物；④合并嚴重貧血、感染、肝、腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等患者。所有患者行PCI治療后均規(guī)范接受指南推薦的藥物治療，隨訪6個月，定義PCI術(shù)后6個月左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)較入院時增加大于15%為LVR[6]。隨訪的135例患者中有8例失訪，2例死亡，最終入選患者共125例，患者平均年齡63.24±10.99歲，其中男性99例(70.4%)。本研究得到徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會的批準。

2.一般資料及常規(guī)指標獲?。夯颊呷朐寒斕焓占∈焚Y料，完善心電圖、超聲心動圖、腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白、NT-proBNP等檢測。計算體重指數(shù),GRACE評分，GRACE具體評分標準參照Everett等[7]計算方案。入院第2天空腹抽血測定患者超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。以上檢測項目均由筆者醫(yī)院檢驗科按照相關(guān)規(guī)范進行測定。

3.炎性標志物檢測：所有患者入院第2天采用含有分離膠及促凝劑的黃色真空采血管采集空腹靜脈血4ml。以3500r/min離心5min,收集上清液放入-80℃冰箱保存。標本收集完成后統(tǒng)一測定NGAL、IL-37。NGAL、IL-37通過外購深圳欣博盛生物有限公司的ELISA試劑盒測定，所有炎性因子測定均嚴格按照說明書執(zhí)行。

4.冠狀動脈造影檢查:患者入院第2天采集血液標本后，采用Judkins法穿刺右側(cè)橈動脈，美國GE公司心血管造影機行選擇性多體位左右冠脈造影檢查。依據(jù)病變部位及狹窄程度計算Gensini評分，具體標準參照Rampidis等[8]制定的Gensini積分指南。主支血管狹窄≥50%定義為病變血管，PCI策略和支架選擇由術(shù)者根據(jù)病情決定，當罪犯血管明確時僅對罪犯血管行PCI治療，當無法判定罪犯血管時，選擇對多支供血的重要血管進行PCI治療。

5.超聲心動圖檢查:患者入院當天，采用彩色多普勒超聲診斷儀(Philips，IE33，荷蘭)，S5.1探頭，完善常規(guī)心臟超聲檢查，以雙平面辛普森法測量左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)和LVEDV，并額外收集受試者心尖四腔、三腔、二腔左心室長軸切面的3個心動周期圖像用來分析左心室心肌縱向應(yīng)變。圖像分析：使用QLAB 9.0軟件計算左心室縱向分層應(yīng)變，選擇分析心尖四腔、三腔、二腔左心室長軸切面的心肌范圍，勾畫出心肌內(nèi)膜邊界，對顯影不佳的節(jié)段進行手動微調(diào)，然后通過軟件自動測量出整個左心室心肌心內(nèi)膜心肌整體縱向應(yīng)變[GLS(內(nèi))]，中層心肌整體縱向應(yīng)變[GLS(中)]，心外膜心肌整體縱向應(yīng)變[GLS(外)]。計算跨壁階差：△GLS=GLS(內(nèi))-GLS(外)。6個月后，對隨訪患者復(fù)查常規(guī)心臟彩超。冠脈造影及心臟超聲測量結(jié)果均有兩位年資相近的副高級職稱以上醫(yī)生進行計算，取其均值。

結(jié) 果

1.兩組病例臨床資料比較:本研究最終納入125例患者，LVR組共28例，患者年齡62.78±10.87歲，其中男性20例，女性8例，非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment myocardial infarction,NSTEMI)18例，不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)10例。Non-LVR組患者97例，患者年齡64.82±11.42歲，其中男性68例，女性27例，NSTEMI 41例，UA 56例。兩組患者的冠心病危險因素除了高血壓發(fā)生率有區(qū)別外，其余在年齡、性別、體重指數(shù)、心率、糖尿病及吸煙方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，并且兩組在用藥上也無顯著差別。LVR組NSTEMI罹患率、糖化血紅蛋白、炎性因子hs-CRP、NGAL、IL-37、心肌壞死標志物以及NT-proBNP均明顯高于Non-LVR組(P均<0.05)；Non-LVR組LVEF、左心室各層GLS及△GLS絕對值與LVR組比較明顯增加(P均<0.01,表1)。

表1 Non-LVR與LVR組患者的臨床資料比較

2.NGAL、IL-37與分層GLS之間關(guān)系:Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，NSTE-ACS患者血清中NGAL和IL-37兩者之間無相關(guān)性(r=0.072，P=0.286)。NGAL與GLS(內(nèi))、GLS(中)、GLS(外)呈正相關(guān)(r分別為0.295、0.319、0.319，P均<0.01)，與△GLS無相關(guān)性(r=0.111，P=0.023)；IL-37與GLS(內(nèi))、GLS(中)、GLS(外)、△GLS均呈正相關(guān)(r分別為0.512、0.469、0.454、0.234，P均<0.01)。

3.預(yù)測LVR的多因素Logistic回歸分析:將表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的變量納入二分類多因素Logistic回歸分析，采取“后退法”篩選變量。最終納入指標有NT-proBNP、Hs-CRP、NGAL、IL-37、GLS(外)、△GLS以及病變血管支數(shù)。NGAL、IL-37、GLS(外)、△GLS是預(yù)測NSTE-ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生LVR的獨立危險因子(OR值分別為1.477、1.004、2.145、4.255，P均<0.05，表2)。

表2 預(yù)測LVR多因素Logistic回歸分析

4.NGAL、IL-37、GLS(外)、△GLS對LVR的預(yù)測價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，NGAL、IL-37、GLS(外)、△GLS對LVR均有較好的預(yù)測價值(AUC值分別為0.828、0.795、0.869、0.800，P均<0.01，表3)。其中GLS(外)預(yù)測LVR的效果最佳，當GLS(外)≥-13.95%預(yù)測LVR的敏感度和特異性分別為75.0%和84.5%(AUC=0.869，P=0.000)。NGAL、IL-37、GLS(外)、△GLS四者聯(lián)合檢測通過多因素Logistic回歸分析求得聯(lián)合預(yù)測因子，ROC曲線分析結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測的AUC為0.943，與單一檢測的AUC比較(0.828、0.795、0.869、0.800)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，即聯(lián)合檢測效能優(yōu)于單一檢測。

表3 NGAL、IL-37、分層GLS對LVR預(yù)測價值

討 論

左心室重構(gòu)是NSTE-ACS患者的主要轉(zhuǎn)歸之一，心室重構(gòu)越嚴重，患者死亡或心力衰竭住院風(fēng)險越高。故早期預(yù)測和識別左心室重構(gòu)對疾病的診治具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，NGAL、IL-37等新型冠脈炎性標志物及2D-STE測定的分層整體縱向應(yīng)變是預(yù)測LVR的良好指標，并且兩者之間有相關(guān)性，表明在NSTE-ACS的急性發(fā)病期，炎性反應(yīng)的增強可影響其心肌的收縮功能。

NGAL是一種由中性粒細胞分泌的小糖蛋白,能夠早期識別急性腎損傷和預(yù)測慢性腎臟病，其在心血管疾病中也具有重要應(yīng)用價值[9]。在預(yù)測LVR方面，谷陽等[10]研究認為NGAL是ST段抬高型心肌梗死發(fā)生心室重構(gòu)的影響因素。ROC曲線提示NGAL預(yù)測STEMI患者發(fā)生梗死后LVR的AUC值為0.855(P<0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)，NGAL也是預(yù)測NSTE-ACS患者發(fā)生LVR危險因子，ROC曲線顯示NGAL預(yù)測LVR的AUC為0.828(P=0.000)。NGAL與心室重構(gòu)發(fā)生的相關(guān)機制可能與金屬基質(zhì)蛋白酶活性有關(guān)，NGAL能夠激活金屬基質(zhì)蛋白酶，導(dǎo)致心肌基質(zhì)重構(gòu)，參與心力衰竭的發(fā)生[3, 11]。IL-37是白介素-1家族中的一種抗炎細胞因子，能夠抑制促動脈粥樣硬化的炎性因子的分泌，抑制樹突狀細胞和巨噬細胞的活化，具有抗動脈粥樣硬化作用[12]。既往研究顯示，IL-37與NSTE-ACS的疾病活動性有關(guān)，是預(yù)測其不良預(yù)后的優(yōu)異指標[13, 14]。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-37是NSTE-ACS患者行PCI治療后發(fā)生LVR的獨立危險因素，ROC曲線分析顯示，IL-37預(yù)測LVR的AUC為0.795(P=0.000)。IL-37參與LVR發(fā)生機制可能與IL-37的抗炎作用有關(guān)，IL-37可抑制過度炎性反應(yīng)，降低促炎細胞因子、趨化因子和中性粒細胞浸潤，有助于減少心肌細胞凋亡和活性氧的產(chǎn)生，從而抑制左心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生[13, 14]。

2D-STE測得的心肌應(yīng)變能定量反應(yīng)心肌形變程度，與心肌核素顯像、磁共振成像測量結(jié)果相仿，是評估心肌力學(xué)功能的理想指標[15]?？v向心肌纖維對心臟收縮起主要作用，分層GLS能夠獲取心室壁內(nèi)、中、外3層心肌的縱向應(yīng)變值，較全層GLS對心肌功能的評估更為精確[16]。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn),分層GLS能識別NSTE-ACS患者冠脈復(fù)雜病變以及預(yù)測心血管不良事件，其中GLS(內(nèi))表現(xiàn)效果最好。這是因為心內(nèi)膜心肌數(shù)量最多，對心室收縮起主要作用，并且心內(nèi)膜心肌距離心外膜冠脈供血最遠，更容易受到缺血、缺氧的影響，故對心肌缺血病理改變更加敏感。本研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)測NSTE-ACS患者PCI術(shù)后LVR方面，GLS(外)、△GLS要優(yōu)于GLS(內(nèi))，Logistic回歸分析顯示GLS(外)、△GLS是LVR獨立危險因素，ROC曲線顯示，GLS(外)、△GLS對LVR均有較好預(yù)測價值，當GLS(外)≥-13.95%預(yù)測LVR的敏感度為75.0%，特異性為84.5%，△GLS≥-1.85%預(yù)測LVR的敏感度和特異性分別為60.7%和85.6%。GLS(外)預(yù)測LVR效果更好，這是因為GLS(外)受心肌缺血損傷的影響較小，并且心肌外膜的二維斑點追蹤比心肌內(nèi)膜的可追溯性、可重現(xiàn)性更好[18]。而△GLS是預(yù)測LVR的獨立危險因素，是因為心肌缺血和壞死對功能影響是由心內(nèi)膜向心外膜擴散, 且心內(nèi)膜層損傷大于心外膜層，△GLS可以反映心肌損傷、壞死及纖維化的嚴重程度[19]?！鱃LS越小，心肌缺血、壞死及纖維化程度越重，故發(fā)生LVR可能性更大。

炎性標志物容易受到感染、藥物等影響，超聲心動圖對獲取圖像質(zhì)量要求較高，將生物學(xué)標志物及影像學(xué)檢查聯(lián)合檢測，可以彌補各自不足，獲得更滿意效果。本研究將NGAL、IL-37、GLS(外)、△GLS四者聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測效能更優(yōu)，AUC為0.934，與單一檢測AUC比較(0.828、0.795、0.869、0.800)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，即聯(lián)合檢測效果更優(yōu)。

綜上所述，NGAL、IL-37與心肌分層GLS均是預(yù)測LVR較為理想指標，臨床上可合理選擇應(yīng)用。當然，本研究也存在一些不足。首先各層心肌之間存在相互關(guān)聯(lián)，彼此相互影響，每層心肌不是完全孤立存在的。其次這是一項單中心研究，樣本量有限，隨訪時間相對較短，需要開展更大規(guī)模的研究和長期的隨訪予以證實。