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直接或間接靶向YAP/TAZ治療頭頸部腫瘤的策略選擇

2021-10-21 05:16馮曉東
華西口腔醫(yī)學(xué)雜志 2021年5期
關(guān)鍵詞:頭頸頭頸部靶點(diǎn)

馮曉東

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院口腔癌變與防治創(chuàng)新單元 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院,成都610041

YAP/TAZ發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代[1],在哺乳動物的正常生理作用中非常重要,其主要作用包括:調(diào)控細(xì)胞增殖和生存、維持組織成體干細(xì)胞的自我更新、參與器官發(fā)育、組織大小調(diào)節(jié)、組織再生等[2]。Hippo信號通路為常見的YAP/TAZ上游信號通路,其最早在對果蠅中進(jìn)行的抑癌基因篩查時被發(fā)現(xiàn)。隨后該信號通路的4個最核心的組成蛋白先后被揭示,包括Warts[哺乳動物同源蛋白:大腫瘤抑制酶1/2(large tumor suppressor kinase 1/2,LATS1/2)[3-4]]、Salvador(Sav1/WW45)[5-6]、Hippo[(巨噬細(xì)胞刺激響應(yīng)蛋白1/2(macrophage stimu‐lating 1/2,MST1/2)][7-11]及Mats(MOBKL-1A-B)[12]。其中Hippo/Salvador形成復(fù)合物可以磷酸化并激活Warts-Mats復(fù)合物,Warts直接作用于Yki(YAP/TAZ)[13]并對其磷酸化進(jìn)而抑制其發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子輔助激活功能。Hippo信號通路任意一個核心組分的缺失或Yki過度表達(dá),都會導(dǎo)致器官的急劇過度增長,Yki下游主要通過輔助激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控細(xì)胞增殖和生存[13]。在哺乳動物中,Hippo信號通路的MST1/2-Sav復(fù)合物磷酸化激活LATS1/2-MOB復(fù)合物,LATS1/2通過直接磷酸化YAP/TAZ,發(fā)揮對其轉(zhuǎn)錄輔助激活功能的抑制作用[13]。除傳統(tǒng)的Hippo信號通路調(diào)節(jié)YAP/TAZ活性以外,大量研究還揭示了不依賴于Hippo信號的YAP/TAZ調(diào)控機(jī)制,其中最主要的包括細(xì)胞骨架動態(tài)變化調(diào)節(jié)機(jī)制[14-16]。

YAP具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力[17],隨著對YAP/TAZ相關(guān)科學(xué)研究的深入,各大腫瘤組學(xué)計(jì)劃及Omics腫瘤組學(xué)分析的推進(jìn),YAP/TAZ在腫瘤中的普遍重要性也得以體現(xiàn)[18-19],其在腫瘤啟始、發(fā)展、維持、復(fù)發(fā)及耐藥方面都存在重要作用,因此,靶向YAP/TAZ對腫瘤治療具有重大潛能[18-19]。新近研究[20-21]提示,在頭頸腫瘤中YAP/TAZ存在普遍激活的情況,且在頭頸腫瘤生長中起著重要的調(diào)節(jié)作用,故YAP/TAZ在頭頸腫瘤中存在重要的靶向潛能。本文將主要針對直接或間接靶向YAP/TAZ策略的嘗試進(jìn)行總結(jié),結(jié)合頭頸部腫瘤分析各策略的優(yōu)劣,并就此提出該方面未來研究的潛在突破方向。

1 直接靶向YAP/TAZ

新近研究發(fā)現(xiàn)在頭頸部腫瘤中,YAP/TAZ存在普遍激活(約80%)[20-21],YAP對上皮細(xì)胞及口腔黏膜上皮的轉(zhuǎn)化及致癌能力已被證實(shí)[22-23],且YAP/TAZ在腫瘤中作為治療靶點(diǎn)的潛能也較確定[16,20,24-25]。YAP/TAZ作為轉(zhuǎn)錄輔助因子,主要通過下游對轉(zhuǎn)錄因子的激活來發(fā)揮其生理和病理作用[2],其下游調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子家族主要包括:TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子1-4(TEA domain transcription fac‐tor 1-4,TEAD1-4)、母親DPP同源物(mothers against decapentaplegic homolog,SMAD)、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Runt-related transcription factors,RUNX)、腫瘤蛋白P73(tumor protein P73,TP-73)、T-Box轉(zhuǎn)錄因子5(T-Box transcription factor 5,TBX5)和配對盒轉(zhuǎn)錄因子(paired box,PAX)等[26]。在眾多YAP/TAZ結(jié)合并調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子家族中,TEAD家族被認(rèn)為在生理及病理?xiàng)l件下的作用最為重要[26-27],由此發(fā)展出一系列的直接靶向YAP/TAZ-TEAD的潛在靶向抑制策略(表1)[16,33-46]。直接靶向YAP/TAZ-TEAD相互作用的藥物,如:“維替泊芬”或“C3”等,這些藥物普遍存在問題是,毒副作用大且脫靶效應(yīng)明顯[28-29];“環(huán)狀YAP樣肽”或“super-TDU”等又因?yàn)榉肿虞^大限制了其給藥途徑,且毒副作用也暫不明確[30-32];直接靶向TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子,如:“WO2017/053706”和“氟滅酸及其衍生物”等,部分藥物相對安全成熟,如:“氟滅酸”,但是在這一類藥物具體作用效果及機(jī)制不清楚,仍需進(jìn)一步研究。此外,Hippo通路對YAP/TAZ的調(diào)節(jié)為抑制調(diào)控,其在腫瘤中的作用主要為腫瘤抑制[13],Hippo通路自身作為藥物靶點(diǎn)存在策略不可行性。

表1 直接靶向YAP/TAZ-TEAD的抑制劑及靶點(diǎn)Tab 1 The inhibitors targeting YAP/TAZ-TEAD

2 間接靶向YAP/TAZ

直接靶向YAP/TAZ-TEAD已發(fā)現(xiàn)多種潛在藥物,但是這些藥物都還停滯在臨床前研究階段,大多存在靶點(diǎn)不清,機(jī)制不明,或全身毒副作用等問題[47]。另一方面,YAP/TAZ在干細(xì)胞調(diào)控及組織再生中具有重要作用[2],直接靶向YAP/TAZ或YAP/TAZ-轉(zhuǎn)錄因子相互作用存在顯著的體內(nèi)干細(xì)胞影響潛能,故存在較大的策略局限性;與之相對的是,YAP/TAZ在腫瘤中的異常分子事件非常有限[18],其在頭頸腫瘤中的異?;罨^大部分源于潛在的上游異常分子事件,故通過靶向YAP/TAZ異常激活機(jī)制來間接靶向YAP/TAZ,更具策略優(yōu)勢。與此同時,通過研究YAP/TAZ異常激活機(jī)制所暴露的藥物作用靶點(diǎn)范圍更廣,更有可能對應(yīng)相對成熟的藥物,且更具腫瘤特異性,轉(zhuǎn)化可行性優(yōu)勢顯著。

已有研究提示,YAP/TAZ可以通過Hippo依賴和Hippo不依賴兩種途徑進(jìn)行信號傳遞[19]。調(diào)節(jié)YAP/TAZ的胞外信號來源包括:細(xì)胞生長因子、細(xì)胞壓力誘導(dǎo)、細(xì)胞接觸抑制及細(xì)胞骨架支撐調(diào)節(jié)等[2]。在頭頸腫瘤中,已知的具有潛能調(diào)節(jié)YAP/TAZ激活的異常分子事件包括:G蛋白偶聯(lián)受體39(G protein-coupled receptor 39,GPR39)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α(phos‐phatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha,PI K3 C A)、表皮生長因子受體(epi‐dermal growth factor receptor,E G FR)、FAT非典型鈣粘蛋白1(FAT atypical cadherin 1,F(xiàn)AT1)等[20-21,48-49](圖1)。

圖1 頭頸腫瘤隊(duì)列中具有潛能調(diào)節(jié)YAP/TAZ激活的異常分子事件及其發(fā)生頻率(TCGA數(shù)據(jù)庫,頭頸鱗癌PanCancer Atlas隊(duì)列;mRNA表達(dá)水平相較于正常組織)Fig 1 The genes alteration frequencies with YAP/TAZ regulation potentials(TCGA,Head and Neck Squamous Cell Carcinoma-PanCancer Atlas;mRNA expression level compared with normal samples)

筆者將對已知的這些基因驅(qū)使YAP/TAZ的潛在調(diào)節(jié)機(jī)制及靶向潛能及研究方向作逐一討論總結(jié)。

2.1 G PR39

G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)為細(xì)胞表面最大的受體家族(約800種)[50],對YAP/TAZ具有廣泛調(diào)節(jié)作用[51]。GPCR在腫瘤中的異常分子事件普遍存在,但是由于其種類繁雜且異常分子事件類型多樣[52],其在腫瘤異常分子事件中的關(guān)注程度并不高。隨著測序技術(shù)的進(jìn)步,更多的GPCR腫瘤異常分子事件被發(fā)現(xiàn),其中也包括了GP R39在口腔癌中的過度表達(dá)[21,53]。新近研究[21]發(fā)現(xiàn),G PR39主要依賴Gαq-RhoA(ROCK)-FAK信號通路激活YAP,而G P R39自身表達(dá)量可以反應(yīng)其對YAP異常激活的貢獻(xiàn)程度(圖2)。該信號通路的解析也為進(jìn)一步探究潛在治療靶點(diǎn)提供了理論依據(jù),其中ROCK作為GP R39激活YAP的重要節(jié)點(diǎn)蛋白[21],已有多種靶向ROCK的藥物在臨床使用多年,如Fasudil和Ri‐pasudil,其作為用藥靶點(diǎn)具有極高的用藥可行性;另外,F(xiàn)AK作為G P R39激活YAP的另外一個重要節(jié)點(diǎn)蛋白[21,54],其在癌癥中的重要作用也比較明確[55],針對FAK的腫瘤治療探索也較多(如:卵巢癌和膠質(zhì)瘤等),新近FAK抑制劑已在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了較好的用藥安全性[56-58],提示FAK抑制劑具有較好的轉(zhuǎn)化潛能。

圖2 GPR39在口腔癌中調(diào)節(jié)YAP激活的信號傳導(dǎo)機(jī)制示意圖Fig 2 GPR39 regulates YAP activation signaling network in oral squamous cell carcinoma

2.2 P IK3 C A

P IK3 C A是頭頸部腫瘤中最重要的癌基因,其編碼蛋白PI3Kα[59-60],其在約30%的頭頸部腫瘤中存在獲得性異常分子事件(圖3)。PI3Kα下游已知信號主要包括PDK1-AKT-mTOR通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和生存進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[61]。有趣的是,新近研究[48]發(fā)現(xiàn)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中PI3Kα的過度表達(dá)和YAP的異常激活存在較緊密的相關(guān)性,但是PI3Kα激活YAP/TAZ的功能并不明確,機(jī)制也不清楚,故不存在間接靶向選擇依據(jù),需從分子機(jī)制層面進(jìn)行深入研究。

圖3 PIK3CA在TCGA-頭頸部腫瘤隊(duì)列中異常分子事件頻率(頭頸部腫瘤隊(duì)列包括:A.Nature 2015;B.Firehose Legacy;C.PanCancer Altlas)Fig 3 PIK3CA gene alteration frequencies in TCGA-head and neck cancer cohorts(including,A.Nature 2015;B.Fire‐hose Legacy;C.PanCancer Altlas)

2.3 EG FR

EG FR為頭頸部腫瘤里面最重要的異常激活分子[59-62],其主要通過PI3K-AKT-mTOR和MEKERK信號通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和生存[62]。以往報道[49]顯示,EG F R可以在人類乳腺上皮細(xì)胞(MCF-10A)和人類胚胎腎細(xì)胞(HEK293)中通過PI3K-PDK1依賴的途徑抑制Hippo信號進(jìn)而促進(jìn)YAP的激活,提示E GFR具有在頭頸腫瘤中激活YAP/TAZ的潛能,但是在頭頸部腫瘤中的相關(guān)功能和機(jī)制仍未見報道,故無靶點(diǎn)選擇依據(jù)。此外,EG F R作為受體絡(luò)氨酸激酶家族的重要成員,其是否通過絡(luò)氨酸激酶活性直接作用于Hippo-YAP/TAZ通路也是一個亟待闡明的重要科學(xué)問題。針對以上未知問題的深入研究,可為頭頸部腫瘤靶向YAP/TAZ治療提供重要理論依據(jù)。

2.4 FAT1

FAT1失活(主要是:拷貝數(shù)減少或失活突變)是頭頸部腫瘤中較為常見的異常分子事件[20,59-60]。2018年Martin等[20]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AT1在頭頸腫瘤中的失活降低了其對Hippo信號通路的激活作用,并導(dǎo)致YAP的異常激活,進(jìn)而調(diào)控頭頸腫瘤的惡性生長。FAT1為抑癌基因,其在頭頸部腫瘤中激活YAP/TAZ的機(jī)制是通過失活Hippo信號通路來實(shí)現(xiàn)的,但是由于失活突變導(dǎo)致的是一系列的活性喪失級聯(lián)反應(yīng),故間接靶向抑制的可行性不大。

3 未來研究方向

雖然YAP/TAZ在頭頸腫瘤中存在廣泛且普遍的激活,在腫瘤生長調(diào)節(jié)方面具有重要意義,其存在巨大的治療靶點(diǎn)潛能[19-20],但是由于技術(shù)發(fā)展的局限性及YAP/TAZ自身調(diào)控多種干細(xì)胞活性及組織再生的能力,導(dǎo)致直接靶向YAP/TAZ治療腫瘤存在較大的策略局限性。另一方面,間接靶向YAP/TAZ旨在靶向腫瘤細(xì)胞中異常調(diào)節(jié)YAP/TAZ激活的信號途徑,理論上損害正常細(xì)胞對YAP/TAZ功能需求的影響較小,故在策略上其具有更好的精準(zhǔn)性。而目前間接靶向YAP/TAZ可用靶點(diǎn)和靶點(diǎn)選擇依據(jù)還不清楚,主要源于YAP/TAZ在腫瘤中的異常調(diào)節(jié)具體機(jī)制還不夠清楚。在頭頸部腫瘤中,間接靶向YAP/TAZ的研究需進(jìn)一步從以下幾個方面開展研究工作。

1)系統(tǒng)性地分析頭頸腫瘤中可以激活YAP/TAZ的異常分子事件。雖然已經(jīng)知道多種異常分子事件(包括:癌基因或抑癌基因),如:P I K-3 C A、EG F R、G P R39、FAT1等在頭頸腫瘤中具有激活YAP/TAZ的潛能[20-21,48-49],但是依然有大量的YAP/TAZ在腫瘤中的異常激活沒有得到合理的解釋;同時也有大量的異常分子事件對YAP/TAZ的貢獻(xiàn)未知。因此需要更為全面地、系統(tǒng)地篩查腫瘤異常分子事件、腫瘤微環(huán)境,乃至瘤內(nèi)應(yīng)力等,對YAP/TAZ激活的影響。

2)詳細(xì)解析各事件調(diào)節(jié)YAP/TAZ激活的分子信號網(wǎng)絡(luò)。發(fā)現(xiàn)具有YAP/TAZ激活潛能的事件往往不足以暴露有效的腫瘤治療靶點(diǎn),還需對其信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)作出詳細(xì)的解析,進(jìn)一步暴露“可用藥”信號節(jié)點(diǎn)。因此需要對已知的具有YAP/TAZ激活潛能的事件的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)地、詳細(xì)地機(jī)制解析。

3)依據(jù)分子網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果選擇治療靶點(diǎn)及藥物進(jìn)行治療探索。在腫瘤中YAP/TAZ調(diào)節(jié)信號網(wǎng)絡(luò)得以解析的基礎(chǔ)上,依據(jù)不同的異常分子事件選擇具有針對性的YAP/TAZ抑制靶點(diǎn),并用藥進(jìn)行治療測試,并最終驗(yàn)證該靶點(diǎn)對該類分子事件參與腫瘤治療的可行性。

4)篩選靶點(diǎn)和用藥對應(yīng)的生物標(biāo)記物協(xié)助腫瘤精準(zhǔn)治療。在明確治療靶點(diǎn)療效及可行性的情況下,如何去判定哪些腫瘤適合該治療方案?探尋該治療方案對應(yīng)有效腫瘤的判定生物標(biāo)記物對于該治療方案的轉(zhuǎn)化就變得尤為重要,而找到一個準(zhǔn)確且易于操作的生物標(biāo)記物檢測手段會大大提高治療的精準(zhǔn)性。

總之,通過YAP/TAZ調(diào)節(jié)事件系統(tǒng)性篩查、信號網(wǎng)絡(luò)解析、藥物靶點(diǎn)測試及治療策略生物標(biāo)記物驗(yàn)證4個步驟,可為間接靶向YAP/TAZ治療頭頸部腫瘤提供更系統(tǒng)詳盡的理論依據(jù),助力靶點(diǎn)選擇和對應(yīng)生物標(biāo)志物的開發(fā),并最終推進(jìn)靶向YAP/TAZ頭頸腫瘤精準(zhǔn)治療(圖4)。

圖4 具有YAP/TAZ調(diào)節(jié)功能的腫瘤異常分子事件及其下游調(diào)節(jié)機(jī)制的解析可以為靶向YAP/TAZ預(yù)防或治療頭頸部腫瘤的策略選擇提供理論支持Fig 4 Genetic alterations driven-YAP/TAZ and related mechanism could guild targeting-YAP/TAZ therapies for head and neck cancer preventions and treatments

致謝:感謝四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院博士研究生侯菲菲協(xié)助資料整理與編輯校對。

利益沖突聲明:作者聲明本文無利益沖突。

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