陳青 李艷 張文杰 楊圣杰 王晨 郭其森 史文娜

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率排名第二，占癌癥總發(fā)病率的11.4%，死亡率占癌癥總死亡人數(shù)的18.0%，是發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一[1]。驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer,NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案已經(jīng)很成熟，但二線標(biāo)準(zhǔn)治療至今為止僅有多西他賽/培美曲塞或程序性死亡受體1（programmed cell death 1,PD‐1）/程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD‐L1）抑制劑。然而無(wú)論是多西他賽/培美曲塞單藥還是PD‐1/PD‐L1抑制劑，對(duì)經(jīng)治的驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者總體有效率均不到20%，于是為了增加療效，聯(lián)合用藥顯得尤為重要。相關(guān)研究顯示，化療藥物可以驅(qū)動(dòng)免疫原性細(xì)胞死亡，激活機(jī)體適應(yīng)性免疫，這種適應(yīng)性免疫反應(yīng)既與免疫記憶的建立相關(guān)，又具有通過(guò)γ干擾素（interferon γ,IFN‐γ）依賴機(jī)制根除化療后存活的惡性細(xì)胞的潛力；此外，化療也可誘導(dǎo)亞克隆新抗原的產(chǎn)生，有助于增加腫瘤突變，從而激活細(xì)胞免疫反應(yīng)并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性，因此，化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，能夠使得腫瘤患者產(chǎn)生功能較好的淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力[2‐4]?；熕幬锱cPD‐1/PD‐L1抑制劑在抗腫瘤治療中具有相輔相成的作用。大量針對(duì)化療藥物聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑用于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC一線治療的研究[5‐9]表明，含鉑雙藥化療聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑在無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC的一線治療的療效確切，患者耐受尚可。因此含鉑雙藥化療聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑成為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；诨熕幬锫?lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑在晚期NSCLC患者的一線治療取得的令人矚目的成績(jī)，本研究回顧分析了多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑二線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的IV期NSCLC患者的臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月1日‐2020年12月31日山東省腫瘤醫(yī)院收治的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的驅(qū)動(dòng)基因陰性、一線治療失敗且驅(qū)動(dòng)基因陰性的IV期NSCLC患者118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為IV期腺癌或鱗癌；②年齡≥18歲；③經(jīng)一線治療后病情進(jìn)展；④體能狀態(tài)（performance status,PS）評(píng)分≤1分；⑤表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anadegenerative lymphoma kinase,ALK）、鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）、間質(zhì)‐上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal‐epithelial transition factor,MET）等基因突變陰性；⑥臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床分期為I期‐III期；②病理分型為小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌或者混合癌；③一線治療方案中包含多西他賽以及PD‐1/PD‐L1抑制劑；④合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病或合并風(fēng)濕性心臟病或肝腎功能不全或哮喘等疾?。虎莺喜⑵渌麗盒阅[瘤或免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病。按照治療方法不同將患者分為觀察組（n=69）和對(duì)照組（n=49），觀察組患者接受多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療，對(duì)照組患者接受PD‐1/PD‐L1抑制劑單藥治療。分析兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類(lèi)型及PS評(píng)分?；颊呓邮芏辔魉惵?lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑或者PD‐1/PD‐L1抑制劑單藥治療直至病情進(jìn)展、不可耐受的毒性反應(yīng)或其他原因?qū)е峦Ｋ帲桓鶕?jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1,RECIST 1.1）標(biāo)準(zhǔn)，治療期間至少每6周進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估［胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、骨掃描、正電子發(fā)射斷層掃描‐計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography‐computed tomography,PET‐CT）加或不加頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）］，整個(gè)治療過(guò)程中不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.2 治療方法 根據(jù)治療方法的不同將118例患者分為觀察組（n=69）和對(duì)照組（n=49），對(duì)照組給予PD‐1/PD‐L1抑制劑治療，包括信迪利單抗（22例）、納武力尤單抗（12例）、帕博利珠單抗（5例）、卡瑞麗珠單抗（3例）、阿替利珠單抗（7例），靜脈輸液，第1天，納武力尤單抗每2周為1個(gè)周期，其余每3周為1個(gè)周期。觀察組給予PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合多西他賽治療，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20020543，20 mg/支）75 mg/m2，靜脈輸液，第1天，每3周為1個(gè)周期；PD‐1/PD‐L1抑制劑包括信迪利單抗（40例）、納武力尤單抗（12例）、帕博利珠單抗（6例）、卡瑞麗珠單抗（8例）、特瑞普利單抗（3例）。靜脈輸液，納武力尤單抗每2周為1個(gè)周期，其余每3周為1個(gè)周期。用藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶譜、心電圖，不良反應(yīng)延遲治療不超過(guò)7天。每6周行CT、PET‐CT、全身骨掃描加或不加顱腦MRI檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)療效，用藥至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。

1.3 療效評(píng)價(jià) 應(yīng)用R ECIST 1.1作為參考標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、病情穩(wěn)定（stable disease,SD）和病情進(jìn)展（progressive disease,PD）?？陀^緩解率（objective response rate,ORR）為CR與PR之和在該組患者總例數(shù)所占的百分比，疾病控制率（disease control rate,DCR）為CR、PR與SD之和在該組患者總例數(shù)所占的百分比。無(wú)進(jìn)展生存期（progression‐free survival,PFS）定義為二線治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展、死亡或者患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止用藥的時(shí)間。采用電話或門(mén)診方式對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，每月隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2021年6月22日。根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0,CTCAE 5.0）來(lái)評(píng)估兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析基線臨床特征對(duì)患者多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療療效的影響；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本次研究共納入118例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中觀察組男性44例，女性25例，對(duì)照組男性38例，女性11例，年齡18歲‐75歲，如表1所示，兩組患者在性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類(lèi)型及PS評(píng)分均無(wú)顯著差異（P>0.05），具有可比性。

表1 兩組患者臨床特征比較Tab 1 Comparison of the clinical characteristics of the two groups

2.1 近期療效 如表2所示，觀察組和對(duì)照組的ORR分別為24.6%（17/69）和16.3%（8/49），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.185,P=0.276）；觀察組患者的DCR為89.9%（62/69），高于73.5%（36/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.465,P=0.019）。

表2 兩組近期療效對(duì)比Tab 2 The short-term efficacy comparison between the two groups

2.2 長(zhǎng)期療效 所有患者均接受至少2個(gè)周期治療并進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年6月22日。如圖1所示，觀察組中位PFS為7.17個(gè)月（95%CI:5.99‐8.35），對(duì)照組為4.43個(gè)月（95%CI:4.02‐4.84），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。觀察組1年無(wú)進(jìn)展生存率為15.6%，對(duì)照組1年無(wú)進(jìn)展生存率為7.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.205）。我們采用Cox回歸模型分析了年齡、性別、吸煙史、飲酒史、病理類(lèi)型、PS評(píng)分等對(duì)多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療效果的影響。如表3所示，性別（P=0.486）、吸煙史（P=0.613）、飲酒史（P=0.923）、病理類(lèi)型（P=0.498）與多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑的PFS無(wú)顯著相關(guān)性，PS（P=0.020）和年齡（P=0.049）與PFS顯著相關(guān)。如圖2所示，在所有患者中，年齡≤65歲患者中位PFS為7.83個(gè)月，年齡>65歲的患者中位PFS為4.35個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005,4）；如圖3所示，PS評(píng)分為0分的患者較PS為1分的患者中位PFS明顯增高（7.23個(gè)月vs4.43個(gè)月，P=0.001,7）。

圖1 兩組PFS曲線比較Fig 1 Comparison of PFS curves between the two groups

圖2 觀察組患者不同年齡階段的生存曲線Fig 2 The survival curves of patients in the observation group at different ages

圖3 觀察組患者不同體力活動(dòng)狀態(tài)的生存曲線Fig 3 The survival curves of patients in the observation group at different performance status (PS)

表3 兩組安全性比較Tab 3 The safety comparison between the two groups

2.3 不良反應(yīng) 在我們的研究中，如表4所示，2組患者的不良反應(yīng)多數(shù)為1級(jí)‐2級(jí)，患者可耐受。觀察組3級(jí)‐4級(jí)骨髓抑制發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P=0.009），3級(jí)‐4級(jí)免疫相關(guān)性肺炎（P=0.371），胃腸道反應(yīng)（P=0.676）及心臟損傷（P=0.397）較對(duì)照組無(wú)顯著差異，分別予以暫停應(yīng)用PD‐1/PD‐L1抑制劑及應(yīng)用保護(hù)胃腸道黏膜藥物、升白細(xì)胞藥物及激素治療后好轉(zhuǎn)。

表4 觀察組Cox多因素分析Tab 4 Cox multivariate analysis of the observation group

3 討論

肺癌是中國(guó)乃至全世界發(fā)生率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌病理類(lèi)型的85%[10]。化療、靶向及免疫治療作為晚期NSCLC三大治療手段，在晚期NSCLC的一線治療中發(fā)揮著重要作用。PS評(píng)分為0分‐2分的晚期NSCLC在一線治療后繼續(xù)行抗腫瘤治療仍能從中獲益，然而晚期NSCLC二線治療方案很有限，僅PD‐1/PD‐L1抑制劑或多西他賽/培美曲塞單藥化療，但是實(shí)際效果并不理想。臨床上亟待更加高效低毒的方案來(lái)提高患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

多西他賽是肺癌中常用的化療藥物之一，由非細(xì)胞毒性前體半合成得到的類(lèi)紫杉醇，能夠縮短集合的滯后時(shí)間，促進(jìn)微管組裝成穩(wěn)定的微管，提高微管組裝的速度和程度，使得癌細(xì)胞周期終止于G2期和M期，從而抑制癌細(xì)胞有絲分裂和增殖[11]。2002年，席勒等[12]通過(guò)對(duì)比多西他賽單藥與最佳支持治療在一線或多線含鉑化療失敗且PS評(píng)分為0分‐2分的IIIb期/IV期NSCLC，結(jié)果顯示多西他賽患者的進(jìn)展時(shí)間比最佳支持治療的患者更長(zhǎng)（10.6周vs6.7周，P<0.001），中位總生存期（overall survival,OS）也更長(zhǎng)（7.0個(gè)月vs4.6個(gè)月，P=0.047），證明對(duì)于一線或多線治療失敗、PS評(píng)分在0分‐2分的晚期NSCLC患者進(jìn)行積極的治療仍能使患者從中獲益。Fossella等[13]將多西他賽100 mg/m2（D100）或75 mg/m2（D75）與長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（V/I）治療既往接受過(guò)含鉑治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示D100組和D75組的ORR分別為10.8%和6.7%，分別顯著高于V/I的0.8%。接受多西他賽治療的患者26周PFS更高（P=0.005）。D75組的1年生存率顯著高于對(duì)照組（32%vs19%,P=0.025）。Hanna等[14]對(duì)比培美曲塞與多西他賽在既往接受過(guò)含鉑雙藥化療的晚期NSCLC療效與安全性，結(jié)果顯示：培美曲塞與多西他賽ORR分別為9.1%和8.8%（P=0.105），中位PFS均為2.9個(gè)月，中位OS分別為8.3個(gè)月和7.9個(gè)月。自此，多西他賽/培美曲塞成為晚期NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

隨著腫瘤分子檢測(cè)水平的進(jìn)步，免疫治療一經(jīng)出現(xiàn)便成為研究的熱點(diǎn)，不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑被陸續(xù)生產(chǎn)并上市。用于晚期NSCLC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD‐1/PD‐L1抑制劑、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen‐4,CTLA‐4）抑制劑、淋巴細(xì)胞激活因子‐3（lymphocyte activation gene‐3,LAG‐3）抗體及T細(xì)胞免疫球蛋白及ITI M結(jié)構(gòu)域蛋白（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein,TIGIT）抗體等，其中PD‐1/PD‐L1抑制劑最常用。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD‐L1與T細(xì)胞表面的PD‐1相結(jié)合使得T細(xì)胞受體（T cell receptor,TCR）信號(hào)通路的磷酸化，降低TCR通路下游的激活信號(hào)及T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成。PD‐1/PD‐L1抑制劑能夠阻斷PD‐1通路使得T細(xì)胞恢復(fù)活性，還能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而殺傷腫瘤細(xì)胞和阻止腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[15]。PD‐1抑制劑納武力尤單抗對(duì)晚期NSCLC患者的兩項(xiàng)III期臨床研究CheckMate017和CheckMate057均表明：在鱗狀或非鱗狀NSCLC混合人群中，與多西他賽相比，納武力尤單抗顯示持續(xù)的OS獲益，估計(jì)3年OS分別為17%（95%CI:14%‐21%）和8%（95%CI:6%‐11%），納武力尤單抗組和多西他賽組的3年P(guān)FS分別為10%和<1%（HR=0.80,95%CI:0.69‐0.92）[16]。因此，納武力尤單抗對(duì)晚期NSCLC患者人群二線治療具有長(zhǎng)期的OS和PFS獲益。吳一龍等[17]開(kāi)展了一項(xiàng)納武力尤單抗對(duì)比多西他賽在既往含鉑化療失敗、驅(qū)動(dòng)基因陰性的IIIb期/IV期或者復(fù)發(fā)的鱗狀及非鱗狀NSCLC患者的療效及安全性研究（CheckMate‐078研究），結(jié)果顯示：無(wú)論P(yáng)D‐1表達(dá)如何，納武力尤單抗組較多西他賽組顯著延長(zhǎng)OS（12.0個(gè)月vs9.6個(gè)月，P=0.000,6），1年生存率分別為50%和39%，ORR得到顯著提高（16.6%vs4.2%,P<0.000,1）。因此，2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）批準(zhǔn)納武利尤單抗在NSCLC的二線適應(yīng)證。KeyNote010研究[18]是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心的II期/III期臨床研究，納入人群為PD‐L1表達(dá)陽(yáng)性且既往接受過(guò)至少一種化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，中位OS在帕博利珠單抗2 mg/kg組、帕博利珠單抗10 mg/kg組和多西他賽組分別為10.4個(gè)月（P=0.000,8）、12.7個(gè)月和8.5個(gè)月（P<0.000,1），結(jié)果均有顯著差異。而在中位PFS上，帕博利珠單抗2 mg/kg組、帕博利珠單抗10 mg/kg組和多西他賽組分別為3.9個(gè)月、4.0個(gè)月和4.0個(gè)月，對(duì)比多西他賽組結(jié)果無(wú)顯著差異。在亞組PD‐L1≥50%的患者中，帕博利珠單抗2 mg/kg組的中位PFS明顯長(zhǎng)于多西他賽組（5.0個(gè)月vs4.1個(gè)月，P=0.000,1），帕博利珠單抗10 mg/kg組的中位PFS明顯高于多西他賽組（5.2個(gè)月vs4.1個(gè)月，P<0.000,1）。因此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南指出，帕博利珠單抗僅用于PD‐L1表達(dá)水平≥1%的NSCLC患者。OAK亞組分析結(jié)果顯示，阿替利珠單抗與多西他賽二線治療晚期肺鱗癌在ORR和PFS并沒(méi)有差異，而接受阿替利珠單抗治療的患者在OS上顯著獲益[19]。綜上所述，在不考慮PD‐L1表達(dá)的情況下，PD‐1/PD‐L1抑制劑單藥二線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，可顯著增加患者中位OS，但在PFS上療效并不確切。

在本研究中，我們回顧性分析隨訪118例一線治療進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)基因陰性的IV期NSCLC患者的病歷資料，根據(jù)治療方法的不同，我們將其分為觀察組和對(duì)照組。觀察組接受多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療，對(duì)照組接受PD‐1/PD‐L1抑制劑單藥治療。觀察組與對(duì)照組在性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類(lèi)型、PS評(píng)分等一般特點(diǎn)上具有可比性（P>0.05）。在近期療效分析上，觀察組和對(duì)照組ORR分別為24.6%和16.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.185,P=0.276）；觀察組患者的DCR為89.9%，顯著高于對(duì)照組的73.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.465,P=0.019）。我們的研究結(jié)果還顯示，觀察組的中位PFS為7.17個(gè)月（95%CI:5.99‐8.35），對(duì)照組為4.43個(gè)月（95%CI:4.02‐4.84），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。觀察組1年無(wú)進(jìn)展生存率為15.6%，對(duì)照組1年無(wú)進(jìn)展生存率為7.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.205）。由此可見(jiàn)，在不考慮PD‐L1表達(dá)的前提下，多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑對(duì)比PD‐1/PD‐L1抑制劑單藥二線治療IV期NSCLC能使患者在DCR和PFS上明顯獲益，但是在ORR和1年無(wú)進(jìn)展生存率上療效并不顯著。

隨著中國(guó)人口的不斷增加及老齡化，老年肺癌患者的發(fā)病率也日漸升高，對(duì)于60歲以上的老年患者，肺癌是主要的癌性死亡原因[20]。老年人肺癌發(fā)生率高的原因主要在于虛擬記憶T細(xì)胞（virtual memory T cell,TVM）會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增多，TVM缺乏對(duì)TCR信號(hào)作出反應(yīng)的增殖能力，使得CD8+T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)與年齡相關(guān)的增殖缺陷，同時(shí)，其他功能性T淋巴細(xì)胞的增殖受到TVM的阻礙，從而導(dǎo)致幼稚T淋巴細(xì)胞減少[21]。Zhang等[22]認(rèn)為，在年齡分界線為65歲時(shí)，抗PD‐1/PD‐L1抑制劑對(duì)年輕及老年患者均有效，在年輕患者的療效（HR=0.75,95%CI:0.65‐ 0.87）略高于老年患者（HR=0.81,95%CI:0.72‐0.92）。在年齡分界線為75歲時(shí)，PD‐1/PD‐L1抑制劑在老年患者中的獲益不明顯。隨著年齡的增長(zhǎng)，患者的身體機(jī)能不斷下降Wedding等[23]認(rèn)為，雖然老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療的不良反應(yīng)較大，但是當(dāng)PS作為評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)時(shí)，年齡則顯得沒(méi)那么重要。在本研究中，以65歲為分界線，觀察組年齡>65歲患者有16例，與該組年齡≤65歲患者相比，老年患者的中位PFS縮短了3.36個(gè)月（4.47個(gè)月vs7.83個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012,2）。因此，年齡可被認(rèn)為是影響多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療效果的獨(dú)立預(yù)后因素，年齡越小，患者獲益越多。結(jié)合檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)可知，在年齡≥75歲的晚期NSCLC患者二線治療應(yīng)用PD‐1/PD‐L1抑制劑效果不佳，因此我們有理由慎重考慮在年齡≥75歲的晚期NSCLC患者二線是否應(yīng)用多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療。

此外，PS評(píng)分也是影響多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療效果的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)PS評(píng)分為0分時(shí)，患者的中位PFS為8.30個(gè)月，當(dāng)PS評(píng)分為1分時(shí)，患者的中位PFS為5.12個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001,7）。當(dāng)患者PS評(píng)分較低時(shí)，患者的身體條件較好，對(duì)PD‐1/PD‐L1抑制劑有良好的耐受性[24]。因此，患者PS評(píng)分越低，對(duì)藥物的耐受性越好，應(yīng)用多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑治療效果越好。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑能夠給一線治療進(jìn)展、驅(qū)動(dòng)基因陰性的IV期NSCLC患者帶來(lái)良好的治療效果，在DCR以及PFS更好的獲益，且毒副反應(yīng)低，安全可控。但是由于我們的樣本量太小，免疫藥物使用較雜且隨訪時(shí)間較短，無(wú)法針對(duì)PD‐1/PD‐L1抑制劑進(jìn)行單獨(dú)對(duì)比，也未能對(duì)PD‐L1表達(dá)情況進(jìn)行分組和統(tǒng)計(jì)OS的結(jié)果。因此后續(xù)我們會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步分析在不同PD‐L1表達(dá)和不同的PD‐1/PD‐L1抑制劑藥物使用情況下多西他賽聯(lián)合PD‐1/PD‐L1抑制劑的二線治療效果，以及繼續(xù)隨訪統(tǒng)計(jì)該方案二線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC的OS結(jié)果。

Author contributions

Chen Q,Guo QS and Shi WN conceived and designed the study.Chen Q,Zhang WJ,Yang SJ and Wang C enrolled patients,collected data,and performed the experiments.Chen Q and Li Y analyzed the data and provided critical inputs on design,analysis and interpretation of the study.Guo QS,Shi WN and Chen Q contributed to revision and editing of the manuscript.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.