趙恒 范坤 王泓懿 劉博豪 李益行 陶潤(rùn)儀 王芝馀 張佳 付軍科 張廣健

目前，肺癌仍是全球發(fā)病率最高的腫瘤之一。根據(jù)美國(guó)癌癥中心的數(shù)據(jù)，2019年約有228,150例新診斷的肺癌患者，其中80%‐85%以上患有非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer,NSCLC），有142,670例患者死于肺癌[1‐3]。通過(guò)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)I期或II期的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期肺癌患者占新診斷病例的16%[4]。目前，治療Ia期NSCLC的金標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)治療加淋巴結(jié)清掃[5]。其中，亞肺葉切除術(shù)是常用的手術(shù)方式，主要包括肺楔形切除和肺段切除術(shù)。然而在實(shí)際情況中，超過(guò)20%的早期NSCLC患者因?yàn)槟挲g、肺功能?chē)?yán)重受損或其他合并癥而不能進(jìn)行手術(shù)[6]。因此，非手術(shù)治療作為一種新興的治療手段，對(duì)于不能耐受手術(shù)的NSCLC患者提供了有效的治療方案。消融術(shù)是在影像引導(dǎo)下，通過(guò)激光、冷凍或電灼術(shù)等方法，對(duì)局部腫瘤進(jìn)行摧毀的非手術(shù)治療。該種方法對(duì)不能耐受手術(shù)的NSCLC患者取得了良好的局部控制效果[7,8]。并且，消融術(shù)聯(lián)合化療等治療方法，相對(duì)于單一化療而言，療效確切，有效率高，生存時(shí)間久，為NSCLC患者提供更多治療方案[9]。到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于運(yùn)用大規(guī)模癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)消融術(shù)和亞肺葉切除術(shù)治療早期NSCLC患者生存期的影響的研究。此外，目前很少有研究來(lái)評(píng)估這兩種治療方法的有效性。本研究是運(yùn)用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute,NCI）監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）中的數(shù)據(jù)，比較接受消融術(shù)和亞肺葉切除術(shù)的Ia期NSCLC患者的總生存率情況，以評(píng)價(jià)兩種治療方法的效果差異。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究的數(shù)據(jù)是從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的，SEER由NCI于1973年建立，是北美最具代表性的大型腫瘤登記注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)之一。其收集了大量循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)師的循證實(shí)踐及臨床醫(yī)學(xué)研究提供了系統(tǒng)的證據(jù)支持和寶貴的第一手資料[10]。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)包含患者的基本信息、發(fā)病部位、腫瘤大小、病理類(lèi)型、生存狀態(tài)、存活時(shí)間和治療手段等內(nèi)容，包含大約10%的美國(guó)人口的數(shù)據(jù)。

1.2 研究人群 在本項(xiàng)研究中，我們篩選出了從2004年1月‐2015年12月Ia期NSCLC患者，即腫瘤直徑≤3 cm、不伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。所有患者均只接受過(guò)消融術(shù)治療或亞肺葉切除術(shù)治療，且患者術(shù)后病理均證實(shí)為NSCLC。其中消融術(shù)包括射頻消融、微波消融、冷凍消融及激光消融等療法，亞肺葉切除術(shù)包括肺楔形切和肺段切除。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄有患者的具體情況以及治療方式等信息。

1.3 基本信息 研究病例的基線包括以下9種：年齡段、性別、人種、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分級(jí)、組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤偏側(cè)性和診斷年份。

1.4 病理資料 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中包含了所有篩選患者的病理類(lèi)型，均以ICD‐O‐3形態(tài)學(xué)編碼的形式記錄。根據(jù)組織病理類(lèi)型，所有NSCLC（8046/3）包括：①鱗狀細(xì)胞癌（ICD‐O‐3形態(tài)學(xué)編碼：8052/3、8070/3、8071/3、8072/3、8073/3、8074/3、8076/3、8083/3、8084/3、8123/3）；②肺腺癌（ICD‐O‐3形態(tài)學(xué)編碼：8140/3、8141/3、8200/3、8244/3、8250/3、8251/3、8252/3、8253/3、8254/3、8255/3、8260/3、8263/3、8290/3、8310/3、8323/3,、8333/3、8470/3、8471/3、8480/3、8481/3、8490/3、8550/3、8551/3、8574/3）；③大細(xì)胞肺癌（ICD‐O‐3形態(tài)學(xué)編碼：8012/3、8013/3、8014/3）；④其他（ICD‐O‐3形態(tài)學(xué)編碼：8022/3、8030/3、8031/3、8032/3、8033/3、8050/3、8082/3、8201/3、8230/3、8246/3、8249/3、8430/3、8507/3、8560/3、8720/3）。根據(jù)我們篩選的標(biāo)準(zhǔn)，入選的所有Ia期NSCLC的患者全部接受消融治療或亞肺葉切除，手術(shù)方式也均以代碼的形式記錄。其中消融術(shù)包括：激光消融或冷凍消融（SSER手術(shù)代碼12）、電灼消融（SEER手術(shù)代碼13）；亞肺葉切除術(shù)包括：肺楔形切（SEER手術(shù)代碼21）；肺段切除術(shù)（SEER手術(shù)代碼22）。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 所有的數(shù)據(jù)均使用IBM SPSS 24.0版本進(jìn)行分析。傾向評(píng)分匹配用于控制納入病例的基線特征和潛在的差異；Kaplan-Meier分析用于比較消融組和亞肺葉切除組的生存曲線；Cox回歸分析用于評(píng)估多因素對(duì)于Ia期NSCLC患者的總生存率的影響。

2 結(jié)果

2.1 研究隊(duì)列的基線特征 我們通過(guò)傾向性評(píng)分匹配中的最鄰近匹配法，設(shè)置卡鉗值為0.03，從數(shù)據(jù)庫(kù)中共篩選出了共456例在年齡、性別、人種、腫瘤大小、分級(jí)和組織學(xué)類(lèi)型等方面情況相一致的患者，且經(jīng)卡方檢驗(yàn)，以上變量在消融組和亞肺葉切除組之間均無(wú)明顯差異（P>0.05）。表1顯示了兩組患者的基線特征。此外，為了驗(yàn)證我們所得結(jié)論的真實(shí)可靠性，我們還運(yùn)用了最鄰近匹配中的不同比例匹配、最優(yōu)匹配等不同的傾向性評(píng)分匹配方法，對(duì)兩組患者的生存結(jié)局進(jìn)行分析，結(jié)果表明各種不同的匹配方法所得結(jié)論相一致（不同匹配方法見(jiàn)補(bǔ)充材料）。

表1 消融術(shù)和亞肺葉切除術(shù)的Ia期NSCLC患者的基線特征 [n(%)]Tab 1 Baseline characteristics of patients with stage Ia NSCLC treated with ablation and sub-lobectomy [n(%)]

經(jīng)過(guò)Kaplan-Meier分析顯示，在年齡（P=0.048）、性別（P<0.001）、腫瘤位置（P<0.001）、腫瘤分級(jí)（P<0.001）和組織學(xué)類(lèi)型（P=0.004），兩組之間的總生存率（overall survival,OS）之間存在顯著性差異。而在人種（P=0.169）、腫瘤大小（P=0.264）、偏側(cè)性（P=0.370）和診斷年份（P=0.052），兩組之間沒(méi)有觀察到顯著性差異（表1）。

2.2 比較消融組和亞肺葉切除術(shù)組的疾病死亡率和中位生存期 Ia期NSCLC患者的總體特異性死亡率為68.20%（311/456），消融組和亞肺葉切除組的死亡率分別為76.32%（174/228）和60.09%（137/228）。Ia期NSCLC患者的平均生存時(shí)間為64.68個(gè)月，消融組和亞肺葉切除組的平均生存時(shí)間分別為51.92個(gè)月和76.72個(gè)月。Ia期NSCLC患者的總中位生存期為50個(gè)月，消融組和亞肺葉切除組的中位生存期分別為37個(gè)月和69個(gè)月（表2）。與消融組相比，Ia期NSCLC患者亞肺葉切除組的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio,HR）為0.571（95%CI:0.455‐0.717）（表3）。

表2 消融組和亞肺葉切除組的死亡率、中位生存期和平均生存時(shí)間Tab 2 Association with cancer-specific mortality,median survival time and mean survival time among patient groups

表3 單因素分析消融組和亞肺葉切除組患者的存活率Tab 3 Univariate analysis for survival in ablation and sub-lobectomy groups

2.3Kaplan-Meier分析比較兩組生存曲線 在Kaplan-Meier分析中，我們觀察到運(yùn)用消融術(shù)和亞肺葉切除術(shù)治療Ia期NSCLC患者的生存曲線之間存在明顯差異，見(jiàn)圖1。在Ia期NSCLC患者中，消融組和亞肺葉切除組之間的生存率存在明顯差異（P<0.001）。采用亞肺葉切除術(shù)的Ia期NSCLC患者的生存率高于消融組。另外，我們發(fā)現(xiàn)在Ia期鱗癌的患者中，消融組和亞肺葉切除組之間的生存曲線沒(méi)有顯著性差異（P=0.397），見(jiàn)圖2；而在Ia期腺癌的患者中，消融組和亞肺葉切除組之間的生存曲線存在明顯差異（P<0.001），見(jiàn)圖3。提示在患有腺癌的患者當(dāng)中，采用亞肺葉切除術(shù)的Ia期NSCLC患者的生存率高于消融組。

圖1 Ia期NSCLC患者接受消融治療和亞肺葉切除治療后Kaplan-Meier生存曲線比較Fig 1 Comparison of Kaplan-Meier survival survival curve of stage Ia NSCLC parients after sub-lobectomy and ablation treatment

圖2 鱗癌患者接受消融治療和亞肺葉切除治療后Kaplan-Meier生存曲線比較Fig 2 Comparison of Kaplan-Meier survival survival curve of squamous cell carcinoma patients after sub-lobectomy and ablation treatment

圖3 腺癌患者接受消融治療和亞肺葉切除治療后Kaplan-Meier生存曲線比較Fig 3 Comparison of Kaplan-Meier sur vival cur ve of adenocarcinoma patients after sub-lobectomy and ablation treatment

2.4Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析消融組和亞肺葉切除組患者的生存率影響 用單因素分析消融組和亞肺葉切除組患者的生存率，兩組之間存在明顯差異（P<0.001）。與消融組相比，亞肺葉切除組治療Ia期NSCLC患者的HR為0.571，即采用亞肺葉切除組治療的風(fēng)險(xiǎn)是消融組的0.571倍。此外，在Ia期鱗癌的患者中，采用消融術(shù)和亞肺葉切除術(shù)對(duì)患者所面臨的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著性差異，在腺癌的患者中，與消融組相比，亞肺葉切除組治療的風(fēng)險(xiǎn)比為0.584。

在Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型中，我們首先分析了10個(gè)協(xié)變量：年齡、性別、人種、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分級(jí)、組織學(xué)類(lèi)型、偏側(cè)性、診斷年份和治療方式。分析結(jié)果顯示，與消融組相比，亞肺葉切除組的HR為0.573（95%CI:0.448‐0.733）（P<0.001）（表4），在Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型中，可以認(rèn)為兩種治療方式對(duì)Ia期NSCLC患者的生存時(shí)間產(chǎn)生不同的影響，消融組和亞肺葉切除組之間存在顯著性差異。

表4 Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型Tab 4 The Cox proportional hazards model

之后，我們對(duì)上一個(gè)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行了進(jìn)一步的調(diào)整，排除了人種、腫瘤位置、偏側(cè)性和診斷年份這些與臨床關(guān)系不是非常密切的變量，并根據(jù)年齡、性別、腫瘤大小、分化程度、組織學(xué)類(lèi)型和治療方式重新調(diào)整Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型（表5）。在該模型中，與消融組相比，亞肺葉切除組治療Ia期NSCLC患者的HR為0.605（P<0.001），即亞肺葉切除術(shù)組的風(fēng)險(xiǎn)是消融組的0.605倍（95%CI:0.477‐0.766），可以認(rèn)為兩種治療方式對(duì)Ia期NSCLC患者的生存時(shí)間產(chǎn)生不同的影響，消融組和亞肺葉切除組之間存在顯著性差異。可以認(rèn)為相比于消融術(shù)，亞肺葉切除術(shù)有更好的生存預(yù)后。

表5 調(diào)整后的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型Tab 5 The adjusted Cox proportional hazards model

3 討論

早期的NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)治療加淋巴結(jié)清掃[11,12]，常規(guī)的手術(shù)治療包括肺楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù)。但是在實(shí)際情況中，相當(dāng)多的患者因?yàn)槟挲g、肺功能不良以及心臟合并癥等因素成為不可手術(shù)或高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)人群[13,14]，該人群將面臨術(shù)后重大風(fēng)險(xiǎn)。因此，近些年，例如消融術(shù)、立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）[15]等非手術(shù)治療的方法越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，為高危的不能進(jìn)行手術(shù)的患者提供了可選擇的治療方案，對(duì)于部分患者，消融術(shù)甚至可以達(dá)到手術(shù)的效果。一項(xiàng)研究[16]比較了接受SBRT治療（n=15）、手術(shù)治療（n=10）、熱消融治療（n=6）或僅接受化療（n=5）的患者在治療后90 d內(nèi)局部復(fù)發(fā)率和3級(jí)或3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率，該研究報(bào)告SBRT治療后的發(fā)生率為7%，手術(shù)治療后為40%，熱消融治療后為0%，僅接受化療后為40%。畢竟采用手術(shù)治療的方式對(duì)于機(jī)體在一定程度上是一種創(chuàng)傷，相較于非手術(shù)治療，它對(duì)患者的基礎(chǔ)情況就提出了更高的要求，這也是部分高?；颊卟捎梅鞘中g(shù)治療的原因。實(shí)際上，消融術(shù)作為一種新興的治療手段，已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療之中。相對(duì)于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)療法，射頻消融術(shù)具有重要的優(yōu)勢(shì)[17]。在一項(xiàng)多中心實(shí)驗(yàn)中，早期肺癌經(jīng)初次消融治療之后，第12個(gè)月和第24個(gè)月的療效分別為85.1%和77.2%，經(jīng)過(guò)第二次治療后，第12個(gè)月和第24個(gè)月的療效增長(zhǎng)至91.1%和84.4%[18]。射頻消融術(shù)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是，它可以破壞腫瘤，而不會(huì)對(duì)周?chē)恼＼浗M織造成重大損害[19]。一項(xiàng)研究[20]結(jié)果表明，射頻消融術(shù)的安全性與經(jīng)皮圖像引導(dǎo)肺活檢術(shù)相似。此外，有研究[21]證明了射頻消融術(shù)是一種很有前途的肺部惡性腫瘤的治療方法，具有令人滿意的腫瘤破壞效果，尤其是直徑≤3.0 cm的腫瘤。許多研究者[22,23]認(rèn)為肺射頻消融術(shù)治療不能切除的Ia期NSCLC是安全可行的。在單側(cè)肺切除而對(duì)側(cè)肺復(fù)發(fā)時(shí)，消融術(shù)已證明其對(duì)無(wú)手術(shù)死亡的單肺患者的安全性和有效性[24,25]。綜上所述，考慮到風(fēng)險(xiǎn)和益處，射頻消融術(shù)作為一種微創(chuàng)策略，對(duì)于合并內(nèi)科疾病的患者來(lái)說(shuō)可能是一種非常有吸引力的治療選擇。兩項(xiàng)證據(jù)等級(jí)為三級(jí)的前瞻性研究評(píng)估了消融術(shù)在Ia期NSCLC中的療效。美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)小組報(bào)告了消融治療1年后的生存率高達(dá)91.67%[26]。在另一項(xiàng)研究[27]中，1年時(shí)局部控制率為84.4%（95%CI:67.2‐95.7），3年時(shí)為81.2%（95%CI:54.3‐95.9）。在射頻消融術(shù)后常規(guī)放射治療在不能手術(shù)的Ia期NSCLC患者中是可行的，并發(fā)癥較少，無(wú)重大毒性[28]。然而在實(shí)際中，消融術(shù)治療的患者也存在術(shù)后并發(fā)癥，其中以自限性氣胸最為常見(jiàn)，大部分患者均可以得到緩解，只有約10%‐30%的患者需要進(jìn)行胸腔閉式引流治療[29,30]，此外，其他罕見(jiàn)并發(fā)癥也是存在的，例如肺出血[31,32]、空氣栓塞[33,34]、胸腔積液[35]、支氣管胸膜瘺[36]、支氣管痙攣[7]，甚至死亡[19]等。盡管發(fā)生率較低，但是也為消融術(shù)治療Ia期NSCLC患者的生存風(fēng)險(xiǎn)提供了可能。

根據(jù)我們的研究結(jié)果，采用消融術(shù)和亞肺葉切除術(shù)治療均對(duì)Ia期NSCLC的患者的預(yù)后產(chǎn)生有利的影響。與消融術(shù)相比，采用亞肺葉切除術(shù)的患者的生存率更高，提示亞肺葉切除術(shù)優(yōu)于消融術(shù)治療。亞肺葉切除術(shù)在一定程度上也保留了肺功能，使患者的生存質(zhì)量得到了提高。即只要患者條件允許，手術(shù)治療是首選的，因?yàn)樗哂懈叩募膊】刂坡屎蜕媛省?duì)于那些不能耐受手術(shù)的Ia期NSCLC患者，消融術(shù)治療也是有效的[37]，第八版NCCN指南也提出該項(xiàng)觀點(diǎn)[5]。Kim等[38]曾根據(jù)年齡、性別、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段和治療時(shí)間，比較了射頻消融術(shù)（n=8）與肺葉切除術(shù)和全肺切除術(shù)（n=14）治療Ia期NSCLC患者。他們獲得的5年生存率分別是：射頻消融術(shù)25%和手術(shù)67%。此外，另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)必須強(qiáng)調(diào)：淋巴結(jié)取樣可以在手術(shù)干預(yù)時(shí)進(jìn)行，從而可以識(shí)別未知的淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移情況和更精確的臨床病理分期。盡管射頻消融術(shù)的疾病復(fù)發(fā)率較高，但由于其低侵入性、可重復(fù)性、低并發(fā)癥和短住院時(shí)間，應(yīng)被視為無(wú)法手術(shù)患者的有效選擇[37]。這對(duì)于Ia期NSCLC患者治療方式的選擇有一定的指導(dǎo)意義。

然而，本研究也存在著一些不足之處。雖然SEER數(shù)據(jù)庫(kù)為我們提供了一個(gè)重要的大規(guī)模的數(shù)據(jù)收集平臺(tái)，但是還是存在一定的局限性。首先，我們采用多種傾向性匹配法對(duì)隊(duì)列進(jìn)行了精確的匹配，盡可能的使兩組之間的構(gòu)成比上保持一致，但是本項(xiàng)研究實(shí)質(zhì)上還是回顧性的研究，存在一定程度的不可避免的信息偏倚，使得數(shù)據(jù)的完整性并不完善。其次，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)僅提供了治療的方式，而對(duì)于詳細(xì)的治療操作未進(jìn)行記錄，例如消融術(shù)是經(jīng)皮或是經(jīng)支氣管鏡等，這也是今后研究有待完善的領(lǐng)域。最后，我們還缺乏自己的原始研究數(shù)據(jù)，可以在掌握一定臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行前瞻性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，相較于利用數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性研究，更有說(shuō)服力。

通過(guò)我們對(duì)以上456例Ia期NSCLC患者的研究分析，結(jié)果表明：與消融術(shù)相比，采用亞肺葉切除術(shù)治療的患者生存期更長(zhǎng)，消融術(shù)和亞肺葉切除術(shù)兩組之間存在顯著性差異，因此，對(duì)于Ia期NSCLC患者，若能夠耐受手術(shù)，更推薦采用亞肺葉切除術(shù)治療。

Author contributions

Zhang GJ,Zhao H and Zhang J conceived and designed the study.Zhao H,Tao RY and Fu JK performed the experiments.Zhao H,Fan K,Wang ZY and Liu BH analyzed the data.Zhao H,Fan K,and Li YX contributed analysis tools.Zhao H,Fan K,Wang HY and Zhang GJ provided critical inputs on design,analysis,and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.