王昭玨 趙靜 王孟昭

1 前言

孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule,SPN）是指肺內(nèi)單發(fā)的、被含氣肺組織完全包圍、界限相對(duì)清楚、直徑≤3 cm、影像不透明的病變，不伴有肺不張、肺門增大、胸腔積液等表現(xiàn)。近年來(lái)，隨著電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）的日益增多和普及，孤立性肺結(jié)節(jié)發(fā)病率明顯上升。肺結(jié)節(jié)診治過(guò)程中，對(duì)結(jié)節(jié)良惡性的判斷至關(guān)重要。多種因素已被證實(shí)和肺結(jié)節(jié)惡性有關(guān)，包括患者年齡、性別、結(jié)節(jié)的影像學(xué)征象、腫瘤標(biāo)志物等。而在臨床工作中，結(jié)節(jié)良惡性主要依據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷。為此，一些學(xué)者基于臨床數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)了眾多肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型。目前，肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型多采用多因素Logistic回歸方法構(gòu)建，是一種應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的統(tǒng)計(jì)學(xué)及經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)的方法。

理想的肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型，在應(yīng)用于目標(biāo)患者群時(shí)，應(yīng)具有較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，通過(guò)預(yù)測(cè)給患者帶來(lái)獲益，指導(dǎo)醫(yī)生臨床工作，并可推廣到更廣泛群體。模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性可通過(guò)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC curve）的曲線下面積（area under curve,AUC）衡量，較高的AUC表示該模型具有較高的區(qū)分能力。模型預(yù)測(cè)的病例數(shù)量和觀察到的病例數(shù)量的比值，越接近1.0，準(zhǔn)確度越高，低于和高于1.0的值分別表示低估和高估惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。決策曲線分析法（decision curve analysis）權(quán)衡了準(zhǔn)確判斷帶來(lái)的獲益和錯(cuò)誤判斷帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，給出模型在不同風(fēng)險(xiǎn)閾概率的臨床獲益，近年來(lái)也逐漸應(yīng)用于模型評(píng)價(jià)。臨床醫(yī)生可對(duì)結(jié)節(jié)惡性概率進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，計(jì)算相應(yīng)ROC曲線下面積及繪制決策曲線，以此將臨床醫(yī)生判斷與模型判斷比較。由于群體特征差異，肺結(jié)節(jié)惡性概率模型在廣泛應(yīng)用時(shí)，可能不如在開(kāi)發(fā)模型的人群中準(zhǔn)確率高，因此，模型需要進(jìn)行外部驗(yàn)證，且最好是在大樣本、多中心、多樣化的肺結(jié)節(jié)患者群體中驗(yàn)證。

目前，關(guān)于肺結(jié)節(jié)惡性預(yù)測(cè)模型的研究非常多，且以國(guó)外研究居多。本文擬綜述國(guó)內(nèi)外常用的肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測(cè)模型，尤其是關(guān)注在中國(guó)患者群體中建立或驗(yàn)證的肺結(jié)節(jié)惡性預(yù)測(cè)模型及臨床應(yīng)用價(jià)值，并對(duì)未來(lái)發(fā)展進(jìn)行展望。

2 經(jīng)典模型及外部驗(yàn)證

2.1 國(guó)外經(jīng)典模型 梅奧模型（Mayo model）[1]是第一個(gè)用于評(píng)估結(jié)節(jié)惡性概率的預(yù)測(cè)模型，由梅奧醫(yī)學(xué)中心的Swensen等[1]在1997年基于多因素Logistic回歸分析方法建立。Swensen等[1]回顧性納入了1984年1月1日‐1986年5月1日胸片發(fā)現(xiàn)4 mm‐30 mm孤立性肺結(jié)節(jié)的629例患者，排除了5年內(nèi)有惡性腫瘤史、既往肺部腫瘤史、惡性表現(xiàn)的患者。納入分析的因素包括：①病史特征：年齡、性別、吸煙史、戒煙時(shí)間、胸外惡性腫瘤史、石棉暴露史、彌漫性間質(zhì)性肺病史以及阻塞性肺疾病史；②發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后的初次肺部CT特征：位置、直徑、空洞、支氣管充氣征、邊緣光滑、胸膜牽拉征、不符合良性表現(xiàn)的鈣化、衛(wèi)星病灶、背景中無(wú)其他鈣化結(jié)節(jié)、肺部肉芽腫結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)增大、淋巴結(jié)鈣化數(shù)量及大小、胸腔積液。經(jīng)多因素Logistic回歸分析得6個(gè)預(yù)測(cè)因子，Mayo模型方程為：惡性概率為P=ex/（1+ex），x=‐6.827,2 +[0.039,1×年齡（年）]+（0.791,7×吸煙史）+（1.338,8×惡性腫瘤史）+[0.127,4×直徑（mm）]+（1.040,7×毛刺）+（0.783,8×上葉），在學(xué)習(xí)集及驗(yàn)證集的AUC分別為0.833和0.801。Mayo模型的學(xué)習(xí)集和驗(yàn)證集均來(lái)自于同一個(gè)良性比例較高的患者群體（65%為良性，23%為惡性，12%無(wú)法確定），且以發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)時(shí)初次CT為影像學(xué)基礎(chǔ)。綜上兩點(diǎn)，Mayo模型適用于較為廣泛的偶發(fā)肺結(jié)節(jié)患者在診斷時(shí)的惡性概率風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。該模型主要缺點(diǎn)是對(duì)于部分結(jié)節(jié)良惡性的診斷不夠明確，導(dǎo)致模型準(zhǔn)確性欠可靠。由于該研究為前瞻性研究，具有有限的隨訪時(shí)間，而肺部惡性結(jié)節(jié)，尤其是肺腺癌早期或其癌前病變，可能具有長(zhǎng)達(dá)近十年的惰性時(shí)期，因此部分惡性結(jié)節(jié)診斷不明，甚至可能被診斷為良性結(jié)節(jié)，此缺點(diǎn)為肺結(jié)節(jié)模型前瞻性研究的固有缺陷。Herder等[2]在2005年對(duì)Mayo模型進(jìn)行改進(jìn)，采用相同研究方法，加入了正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography computed tomography,PET‐CT）中結(jié)節(jié)攝取作為一個(gè)預(yù)測(cè)因素，建立了Herder模型。Herder模型在腫瘤患病率為57%肺結(jié)節(jié)患者隊(duì)列中AUC值為0.88，明顯優(yōu)于Mayo模型。

Brock模型（Brock model），也被稱作PanCan模型、McWilliams模型[3]，是由McWilliams等[3]在2013年使用泛加拿大早期肺癌檢測(cè)研究（Pan‐Canadian Early Detection of Lung Cancer Study）患者數(shù)據(jù)建立，亦采用多因素Logistic回歸分析方法。研究者排除了無(wú)吸煙史、既往腫瘤史、年齡<50歲或年齡>75歲患者，共有1,871例（7,008個(gè)結(jié)節(jié)）納入，惡性率為1.4%，結(jié)節(jié)直徑為（4.3±3.7）mm。所有患者有病理結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)，整理其病史和基線低劑量CT，建立Brock模型方程：x=‐ 6.614,4 +（0.646,7×性別）‐[5.553,7×直徑（mm）]+（0.930,9×毛刺）+（0.600,9×上葉）。研究者在英屬哥倫比亞癌癥機(jī)構(gòu)（British Columbia Cancer Agency）進(jìn)行了外部驗(yàn)證，驗(yàn)證集亦是一個(gè)低惡性率（42/5,021=0.8%）、平均直徑小于（3.7±2.5）mm的群體。Brock模型在其學(xué)習(xí)集及驗(yàn)證集的AUC均非常高，分別為0.942和0.970。Brock模型特點(diǎn)有：①所有患者均有吸煙史，年齡在50歲‐75歲之間，無(wú)既往腫瘤史，此類群體為肺癌高危人群，為在常規(guī)體檢中通過(guò)CT進(jìn)行肺癌篩查的典型群體；②總惡性概率低（<2%），肺結(jié)節(jié)平均直徑?。?0.5 cm），亦接近體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)的患者群體特征；③Brock模型是目前唯一基于基線低劑量CT開(kāi)發(fā)的模型，低劑量CT是體檢肺癌篩查使用的常規(guī)檢查。綜上，Brock模型非常適用于體檢發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)患者在診斷時(shí)的惡性概率評(píng)估。Brock模型亦具有較高的可靠性。從研究過(guò)程而言，所有患者均為病理確診，診斷明確，無(wú)由于診斷錯(cuò)誤或診斷不明帶來(lái)的偏差。從外部驗(yàn)證而言，Brock模型的外部驗(yàn)證在來(lái)自于另一國(guó)家完全獨(dú)立的驗(yàn)證集進(jìn)行，Brock模型在驗(yàn)證集中的優(yōu)秀表現(xiàn)表明該模型受到區(qū)域的影響很小，具有在廣泛地區(qū)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的潛力。

較為經(jīng)典的國(guó)外模型還有退伍軍人模型（VA model）[4]，由Gould等[4]在2007年使用美國(guó)退伍軍人事務(wù)部（Department of Veterans Affairs,VA）的數(shù)據(jù)以相同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立。VA模型以X線作為影像學(xué)檢查，98%為男性，惡性患病率為54%。模型預(yù)測(cè)因子包括吸煙史、年齡、結(jié)節(jié)直徑、戒煙時(shí)間，AUC值為0.78。VA模型以X線而非CT作為影像學(xué)基礎(chǔ)，不能反映結(jié)節(jié)形態(tài)細(xì)節(jié)，因此準(zhǔn)確性較低。此外，VA模型在女性中應(yīng)用受限。由于胸部CT已廣泛應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的診斷和評(píng)估，肺結(jié)節(jié)在女性患者中發(fā)病亦普遍，VA模型在目前臨床中意義不大。

2.2 國(guó)內(nèi)經(jīng)典模型 最早開(kāi)發(fā)的模型為PKUPH模型[5]，也是目前最受接受及廣泛驗(yàn)證的模型。李運(yùn)等[5]納入了北京大學(xué)人民醫(yī)院371例經(jīng)手術(shù)切除的孤立性肺結(jié)節(jié)患者作為學(xué)習(xí)集，惡性率為53.1%，建立多因素Logistic回歸數(shù)學(xué)模型：P=ex/（1+ex），x=‐4.496+（0.070×年齡）+（0.676×腫瘤最大徑) +（0.736×毛刺征）+（1.267×腫瘤家族史）‐（1.615×鈣化）‐（1.408×邊界清楚）。該模型在一納入67例患者的獨(dú)立驗(yàn)證集中AUC值為0.888±0.054。該研究為首個(gè)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的，同時(shí)考慮了病史及影像學(xué)資料，數(shù)據(jù)較完備的肺結(jié)節(jié)模型研究，適用于中國(guó)患者。然而，研究者未報(bào)道建模過(guò)程使用的是術(shù)前末次CT還是診斷時(shí)首個(gè)CT，難以確定模型適用時(shí)機(jī)。

國(guó)內(nèi)另一早期建立的經(jīng)典模型為PUMC模型[6]，由Dong等在2013年建立，亦采用相同方法。該模型的學(xué)習(xí)集為中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1,679例手術(shù)切除的孤立性肺結(jié)節(jié)患者，惡性率為77.2%，該模型包含多項(xiàng)預(yù)測(cè)因素：年齡、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen 21‐1,CYFRA21‐1）、吸煙史、腫瘤家族史、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)邊界清晰、衛(wèi)星灶、分葉征、鈣化、毛刺征，模型在學(xué)習(xí)集和來(lái)自同一中心的驗(yàn)證集中的AUC值為0.935和0.917。PUMC模型主要特點(diǎn)在于：①除病史資料、胸部CT表現(xiàn)外，還納入了5項(xiàng)肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物[CEA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron‐specific enolase,NSE）、CYFRA21‐1、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCC‐Ag）]作為分析因素；②患者在術(shù)前30 d內(nèi)進(jìn)a行胸部CT和血清學(xué)檢查；③患者惡性率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他模型。因此，與Brock模型主要用于在篩查群體中區(qū)分惡性結(jié)節(jié)相反，PUMC模型適用于惡性可能性較高、已經(jīng)完善腫瘤標(biāo)志物檢查、面臨手術(shù)決策的患者，將良性結(jié)節(jié)患者從其中區(qū)別出來(lái)。

2.3 經(jīng)典模型的外部驗(yàn)證 以上模型在國(guó)內(nèi)患者群體中均進(jìn)行過(guò)外部驗(yàn)證[7‐19]，其中Mayo模型、VA模型、Brock模型、PKUPH模型是國(guó)內(nèi)肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證研究中最感興趣的模型。表1總結(jié)了一些外部驗(yàn)證研究。這些外部驗(yàn)證均在惡性概率較高（48.8%‐86.5%）的患者群體中進(jìn)行[7‐19]，多數(shù)研究中患者有基于手術(shù)切除或活檢、細(xì)針穿刺活檢或細(xì)胞學(xué)病理診斷的結(jié)果。目前，國(guó)內(nèi)北方地區(qū)的研究少于南方地區(qū)，最多的研究集中在沿海區(qū)域。

表1 Mayo模型、VA模型、Brock模型和PKUPH模型在國(guó)內(nèi)的外部驗(yàn)證研究Tab 1 External verification of Mayo model,VA model,Brock model and PKUPH model in China

在這些研究中，各個(gè)模型對(duì)于肺結(jié)節(jié)良惡性的診斷效能均低于在開(kāi)發(fā)隊(duì)列中的效能。Mayo 模型、VA模型、Brock模型和PKUPH模型的AUC面積分別為0.597‐0.789[7‐19]、0.600‐0.728[7‐17]、0.430‐0.878[7‐11]和0.521‐ 0.833[7‐12,15,16,18,19]，均低于它們?cè)陂_(kāi)發(fā)隊(duì)列中的AUC值（0.88,0.78,0.94,0.89）[1,3‐5]。

各模型間比較，PKUPH模型和Mayo模型診斷效能較好。Brock模型僅在一項(xiàng)研究中AUC高于其余所有模型[9]，其表現(xiàn)不佳可能是由于Brock模型更適用于惡性腫瘤患病率低的群體。VA模型準(zhǔn)確性低，主要原因在于以X線作為影像學(xué)檢查、基于男性為主開(kāi)發(fā)。令人驚訝的是，盡管PKUPH模型建立在惡性率相近的國(guó)內(nèi)患者數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，Mayo模型建立時(shí)的患者群體和國(guó)內(nèi)患者群體差異較大，PKUPH模型和Mayo模型在國(guó)內(nèi)患者的外部驗(yàn)證中，結(jié)果并無(wú)明顯差異[7‐12,15,16,18,19]。PUMC模型外部驗(yàn)證極少。原因可能在于PUMC模型納入了肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA 21‐1作為預(yù)測(cè)因素，普適性受限。

3 國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的其他模型

國(guó)內(nèi)研究者基于國(guó)內(nèi)患者隊(duì)列開(kāi)發(fā)肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型始于2010年左右。自2010年來(lái)，不同中心均在自己的患者隊(duì)列中開(kāi)發(fā)了幾十個(gè)模型[11,16,17,20‐30]，覆蓋我國(guó)北部、西北、東南、西南等地域。除了肺部CT外，腫瘤標(biāo)志物和PET‐CT等檢查更多地被納入研究。大多數(shù)研究仍為回顧性、單中心、應(yīng)用Logistic回歸方法建立模型，分析患者臨床資料、影像學(xué)表現(xiàn)（胸部CT為主），部分研究納入PET‐CT和血清學(xué)檢查。在這些模型中，除個(gè)別研究有一個(gè)外部驗(yàn)證外，均無(wú)外部驗(yàn)證研究支持。

國(guó)內(nèi)有一個(gè)跨地區(qū)的多中心的肺結(jié)節(jié)惡性概率模型研究[31]。由Yang等[31]在2018年開(kāi)發(fā)，該研究納入來(lái)自北京、河南、南京、上海、重慶5個(gè)中心的共715例孤立性肺結(jié)節(jié)患者。Yang等[31]亦使用Logistic回歸方法，使用393例患者作為訓(xùn)練集，建立了包含患者的臨床數(shù)據(jù)、肺部CT表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物的模型，其預(yù)測(cè)因素為：年齡、吸煙史、結(jié)節(jié)直徑、毛刺征、性別、胃泌素釋放肽前體（Progastrin‐releasing peptide,ProGRP）、SCC‐Ag、CYFRA21‐1、CEA。由于此項(xiàng)研究跨越國(guó)內(nèi)多個(gè)地區(qū)，該模型具有應(yīng)用于全國(guó)各地區(qū)患者的潛力。然而，雖然模型在訓(xùn)練集中表現(xiàn)出良好的診斷效能（AUC=0.915,1），在驗(yàn)證集中，模型的診斷能力十分有限（AUC=0.583,6）。因此，該模型實(shí)際能否在全國(guó)應(yīng)用，仍需要更多外部驗(yàn)證結(jié)果。另一方面，可惜的是，在這個(gè)國(guó)內(nèi)多中心的患者隊(duì)列中，并未進(jìn)行其他模型的驗(yàn)證。

眾多以Logistic回歸方法建立的預(yù)測(cè)模型所納入的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素有許多不同。2019年，張凱等[32]對(duì)于基于國(guó)內(nèi)人群的肺癌惡性概率預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，共回顧了2010年‐2018年的18項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，人口學(xué)特征4個(gè)變量（年齡、家族史、既往腫瘤史、吸煙史）、影像學(xué)特征8個(gè)變量（毛刺癥、結(jié)節(jié)直徑、分葉、毛玻璃樣、邊界模糊、胸膜凹陷征、短毛刺、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Maximum standardized uptake value,SUVmax）、血清學(xué)1個(gè)變量（CYFRA21‐1）為導(dǎo)致SPN惡性的危險(xiǎn)因素，影像學(xué)特征2個(gè)變量（鈣化、邊界清楚）為SPN惡性的保護(hù)因素。但該meta的文獻(xiàn)檢索策略欠完善，可能存在漏檢。盡管如此，該研究結(jié)果中出現(xiàn)了多個(gè)人口學(xué)變量和影像學(xué)變量，這些變量出現(xiàn)在部分模型中，但在另一些模型中未出現(xiàn)。這說(shuō)明這些變量對(duì)于肺部結(jié)節(jié)惡性程度預(yù)測(cè)事實(shí)上的貢獻(xiàn)無(wú)巨大差異，而不同肺結(jié)節(jié)惡性預(yù)測(cè)模型的不同結(jié)果主要來(lái)自于樣本來(lái)源相關(guān)偏倚。因此，以更少的變量構(gòu)建準(zhǔn)確的、普適的肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型可能存在較大困難。

4 各種預(yù)測(cè)模型在臨床中的實(shí)用情況

將預(yù)測(cè)模型和臨床醫(yī)生判斷的準(zhǔn)確程度加以比較是衡量模型實(shí)用性的另一角度。國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)研究[33]比較了放射科醫(yī)生和Mayo模型、Brock模型、退伍軍人模型診斷肺結(jié)節(jié)效能。研究納入了277例患者，惡性率為74.7%，以病理學(xué)結(jié)果或隨訪兩年有無(wú)變化作為良惡性診斷依據(jù)。放射科醫(yī)生將結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為5個(gè)等級(jí)：良性、可能良性、不確定、可能惡性、高度懷疑惡性。放射科醫(yī)生、Mayo模型、Brock模型的ROC曲線下面積無(wú)顯著差異，但退伍軍人模型顯著低于三者。決策曲線分析顯示放射科醫(yī)生評(píng)估比三個(gè)模型均帶來(lái)更高的獲益。國(guó)外此類研究稍多[34‐36]，但預(yù)測(cè)模型的表現(xiàn)均不優(yōu)于臨床醫(yī)生。

目前，國(guó)內(nèi)外不同肺結(jié)節(jié)診治指南均在其臨床路徑中提到惡性概率模型[37‐42]。指南和共識(shí)提供肺結(jié)節(jié)診治的臨床路徑，首先應(yīng)用少量危險(xiǎn)因素（如年齡、吸煙史、結(jié)節(jié)直徑、是否是實(shí)性結(jié)節(jié)）將患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，并對(duì)每一分層提出相應(yīng)的、具有可操作性的臨床管理路徑（如：3個(gè)月后隨訪、6個(gè)月后隨訪、年度隨訪、活檢明確診斷、手術(shù)治療等）。與之不同，惡性概率模型選擇更多的危險(xiǎn)因素、以定量方式評(píng)估該結(jié)節(jié)的惡性概率，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)每個(gè)個(gè)案做出臨床決策。

通過(guò)肺結(jié)節(jié)診治路徑的危險(xiǎn)分層后，仍有部分患者的臨床決策在惡性風(fēng)險(xiǎn)和有創(chuàng)操作風(fēng)險(xiǎn)的衡量之間難以取舍。對(duì)于此類患者，指南或共識(shí)推薦臨床醫(yī)生可使用肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型為臨床決策提供參考。結(jié)合目前預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證情況，指南還強(qiáng)調(diào)模型選擇問(wèn)題和臨床醫(yī)生判斷的價(jià)值。

美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（A merican College of Chest Physicians,ACCP）2013年肺結(jié)節(jié)診治指南[37]，提到包括梅奧模型、VA模型等多個(gè)模型，但表明模型整體準(zhǔn)確率并不高于專科醫(yī)生，建議依據(jù)目標(biāo)人群特點(diǎn)、易用性及外部驗(yàn)證程度選擇模型，但未推薦具體選擇哪個(gè)模型。同時(shí)，由于模型與臨床醫(yī)生判斷間相關(guān)性較差，指南指出模型可能能為臨床醫(yī)生提供獨(dú)特的信息。

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）2021年更新的肺結(jié)節(jié)篩查指南中[38]，惡性概率預(yù)測(cè)模型僅僅作為多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)于中高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)評(píng)估的一部分，最終由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同決定患者是繼續(xù)進(jìn)行3個(gè)月或6個(gè)月的影像學(xué)隨訪還是進(jìn)行活檢或手術(shù)治療。這些患者包括：部分首發(fā)≥8 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)、部分首發(fā)且實(shí)性成分≥6 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)、隨訪無(wú)增大的≥15 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)、隨訪有變化的≥8 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)。指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的重要性，強(qiáng)調(diào)模型不能取代多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的作用。

亞洲肺結(jié)節(jié)診治共識(shí)[39]中，臨床醫(yī)生對(duì)結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)的判斷會(huì)影響直徑>8 mm實(shí)性結(jié)節(jié)的處理方式。共識(shí)指出，歐美模型并不一定能適用于亞太地區(qū)。專家組建議，無(wú)論是否使用模型，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)決定后續(xù)策略。

我國(guó)肺結(jié)節(jié)診治專家共識(shí)（2018版）[40]也強(qiáng)調(diào)模型的適用性問(wèn)題。比如，亞太地區(qū)為結(jié)核高發(fā)地區(qū)，而結(jié)核亦好發(fā)于上葉，因此肺結(jié)節(jié)位于上葉作為一個(gè)預(yù)測(cè)因素并不適合亞太地區(qū)使用。該共識(shí)亦未推薦具體模型，并建議依據(jù)目標(biāo)人群特點(diǎn)、易用性及驗(yàn)證程度選擇模型。然而，根據(jù)本文總結(jié)，實(shí)際上在國(guó)內(nèi)經(jīng)過(guò)一般性檢查（即病史采集和CT檢查）的患者中，并無(wú)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證仍較理想的模型可供選擇。肺癌篩查與管理中國(guó)專家共識(shí)[41]中提到Y(jié)ang等在2018年經(jīng)多中心研究建立的模型，適用于中國(guó)高風(fēng)險(xiǎn)人群。然而，該模型本身尚未經(jīng)過(guò)更多的外部驗(yàn)證。

Fleischner學(xué)會(huì)作為放射科學(xué)會(huì)[42]，其肺結(jié)節(jié)指南中并未提到臨床惡性概率預(yù)測(cè)模型。

5 基于人工智能的肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)

應(yīng)用人工智能進(jìn)行肺結(jié)節(jié)惡性預(yù)測(cè)研究近幾十年來(lái)均在持續(xù)進(jìn)行。人工智能主要基于兩種策略完成結(jié)節(jié)分類，一是經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，二是深度學(xué)習(xí)。深度學(xué)習(xí)整合了肺結(jié)節(jié)特征提取和分類兩個(gè)步驟，直接從CT影像得出良惡性分類結(jié)論，為頭到頭的黑箱學(xué)習(xí)形式。目前，深度學(xué)習(xí)表現(xiàn)優(yōu)于機(jī)器學(xué)習(xí)，不少研究顯示出優(yōu)良的準(zhǔn)確率[43,44]。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network,CNN）是深度學(xué)習(xí)中用來(lái)預(yù)測(cè)惡性肺結(jié)節(jié)的主要類型。

關(guān)于人工智能在肺結(jié)節(jié)良惡性判斷上的應(yīng)用，有以下幾方面不足。

首先，機(jī)器學(xué)習(xí)的目標(biāo)是良惡性二分類，除了采用Logistic回歸方法等特定算法以外，均只給出良惡性分類結(jié)果，不能給出惡性概率。Logistic回歸方法作為統(tǒng)計(jì)學(xué)及經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可在經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)策略中應(yīng)用，但此策略在建模方法上無(wú)本質(zhì)變化，難以帶來(lái)模型準(zhǔn)確性的突破性提高。目前表現(xiàn)更加突出的深度學(xué)習(xí)方法只能得出分類結(jié)果。

其次，迄今為止，無(wú)論是基于經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)策略或是深度學(xué)習(xí)，絕大多數(shù)研究?jī)H僅提取了影像學(xué)特征作為預(yù)測(cè)因子，而未考慮病史和血清學(xué)資料。國(guó)內(nèi)有一此類研究[45]，但亦僅僅給出分類結(jié)果。該研究使用了包括Logistic回歸在內(nèi)的5種傳統(tǒng)深度學(xué)習(xí)方法[Logistic回歸（Logisticregression,LR）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network,ANN）、k‐鄰近算法（k‐nearest neighbor,KNN）、支持向量機(jī)（support vector machines,SVM）、隨機(jī)森林（random forest,RF）]，以388例患者的病史信息、CT表現(xiàn)和血清腫瘤標(biāo)志物為基本資料，構(gòu)建了5種惡性概率預(yù)測(cè)模型。這5種模型在驗(yàn)證集中的曲線下面積均高于Mayo模型，其中SVM模型和LR模型表現(xiàn)較好。

最后，機(jī)器學(xué)習(xí)提取的影像學(xué)特征不同于傳統(tǒng)臨床影像學(xué)征象。傳統(tǒng)影像學(xué)征象可從病理學(xué)角度理解，因此能夠在實(shí)際和其他良性結(jié)節(jié)鑒別時(shí)有鑒別診斷意義，所以可通過(guò)較小樣本量的學(xué)習(xí)獲得較可靠診斷模型。人工智能圖像識(shí)別的影像學(xué)特征尚無(wú)明確病理意義，當(dāng)相應(yīng)模型應(yīng)用于未能被訓(xùn)練集大量覆蓋的良性結(jié)節(jié)病例時(shí)，誤判可能較大。

基于人工智能進(jìn)行肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)，可從以下幾方面設(shè)想：①影像學(xué)特征選擇：尋找適合于人工智能的影像學(xué)特征，可以訓(xùn)練人工智能識(shí)別傳統(tǒng)影像學(xué)征象，或從目前人工智能常用的影像學(xué)特征中篩選可理解的特征；②將影像學(xué)特征與其他臨床信息共同納入模型開(kāi)發(fā)；③應(yīng)用其他概率模型。

6 未來(lái)研究方向

肺結(jié)節(jié)惡性概率預(yù)測(cè)模型，旨在幫助臨床對(duì)于肺結(jié)節(jié)患者權(quán)衡隨訪或有創(chuàng)檢查的獲益，指導(dǎo)肺結(jié)節(jié)診治。綜上，無(wú)論是初診肺結(jié)節(jié)患者還是肺結(jié)節(jié)術(shù)前患者，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)經(jīng)過(guò)可靠外部驗(yàn)證、可應(yīng)用于國(guó)內(nèi)各地區(qū)、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性良好的模型。仍有大量研究值得進(jìn)一步深入，包括：①尚無(wú)惡性程度更低的肺結(jié)節(jié)患者中模型的建立和驗(yàn)證研究，如體檢人群，在此類群體中，Brock模型的驗(yàn)證仍值得期待；②尚無(wú)理想的覆蓋國(guó)內(nèi)多地域的多中心研究，包括模型的建立和驗(yàn)證；③模型和臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)能力的探索仍需進(jìn)行，尤其是與基層醫(yī)療中心執(zhí)業(yè)醫(yī)師、全科醫(yī)師等對(duì)比研究十分重要，這將明確此類模型在指導(dǎo)廣泛基層醫(yī)療、而非肺結(jié)節(jié)中心醫(yī)療的意義；④現(xiàn)有基于Logistic統(tǒng)計(jì)回歸方法開(kāi)發(fā)的模型，前景并不樂(lè)觀，基于人工智能、應(yīng)用其他方法的模型值得嘗試。