程海新，劉小會(huì)，田 超，趙立波

(1.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100020；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是指病因尚不明確的一組非特異性、慢性胃腸道炎癥性疾病，主要分為潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn disease，CD)?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，IBD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與基因易感性、固有性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)失調(diào)及環(huán)境因素相關(guān)[1]。其中適應(yīng)性免疫系統(tǒng)失調(diào)包括對(duì)腸腔內(nèi)抗原物質(zhì)的免疫反應(yīng)過(guò)度，或免疫應(yīng)答不足，該抗原普遍為腸道共生菌，因此，在IBD治療過(guò)程中對(duì)菌群進(jìn)行調(diào)控意義重大[2]。益生菌是一種活性微生物，其作用機(jī)制具有多樣性、異質(zhì)性和菌種特異性等特點(diǎn)，若選用適宜菌種以及給予合適的劑量，對(duì)宿主的健康有益[3]。因此，針對(duì)IBD引起的腸道菌群失調(diào)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解、維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的治療方法，值得深入研究[4]。有研究對(duì)兒童IBD使用益生菌治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)及Meta分析進(jìn)行總結(jié)和再分析，結(jié)果表明，益生菌組比安慰劑組更有效，但參與實(shí)驗(yàn)的兒童患者數(shù)量較少，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大[5]。在兒童IBD的治療中，益生菌的使用沒(méi)有統(tǒng)一的指導(dǎo)方針，何時(shí)使用益生菌和最有效的益生菌菌株的選擇仍是亟待解決的問(wèn)題[6]。本研究結(jié)合兒童IBD臨床實(shí)踐指南，對(duì)北京兒童醫(yī)院和首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“2家兒童醫(yī)院”)門(mén)急診IBD處方中益生菌制劑的使用情況進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性分析方法，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)抽取2019年8月至2020年7月2家兒童醫(yī)院門(mén)急診處方，以“炎癥性腸病”“潰瘍性結(jié)腸炎”和“克羅恩病”等為檢索詞，選取所有IBD藥物處方，排除“潰瘍性結(jié)腸炎？”和“克羅恩??？”等未確診為IBD的處方，最終納入516張兒童IBD處方。

1.2 方法

以藥品說(shuō)明書(shū)、《處方管理辦法》及兒童IBD相關(guān)的國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐指南作為參考，對(duì)抽取的2家兒童醫(yī)院門(mén)急診IBD處方中益生菌制劑的使用合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與分析。采用 Excel 2017 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，包括益生菌制劑名稱(chēng)、所含菌株及菌落數(shù)、益生菌制劑使用的比例和藥品金額等。同時(shí)，對(duì)兒童IBD患者益生菌制劑處方用藥不合理情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 IBD處方中患兒的性別、年齡分布及益生菌制劑處方中患兒的年齡分布

2019年8月至2020年7月2家兒童醫(yī)院516張門(mén)急診IBD處方中，藥品金額共78 376.03元；其中，益生菌制劑處方147張(占28.49%)，藥品金額12 980.74元(占16.56%)。516張IBD處方中，患兒年齡范圍為0～18歲，其中>10～18歲為主要年齡段(314張，占60.85%)，與相關(guān)文獻(xiàn)一致[7]；男性患兒所占比例(269張，占52.13%)高于女性患兒(247張，占47.87%)，與相關(guān)文獻(xiàn)一致[8-9]；益生菌制劑處方中，患兒年齡分布與IBD處方中患兒年齡分布大體一致，見(jiàn)圖1?？梢?jiàn)，所抽取的2家兒童醫(yī)院門(mén)急診兒童IBD處方真實(shí)可靠。

圖1 516張IBD處方中患兒的性別、年齡分布及益生菌制劑處方中患兒的年齡分布Fig 1 Distribution of gender and age of children in 516 prescriptions of IBD and distribution of age of children in probiotic prescriptions

2.2 兒童IBD患者益生菌制劑處方用藥品種分布

147張兒童IBD患者益生菌制劑處方中，涉及的益生菌制劑共5種，分別為酪酸梭菌二聯(lián)活菌散、復(fù)方嗜酸乳桿菌片、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、酪酸梭菌活菌散和布拉氏酵母菌散，其中使用最多的益生菌制劑為酪酸梭菌二聯(lián)活菌，見(jiàn)表1。存在2種益生菌制劑聯(lián)合應(yīng)用的情況，包括布拉氏酵母菌散+復(fù)方嗜酸乳桿菌片(1張)、布拉氏酵母菌散+酪酸梭菌二聯(lián)活菌散(3張)、復(fù)方嗜酸乳桿菌片+酪酸梭菌二聯(lián)活菌散(1張)、復(fù)方嗜酸乳桿菌片+雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(8張)、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散+雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(2張)和酪酸梭菌活菌散+雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(1張)。

表1 兒童IBD患者益生菌制劑處方用藥品種分布Tab 1 Distribution of probiotic prescriptions in children with IBD

2.3 兒童IBD患者益生菌制劑處方不合理情況

147張兒童IBD患者益生菌制劑處方中，不合理處方共45張(占30.61%)，包括遴選藥品不適宜處方42張(占28.57%)、聯(lián)合用藥不適宜處方3張(占2.04%)，見(jiàn)表2。不合理益生菌制劑處方藥品金額為5 166.40元，占益生菌制劑處方藥品金額(12 980.74元)的39.80%。

表2 兒童IBD患者益生菌制劑處方不合理類(lèi)型分布Tab 2 Distribution of improper types of probiotic prescriptions for children with IBD

3 討論

在兒童IBD的治療方面，臨床上主要使用氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑，對(duì)于難治性CD可選用沙利度胺。主要治療藥物效果確切 ，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高[10]。目前，在IBD治療過(guò)程中，部分指南如《ESPEN實(shí)用指南：炎癥性腸病的臨床營(yíng)養(yǎng)》[11]、《2018 ESPGHAN意見(jiàn)書(shū)：兒童炎癥性腸病患者的營(yíng)養(yǎng)管理》[12]和《2018 ECCO/ESPGHAN循證指南：兒童潰瘍性結(jié)腸炎的管理》[13]等推薦采用益生菌進(jìn)行輔助治療。益生菌一方面可以對(duì)腸道菌群失調(diào)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，另一方面可以改善微生物環(huán)境，使腸道菌群處于平衡的狀態(tài)中，降低消化道感染發(fā)生的概率。本研究匯總了相關(guān)指南中益生菌治療兒童IBD的應(yīng)用建議，回顧性分析益生菌制劑在兒童IBD中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

3.1 兒童IBD治療中益生菌制劑不合理使用問(wèn)題及分析

3.1.1 遴選藥品不適宜：有研究總結(jié)了國(guó)外兒童IBD指南中益生菌制劑使用的建議，包括：(1)共同建議，治療兒童CD無(wú)需使用益生菌，沒(méi)有證據(jù)顯示益生菌對(duì)CD活動(dòng)期的控制及緩解期的改善有效；(2)不同建議，部分指南認(rèn)為治療兒童UC無(wú)需使用益生菌，部分指南推薦緩解兒童UC癥狀可使用益生菌制劑VSL#3或大腸桿菌Nissle1917作為輔助治療[14]。本研究結(jié)果顯示，2家兒童醫(yī)院147張IBD益生菌制劑處方中，CD患兒使用益生菌制劑的處方共31張，占21.09%。VSL#3為復(fù)合益生菌制劑，是一種高劑量益生菌混合制劑，由8種活凍干乳酸菌組成，含有4種乳酸桿菌(干酪乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌和德氏乳桿菌保加利亞亞種)、3種雙歧桿菌(長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌和嬰兒雙歧桿菌)和1種鏈球菌(唾液鏈球菌嗜熱亞種)。本研究結(jié)果顯示，2家兒童醫(yī)院IBD處方涉及的益生菌制劑中沒(méi)有與VSL#3所含菌株一致的益生菌制劑，見(jiàn)表3。2017年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組《益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南》建議，參考益生菌在成人中的治療經(jīng)驗(yàn)，提高UC臨床療效的益生菌，推薦雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片和雙歧桿菌活菌膠囊[15]。因此，復(fù)方嗜酸乳桿菌片、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散和雙歧桿菌四聯(lián)活菌片用于緩解UC癥狀可能有效。布拉氏酵母菌散、酪酸梭菌活菌散用于UC的治療暫時(shí)無(wú)循證依據(jù)，有待進(jìn)一步研究，應(yīng)用上述2種益生菌制劑治療兒童IBD屬于遴選藥品不適宜，共11張?zhí)幏剑?家兒童醫(yī)院147張IBD益生菌制劑處方的7.48%。

表3 2家兒童醫(yī)院IBD處方涉及的益生菌制劑所含菌株與益生菌VSL#3所含菌株比較Tab 3 Comparison of strains contained in probiotic preparations and strains contained in probiotic VSL#3 in IBD prescriptions in two children’s hospitals

3.1.2 聯(lián)合用藥不適宜：本研究中發(fā)現(xiàn)，存在制劑菌株重復(fù)的益生菌制劑聯(lián)合應(yīng)用情況。(1)復(fù)方嗜酸乳桿菌片與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合應(yīng)用，由于兩者均含有嗜酸乳桿菌菌株，屬于重復(fù)用藥，故不推薦上述2種益生菌制劑聯(lián)合應(yīng)用。(2)酪酸梭菌二聯(lián)活菌散與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合應(yīng)用，由于兩者均含有嬰兒雙歧桿菌菌株，屬于重復(fù)用藥，故不推薦上述2種益生菌制劑聯(lián)合應(yīng)用。

3.2 IBD治療經(jīng)濟(jì)現(xiàn)狀分析

IBD因病情遷延、并發(fā)癥復(fù)雜、治療較困難以及部分治療藥物費(fèi)用昂貴，當(dāng)前已成為西方發(fā)達(dá)國(guó)家的一種重要疾病負(fù)擔(dān)[16]。以美國(guó)為例，2004年約有100萬(wàn)例IBD患者，產(chǎn)生的直接醫(yī)療花費(fèi)超過(guò)60億美元[17]。IBD在我國(guó)仍屬少見(jiàn)病，但鑒于我國(guó)IBD發(fā)病率的升高趨勢(shì)，參考西方發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率，預(yù)計(jì)2025年我國(guó)IBD患者將達(dá)到150萬(wàn)例。此外，由于IBD患者的高復(fù)發(fā)率、生物制劑的高昂價(jià)格等原因，IBD的醫(yī)療費(fèi)用有所增長(zhǎng)，這將為患者家庭及醫(yī)療保險(xiǎn)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此，IBD的治療規(guī)范化、有效化和經(jīng)濟(jì)化，對(duì)于降低疾病負(fù)擔(dān)，減輕醫(yī)療保險(xiǎn)壓力具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，兒童IBD患者益生菌制劑不合理處方藥品金額約占IBD處方藥品金額的6.59%(5 166.40元/78 376.03元)，由此產(chǎn)生的藥費(fèi)并未減少疾病的非醫(yī)療成本。因此，不合理應(yīng)用益生菌制劑治療兒童IBD，不僅為患兒家庭增加了不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也為國(guó)家增加了疾病負(fù)擔(dān)。

3.3 臨床益生菌制劑使用現(xiàn)狀分析

本研究結(jié)果顯示，2家兒童醫(yī)院516張門(mén)急診IBD處方中，使用益生菌制劑的處方共147張，占28.49%。由此可見(jiàn)，益生菌制劑在兒童IBD的臨床治療中已得到較為廣泛的應(yīng)用，約30%的IBD患兒使用益生菌制劑輔助治療。益生菌制劑處方共涉及5種益生菌制劑，菌株多樣，說(shuō)明臨床對(duì)于疾病治療中益生菌種類(lèi)的選擇并沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本研究通過(guò)總結(jié)IBD相關(guān)指南中益生菌的推薦建議，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有益生菌制劑治療兒童IBD存在循證依據(jù)缺乏的問(wèn)題。篩選出了用于緩解UC癥狀可能有效的益生菌制劑，即復(fù)方嗜酸乳桿菌片、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散和雙歧桿菌四聯(lián)活菌片。將指南中未推薦使用以及聯(lián)合用藥不適宜的益生菌制劑處方判定為不合理處方，共45張，占益生菌制劑處方數(shù)的30.61%。益生菌種類(lèi)繁多，疾病治療中品種選擇的不精準(zhǔn)，是益生菌制劑使用中常見(jiàn)的問(wèn)題。

益生菌制劑被廣泛應(yīng)用的原因：(1)隨著社會(huì)的發(fā)展，益生菌制劑越來(lái)越多地被應(yīng)用于日常生活當(dāng)中，益生菌的療效及重要性逐漸被大眾認(rèn)可，越來(lái)越多的胃腸疾病患者認(rèn)同益生菌治療。(2)目前，使用益生菌制劑未發(fā)生藥品不良事件，藥品不良反應(yīng)少，安全性高，人們對(duì)使用益生菌制劑的顧慮較低，容易接受益生菌治療。(3)針對(duì)益生菌的研究在不斷拓展，益生菌已知的功效包括改善精神及心理健康狀況、降低膽固醇水平、改善胰島素水平、分泌降壓物質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫因子以輔助治療過(guò)敏、抗腫瘤藥所致腸道疾病的輔助治療以及初期病癥篩查等。隨著對(duì)益生菌與疾病關(guān)系的研究不斷深入，益生菌在新型及重大疾病防治領(lǐng)域的新功能不斷拓展著人們對(duì)益生菌的認(rèn)知。建議臨床參考最新的國(guó)內(nèi)外益生菌臨床實(shí)踐指南、相關(guān)RCT研究、Meta分析和系統(tǒng)綜述等，精確選擇循證證據(jù)有效的益生菌制劑進(jìn)行治療，正確、規(guī)范地使用益生菌制劑。

3.4 本研究的優(yōu)勢(shì)以及局限性

本研究的優(yōu)勢(shì)：(1)參考文獻(xiàn)中納入的指南涉及亞洲、歐洲和北美洲，具有廣泛適用性；納入的指南推薦意見(jiàn)大多有循證支持、證據(jù)評(píng)價(jià)工具及證據(jù)評(píng)價(jià)等級(jí)，可信度高；納入的指南大多為近5年的指南，參考的RCT研究較新，反映了當(dāng)前最新的研究成果。(2)新生兒出生時(shí)腸道少菌，添加輔食后其飲食結(jié)構(gòu)逐漸改變，腸道菌群也發(fā)生了重大改變，在3歲后才逐漸接近成人結(jié)構(gòu)。本研究調(diào)取2家兒童醫(yī)院門(mén)急診兒童IBD處方，針對(duì)性更強(qiáng)。(3)參考兒童益生菌指南指導(dǎo)兒童腸道疾病的治療，準(zhǔn)確性更高。

本研究的局限性：(1)本研究只進(jìn)行了簡(jiǎn)單的藥品金額統(tǒng)計(jì)，未考慮直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱形成本。因此，還有待更多深入的研究來(lái)驗(yàn)證益生菌制劑的經(jīng)濟(jì)性，為臨床決策提供更多科學(xué)、可靠的依據(jù)。(2)益生菌為活性微生物，其作用效果具有明顯的菌株特異性，應(yīng)完善相關(guān)總結(jié)與研究，使不同益生菌制劑治療不同疾病，使菌種的選擇更加準(zhǔn)確，治療更加有效。(3)國(guó)內(nèi)外指南參考的RCT研究中，益生菌制劑的劑量、研究周期和評(píng)價(jià)指標(biāo)等尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，需要進(jìn)一步完善臨床應(yīng)用的證據(jù)，進(jìn)而推進(jìn)益生菌制劑的基礎(chǔ)研究。(4)處方數(shù)據(jù)來(lái)自于2家兒童醫(yī)院，缺乏廣泛的代表性，可能存在系統(tǒng)誤差。

總之，研究結(jié)果表明，益生菌制劑可作為輔助用藥，緩解UC的臨床癥狀。益生菌制劑的臨床應(yīng)用存在遴選藥品不適宜現(xiàn)象。臨床應(yīng)重視益生菌制劑的合理應(yīng)用，提高益生菌制劑在兒童IBD治療中的使用水平，降低患者的治療負(fù)擔(dān)，合理選用益生菌制劑。