單鳳玲 孫貞魁 沈晨 天 羅全勇

1上海市浦東醫(yī)院，復旦大學附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學科 201399；2 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學科 200233

腫瘤源性骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）是一種由腫瘤引起的獲得性低磷性骨軟化癥，致病腫瘤分泌過多的成纖維細胞生長因子23，使得腎臟排磷增加、血磷水平降低，導致骨骼鈣磷代謝紊亂，引起骨軟化性骨密度減低。該病的生化特點為血磷水平降低，尿磷水平升高，而血鈣水平一般正常?；颊吲R床癥狀表現(xiàn)為骨痛和肌肉無力，多開始于負重關節(jié)及四肢長骨，之后骨痛逐漸加重，嚴重時行走困難且容易發(fā)生病理性骨折（多發(fā)骨折或假骨折）。原發(fā)腫瘤切除后，病情能夠得到明顯緩解[1]。

TIO 的致病腫瘤大多數(shù)為骨或軟組織的間葉源性腫瘤，其中磷酸鹽尿性間葉腫瘤（phosphaturic mesenchymal tumor，PMT）是一種罕見的腫瘤，是引起TIO 的主要病因之一[2]。由于致病腫瘤位置隱匿、生長緩慢，導致對腫瘤的定位及診斷較為困難。大量研究者致力于對PMT 的超聲、CT 及MRI顯像特點的分析[3-4]，而對PMT 的奧曲肽顯像、全身骨顯像及18F-FDG PET/CT 顯像特點進行總結的研究較少。本研究主要對PMT 患者的相關診療資料進行研究分析，以期提高臨床醫(yī)師對PMT 的認識和診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年3 月至2018 年11 月于上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院經(jīng)組織病理學檢查確診的38 例PMT 患者（其中男性22 例、女性16例，年齡8～72 歲，中位年齡45.5 歲）的臨床資料和影像學表現(xiàn)。其中，臨床資料包括PMT 患者的臨床癥狀、腫瘤來源、發(fā)病部位、腫瘤大小、組織病理學檢查結果、治療前后的血磷水平等；影像學表現(xiàn)包括超聲、CT、MRI、99Tcm-聯(lián)肼尼克酰胺-酪氨酸3-奧曲肽（99Tcm-hydrazinonicotinamide-Tyr3-octreotide，99Tcm-HYNIC-TOC） SPECT/CT 顯 像、99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像、18F-FDG PET/CT 顯像等表現(xiàn)。納入標準：經(jīng)組織病理學檢查確診為PMT；至少有一種影像學檢查資料。排除標準：具有低磷性骨軟化癥家族史；因原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、腎小管酸中毒、長期阿德福韋酯藥物使用史等其他可能原因所致低磷性骨軟化。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

根據(jù)上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院病理科給出的報告進行總結：報告為“磷酸鹽尿性間葉性腫瘤”者統(tǒng)計為良性；報告為“中間性磷酸鹽尿性間葉性腫瘤或交界性磷酸鹽尿性間葉性腫瘤”者統(tǒng)計為中間性；報告為“惡性磷酸鹽尿性間葉性腫瘤或磷酸鹽尿性間葉性腫瘤伴局部肉瘤變”者統(tǒng)計為惡性。

1.2 影像學檢查方法

使用德國Siemens 公司s2000 彩色多普勒超聲診斷儀、美國GE 公司LightSpeed VCT 64 排螺旋CT、荷蘭Philips 公司Ingenia 3.0T MRI、美國GE公司Discovery NM/CT、美國GE 公司Discovery PET/CT 分別對患者進行相關影像學檢查。所有患者于檢查前均簽署了知情同意書。

（1）CT 檢查。CT 掃描參數(shù)：管電壓120 kV、管電流350～450 mA、層厚5.00 mm、薄層掃描層厚0.63 mm，以3.00～5.00 mm 層厚行冠狀面和矢狀面重建。增強掃描采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈以3 mL/s 流速注射碘海醇[通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司，含碘量350 mg/mL] 100 mL，分別延遲30、65 s 行動脈期及靜脈期掃描。

（2）MRI 檢查。掃描序列包括：①橫斷面及冠狀面T2 加權壓脂序列，重復時間（repetition time，TR）3616.0～5488.0 ms，回波時間（echo time，TE）70.0～125.0 ms，層厚4.00～7.00 mm；②橫斷面及冠狀面T1 加權快速自旋回波序列，TR 276.0～700.0 ms，TE 9.5～20.0 ms，層厚4.00～7.00 mm；③T1 加權快速場回波序列，TR 250.0 ms，TE 2.3 ms，層厚5.00 mm；④橫斷面及冠狀面魔鏡成像（mDIXON）序列，層厚6.00 mm；⑤MRI 增強掃描，經(jīng)肘正中靜脈手動推入釓噴替酸葡胺（377 mg/mL，法國Guerbet 公司）15～20 mL，注射流速1 mL/s，即刻采用T1 加權快速自旋回波序列（TR 276.0～700.0 ms，TE 9.5～20.0 ms，層厚4.00～7.00 mm）及魔鏡成像（mDIXON）序列（層厚6.00 mm）行MRI 增強掃描。

（3）99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像和99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像。參數(shù)：矩陣 256×1024，放大倍數(shù)1.0，掃描速度22 cm/min，靜脈注射925 MBq99Tcm-MDP（上海欣科醫(yī)藥有限公司）或370～555 MBq99Tcm-HYNIC-TOC （復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）3 h 后行全身顯像，經(jīng)計算機重建處理后獲得全身平面圖像及局部橫斷面、冠狀面、矢狀面SPECT、CT 以及SPECT/CT 融合圖像。

（4）18F-FDG PET/CT 顯像。按 3.70～5.55 MBq/kg

劑量靜脈注射18F-FDG（上海江原安迪科藥業(yè)有限公司），注射后1 h 行PET/CT 顯像。先采集CT 圖像，掃描范圍自顱底至股骨中段，掃描參數(shù)：電壓120 kV、電流140 mA、準直5.0 mm、層厚0.75 mm、0.5 ms/轉、螺距1.25、掃描時間20～30 s。在同一范圍內采用三維模式采集PET 圖像，一般6～7 個床位，2 min/床進行掃描，采用CT 對PET 圖像進行衰減校正、圖像重建和融合。

2 結果

2.1 臨床資料分析結果

（1）臨床癥狀。PMT 患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為進行性全身骨痛、肌肉無力以及腫瘤原發(fā)部位局部不適等。

（2）腫瘤來源、發(fā)病部位和腫瘤大小。38 例PMT 患者中，骨組織來源22 例，軟組織來源16例；21.1%（8/38）發(fā)生于頭頸部，2.6%（1/38）發(fā)生于軀干，76.3%（29/38）發(fā)生于下肢，下肢腫瘤中有31.0%（9/29）發(fā)生于膝關節(jié)以下位置（表1）。38例PMT 患者多表現(xiàn)為單發(fā)，僅1 例多發(fā)轉移者表現(xiàn)為右下肢多發(fā)軟組織腫塊。38 例PMT 患者的腫瘤長徑為1.2～8.2 cm。

（3）組織病理學檢查結果。38 例PMT 患者中，組織病理學檢查結果為良性者25 例、中間性者7 例、惡性者6 例（表1）。

表1 38 例PMT 患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 38 patients with phosphaturic mesenchymal tumor

（4）血磷水平。術前及術后均接受血磷水平檢測的患者共30 例，術前血磷水平為0.28～0.73 mmol/L（正 常 參 考 值 為0.97～1.61 mmol/L），中 位 數(shù) 為0.50 mmol/L。術后復查血磷的30 例患者中，25 例于術后 3 d～6 個月血磷水平恢復正常，5 例血磷水平在術后10 個月仍未達到正常參考值[其中2 例術后有病灶殘留、2 例術后復發(fā)、1 例為PMT（肉瘤3 級）伴多發(fā)轉移]。

2.2 影像學表現(xiàn)

38 例PMT 患者中，有超聲、CT、MRI、99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像、99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像和18F-FDG PET/CT 顯像資料者分別為8、20、18、12、8、7 例。其中，典型病例的影像學圖像見圖1～3。

（1）超聲表現(xiàn)。8 例PMT 患者的超聲圖像表現(xiàn)為邊界多清晰，其中，5 例腫瘤呈低回聲，3 例呈混合回聲；7 例腫瘤周邊及內部探及較豐富的血流信號，1 例未見明顯血流信號；2 例腫瘤內見線條狀鈣化。

（2）CT 表現(xiàn)。骨組織來源的8 例PMT 中，50.0%（4/8）的患者在CT 上表現(xiàn)為溶骨性病變（圖1A），另50.0%（4/8）的患者表現(xiàn)為髓腔內密度增高灶，邊界欠清晰（圖2A）。軟組織來源的12 例PMT 病灶在CT 上表現(xiàn)為異常軟組織密度灶或軟組織腫塊，其中16.7%（2/12）的患者伴有周邊骨質破壞，8.3%（1/12）伴有鈣化，16.7%（2/12）軟組織腫塊內見低密度灶（囊變、壞死）；行CT 增強掃描的5 例軟組織來源的PMT 腫瘤的實性部分均呈明顯強化。

圖1 不同PMT 患者的相關影像學圖像 A～B：患者男性，30 歲，A 為CT 骨窗圖，示右側恥骨支溶骨性病變（箭頭所示），B 為組織病理學檢查圖（蘇木精-伊紅染色，×400），結果為良性PMT；C：患者女性，67 歲，C 為99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 圖，示多發(fā)肋骨骨折部位無放射性濃聚（箭頭所示）；D～H：患者女性，37 歲，多年前行腫瘤切除術，腫瘤復發(fā)、轉移，D 為18F-FDG PET/CT 體部MIP 圖，示左肺及右側大腿多發(fā)18F-FDG 代謝異常增高灶，E 為CT 肺窗圖，示左肺腫塊（箭頭所示），F(xiàn) 為CT 軟組織窗圖，示右側大腿上段腫塊（箭頭所示），G 為18F-FDG PET/CT 圖，示左肺段腫塊伴18F-FDG 代謝增高（箭頭所示），SUVmax=3.5，H 為18F-FDG PET/CT 圖，示右側大腿上段腫塊伴18F-FDG 代謝增高（箭頭所示），SUVmax=10.7。PMT 為磷酸鹽尿性間葉腫瘤；CT 為計算機體層攝影術；99Tcm-HYNIC-TOC 為99Tcm-聯(lián)肼尼克酰胺-酪氨酸3-奧曲肽；SPECT 為單光子發(fā)射計算機體層攝影術；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術；MIP 為最大密度投影；SUVmax 為最大標準化攝取值Figure 1 Different images of different patients with phosphaturic mesenchymal tumor

圖2 PMT 患者（女性，67 歲）的相關影像學圖像 A 為CT 骨窗圖，示右側腓骨近端髓腔內高密度灶（黑色箭頭所示），另見右側腓骨下段骨折（白色箭頭所示）；B～D 為MRI 圖，右側腓骨近端髓腔內病灶T1 加權像呈低信號（B，箭頭所示），T2 加權像呈高信號（C，箭頭所示），增強后呈明顯強化（D，箭頭所示）；E～G 為99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 圖，E 為SPECT 顯像圖，示右側腓骨近端局部放射性濃聚（箭頭所示），F(xiàn) 為CT 骨窗圖，示右側腓骨近端髓腔內高密度灶（箭頭所示），G 為SPECT/CT 融合圖，示右側腓骨近端髓腔內病灶的放射性濃聚（箭頭所示）；H 為組織病理學檢查圖（蘇木精-伊紅染色，×400），結果為良性PMT。PMT 為磷酸鹽尿性間葉腫瘤；CT 為計算機體層攝影術；MRI 為磁共振成像；99Tcm-HYNIC-TOC 為99Tcm-聯(lián)肼尼克酰胺-酪氨酸3-奧曲肽；SPECT 為單光子發(fā)射計算機體層攝影術Figure 2 Different images of a patient (female, 67 years old) with phosphaturic mesenchymal tumor

（3）MRI 表現(xiàn)。18 例PMT 患者的MRI 均表現(xiàn)為T1 加權像等低信號、T2 加權像高低混雜信號，增強MRI 表現(xiàn)為腫瘤實性部分明顯強化（圖2B～D，圖3A、B）。

圖3 PMT 患者（男性，45 歲）的相關影像學圖像 A、B 為MRI 圖，示右側腹股溝腫塊T1 加權像呈等低信號（A，箭頭所示），T2 加權像呈等高信號，內見囊變（B，箭頭所示）；C 為組織病理學檢查圖（蘇木精-伊紅染色，×400），結果為良性PMT；D 為99Tcm-HYNIC-TOC SPECT 全身顯像圖，未見異常放射性濃聚灶；E 為 99Tcm-MDP SPECT 全身骨顯像圖，示右側大腿根部局部放射性攝取增高灶（藍色箭頭所示），多發(fā)肋骨放射性濃聚（白色箭頭所示），右側股骨上段放射性濃聚（黑色箭頭所示）；F 為CT 軟組織窗圖，示右側大腿根部局部軟組織腫塊（藍色箭頭所示），右側股骨上段骨折后改變（白色箭頭所示）；G 為99Tcm-MDP SPECT 髖關節(jié)局部顯像圖，示右側大腿根部局部放射性攝取增高灶（藍色箭頭所示），右側股骨上段放射性濃聚（黑色箭頭所示）；H 為99Tcm-MDP SPECT/CT 融合圖，示右側大腿根部局部軟組織腫塊伴放射性攝取增高（藍色箭頭所示），右側股骨上段骨折伴放射性攝取增高（白色箭頭所示）；I 為18F-FDG PET/CT 下肢MIP 圖，示右側腹股溝區(qū)18F-FDG 代謝增高灶（箭頭所示）；J 為18F-FDG PET/CT 融合圖，示大腿根部軟組織腫塊伴18F-FDG 代謝增高（箭頭所示），SUVmax=3.5。PMT 為磷酸鹽尿性間葉腫瘤；MRI 為磁共振成像；99Tcm-HYNIC-TOC 為99Tcm-聯(lián)肼尼克酰胺-酪氨酸3-奧曲肽；SPECT 為單光子發(fā)射計算機體層攝影術；MDP 為亞甲基二膦酸鹽；CT 為計算機體層攝影術；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術；MIP 為最大密度投影；SUVmax 為最大標準化攝取值Figure 3 Different images of a patient (male, 45 years old) with phosphaturic mesenchymal tumor

（4）99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像。PMT患者99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像陽性率為83.3%（10/12）。骨組織來源的5 例PMT 均表現(xiàn)為放射性濃聚（圖2E～G）：其中有1 例除病灶處表現(xiàn)為放射性濃聚外，兩側肩關節(jié)放射性攝取對稱性略增高，結合其他檢查考慮為雙側肩關節(jié)炎所致；另有1 例原發(fā)灶位于右腓骨上段伴有多發(fā)肋骨骨折的患者行99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像，多發(fā)骨折部位無放射性攝?。▓D1C）。軟組織來源的7 例PMT 中，28.6%（2/7）的腫瘤顯像為陰性（圖3D）。

（5）99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像。8 例PMT 患者99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像示全身多發(fā)骨折部位均呈異常骨代謝活躍灶，其中1 例軟組織來源的腫瘤見放射性攝取輕度增高（圖3E～H）。

（6）18F-FDG PET/CT 顯像。7 例PMT 患者18FFDG PET/CT 顯像示所有病灶均見18F-FDG 代謝增高，SUVmax為3.1～10.7，中位數(shù)為4.0（圖1D～H，圖3I、J），同時，18F-FDG PET/CT 顯像可顯示全身骨質改變情況。

3 討論

多種間葉性腫瘤可導致TIO，但90%以上的TIO 是由PMT 所致[5]。2013 年WHO 軟組織腫瘤分類中首次將PMT 作為一種新的病種收錄[6]。大量研究者對PMT 的病理、臨床及影像學表現(xiàn)等進行了探討，但這些研究的病例數(shù)均較少，且多僅從CT 和MRI 的角度分析了PMT 的影像學特點[3-4]。與以往的研究相比，本研究納入的病例數(shù)較多，且同時具有超聲及多種核素顯像的資料。

PMT 以單發(fā)為主，可分布于全身各處，多發(fā)生于骨及軟組織，四肢是其好發(fā)部位。PMT 多數(shù)為良性，部分可表現(xiàn)為惡性。本研究中致病腫瘤絕大多數(shù)為單發(fā)，僅1 例發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉移；76.3%的腫瘤分布于下肢，其中有31.0%發(fā)生于膝關節(jié)以下位置，另有21.1%分布于頭頸部；良性腫瘤占65.8%（25/38），中間型腫瘤占18.4%（7/38），惡性腫瘤占15.8%（6/38）。以上結果均與文獻報道結果一致[7-9]。

PMT 本身多不引起明顯的臨床癥狀，患者多以骨痛為首發(fā)癥狀，實驗室檢查結果顯示低血磷水平，手術切除腫瘤是該病最有效的治療方法[7-8,10-11]。本研究中30 例患者的血磷水平在術前均低于正常參考值，腫瘤切除后，除了5 例有殘留、復發(fā)或轉移的患者，其他患者的血磷水平均在術后短時間內恢復至正常參考值。因此，對于術后血磷水平長時間內未恢復的患者，建議進一步行全身檢查診斷是否存在腫瘤殘余、復發(fā)或遠處轉移。

對腫瘤進行明確地定性及定位診斷是治療TIO 的前提和關鍵。超聲檢查可探測發(fā)生于身體淺表部位的軟組織腫瘤，本研究結果顯示，PMT 主要表現(xiàn)為邊界清楚的低回聲腫塊，87.5%（7/8）的PMT表現(xiàn)為腫瘤周邊及內部有豐富的血流信號，這表明腫瘤常富含血管。但超聲檢查僅限于淺表軟組織腫瘤的探測，對骨組織來源及其他部位來源（鼻腔、顱底等）的病變的應用價值有限。

本研究結果顯示，50.0%的骨組織來源的PMT在CT 上表現(xiàn)為溶骨性病變，另外50.0%表現(xiàn)為髓腔內密度增高灶，邊界欠清晰；這與Broski 等[12]的研究結果稍有不同。原因可能與本研究中骨組織來源的病例數(shù)較少及患者的選取有關。

Reubi 等[13]的研究結果顯示，引起 TIO 的間葉組織來源腫瘤細胞的表面表達生長抑素受體，因此其認為可以利用生長抑素類似物奧曲肽與該受體結合顯像來進行TIO 的腫瘤定位。本研究結果顯示，99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像的陽性率為83.3%（10/12），16.7%（2/12）的PMT 患者呈假陰性表現(xiàn)。由于生長抑素受體在人體內的表達比較廣泛，因此應注意99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像的假陽性及假陰性問題[14-15]；另外，全身多發(fā)骨折在99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像上無放射性濃聚，因此在行99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像時應注意不要漏診患者骨質異常。

本研究中99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像顯示骨代謝活躍區(qū)域均表現(xiàn)為放射性濃聚。而放射性濃聚的多少與腫瘤的血流灌注量和代謝活躍程度有關[16]。由于骨腫瘤、骨質疏松及骨折等多種骨病均可能引起放射性攝取增高，因此99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像對PMT 的定位并沒有特異性，但是其可整體評估PMT 患者的骨骼受累情況。某些軟組織來源的PMT 由于其血流灌注量增加等原因，在99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像上也會表現(xiàn)出不同程度的放射性攝取。

18F-FDG PET/CT 顯像對PMT 的定位及全身整體情況的評估有較大的應用價值[11]。本研究結果顯示，PMT 在18F-FDG PET/CT 顯像中均表現(xiàn)為18FFDG 代謝增高，程度高低不一。18F-FDG PET/CT顯像在檢出PMT 的同時，亦可整體評估其他病灶的情況。但由于常規(guī)掃描范圍為顱頂至大腿中上段，發(fā)生于下肢的腫瘤易被遺漏，且又因PMT 好發(fā)于下肢，因此對于此類患者，在行18F-FDG PET/CT顯像前應詢問清楚患者病史，充分了解病情，明確檢查目的，以防遺漏病灶。

本研究的不足之處在于本研究為回顧性分析，并非每例患者均有超聲、CT、MRI、99Tcm-HYNICTOC SPECT/CT 顯像、99Tcm-MDP SPECT/CT 骨顯像、18F-FDG PET/CT 顯像資料及治療前后的血磷水平等其他實驗室檢查結果；另外，本研究中患者的隨訪不規(guī)律，失訪率較高。

綜上所述，PMT 的超聲、CT、MRI 表現(xiàn)并沒有特異性，99Tcm-HYNIC-TOC SPECT/CT 顯像對PMT腫瘤的定位靈敏度較高；99Tcm-MDP SPECT/CT骨顯像對PMT 的定位價值有限，但可以整體評估骨骼受累情況。18F-FDG PET/CT 顯像對腫瘤的定位及整體評估有較大的應用價值。雖然PMT 大多為良性腫瘤，但也有復發(fā)的可能，術后應定期隨訪、常規(guī)監(jiān)測血磷水平等血清指標，當再次出現(xiàn)血磷水平降低或者出現(xiàn)骨痛等相關癥狀時，應考慮腫瘤復發(fā)的可能，建議行相關核素全身顯像進一步檢查。同時本研究結果還顯示，PMT 轉移患者的18FFDG PET/CT SUVmax較高，因此18F-FDG PET/CT SUVmax可能與PMT 的病理及預后相關，有待后續(xù)研究進一步探究。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 單鳳玲負責數(shù)據(jù)的采集和分析、論文的撰寫；孫貞魁負責研究命題的提出、論文的審閱；沈晨天負責數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析、論文撰寫的指導；羅全勇負責數(shù)據(jù)的提供、研究的指導。