崔積鈺 韓優(yōu)莉

首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 北京 100069

1 研究背景

隨著人口老齡化和疾病譜變化，全球范圍內(nèi)尤其是發(fā)展中國(guó)家的癌癥負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)加重的趨勢(shì)。[1]世界衛(wèi)生組織(WHO)《2020年世界癌癥報(bào)告》指出，我國(guó)新增癌癥病例占全球的23%以上，死亡人數(shù)約占全球的30%。[2]惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅我國(guó)居民健康水平的重要因素。2006年，WHO首次明確將腫瘤疾病歸入慢性病的范疇，指出患者通過接受及時(shí)有效的治療其病情可以得到有效控制。當(dāng)前，藥物治療是惡性腫瘤患者生活質(zhì)量提升和疾病治愈的重要手段。

我國(guó)抗腫瘤藥市場(chǎng)發(fā)展迅猛、規(guī)模龐大，進(jìn)口藥仍占據(jù)較大比重。我國(guó)為提升患者抗腫瘤藥的可及性采取了多項(xiàng)舉措。自2015年首批國(guó)家藥品價(jià)格談判試點(diǎn)以來，我國(guó)通過五輪價(jià)格談判將抗腫瘤藥等一系列臨床價(jià)值高、價(jià)格相對(duì)高昂的獨(dú)家藥品納入醫(yī)保,同時(shí)降低抗癌藥的進(jìn)口關(guān)稅、增值稅等，有效降低了患者的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2019年國(guó)家衛(wèi)生健康委等10部門聯(lián)合制定的《健康中國(guó)行動(dòng)—癌癥防治實(shí)施方案(2019—2022年)》(以下簡(jiǎn)稱“《癌癥防治方案》”)鼓勵(lì)境內(nèi)抗腫瘤藥的研發(fā)和加速審批，促進(jìn)境外抗腫瘤新藥的同步上市，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥可及性的提升。未來，我國(guó)抗腫瘤新藥的發(fā)展即將進(jìn)入“加速期”，促進(jìn)抗腫瘤新藥研發(fā)的激勵(lì)政策以及加速新藥上市的審評(píng)審批制度有待進(jìn)一步完善。

2 資料與方法

2.1 “新藥”概念的界定

我國(guó)與美國(guó)、日本在“新藥”概念的界定上有一定的差異，因此需先明確本研究中涉及的“新藥”概念。2019年，我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)分類采用2016年版《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》(以下簡(jiǎn)稱“《改革方案》”)，我國(guó)對(duì)“新藥”的定義包含了化學(xué)藥1類(境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥)及5.1類(境外上市的原研藥品)、生物制品1類(未在國(guó)內(nèi)外上市的生物制品)及2類(單克隆抗體)、中藥和疫苗；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)將“新型藥物(Novel Drug)”定義為“藥品中含有的新分子實(shí)體(New Molecular Entities, NMEs)的藥物和新治療性生物產(chǎn)品”，不包含疫苗、致敏產(chǎn)品、血液和血液制品、血漿衍生物、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品[3]；日本醫(yī)療器械審評(píng)審批機(jī)構(gòu)(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)在《上市藥品清單》(List of Approved Products)中對(duì)上市新藥評(píng)審類別也進(jìn)行了詳細(xì)的類別劃分，將“新藥”定義為具有新有效成分或化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及因劑型、規(guī)格、給藥途徑的變化導(dǎo)致藥理作用發(fā)生改變的藥物，主要包括具有新的活性成分、具有新的適應(yīng)證、具有新的劑型、具有新的給藥途徑等[4]。綜合各國(guó)對(duì)“新藥”的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入的“新藥”指：在本國(guó)境內(nèi)未上市的、藥品中含有的新分子實(shí)體的藥物和新治療性生物產(chǎn)品，包括2019年我國(guó)適用的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的化學(xué)藥1類及5.1類、生物制品1類及2類、中藥三大類別的藥品，不包括疫苗、致敏產(chǎn)品、血液和血液制品、血漿衍生物、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品。

2.2 數(shù)據(jù)來源

基于中國(guó)、美國(guó)和日本2019年藥品上市數(shù)據(jù)，針對(duì)符合“新藥”標(biāo)準(zhǔn)的藥品數(shù)量、原研廠家以及抗腫瘤新藥的適應(yīng)證、原研廠家、上市時(shí)效性等情況進(jìn)行對(duì)比分析；數(shù)據(jù)源于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、日本醫(yī)療器械審評(píng)審批機(jī)構(gòu)及我國(guó)的藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)。與腫瘤醫(yī)院科室、藥劑科、制藥企業(yè)等利益相關(guān)方負(fù)責(zé)人開展深入訪談，了解我國(guó)抗腫瘤新藥在研發(fā)和上市審批環(huán)節(jié)存在的問題，總結(jié)我國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外優(yōu)秀經(jīng)驗(yàn)提出政策建議，以推動(dòng)我國(guó)抗腫瘤藥的創(chuàng)新和發(fā)展。

3 結(jié)果

3.1 美國(guó)、日本與我國(guó)新藥上市情況對(duì)比

美國(guó)在藥品研發(fā)領(lǐng)域擁有完整創(chuàng)新鏈與產(chǎn)業(yè)鏈，藥品研發(fā)創(chuàng)新能力一直處于世界領(lǐng)先水平，美國(guó)FDA在支持鼓勵(lì)新藥的研發(fā)和上市方面也長(zhǎng)期走在世界前列。日本則通過對(duì)國(guó)外先進(jìn)藥品的仿制實(shí)現(xiàn)自身研發(fā)技術(shù)的提升，當(dāng)前也已步入藥品研發(fā)強(qiáng)國(guó)的行列。[5]本研究從我國(guó)藥監(jiān)局、美國(guó)FDA和日本PMDA和官網(wǎng)獲取2019年各國(guó)上市藥品數(shù)據(jù)及藥品分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比分析各國(guó)上市新藥數(shù)量和研發(fā)企業(yè)的分布，以了解我國(guó)在創(chuàng)新藥品上市和研發(fā)方面與國(guó)際先進(jìn)水平的差異。

3.1.1 上市新藥數(shù)量分析

2019年，我國(guó)審批上市新藥58個(gè)，其中抗腫瘤藥14個(gè)，占比24.14%；美國(guó)FDA審批上市新藥48個(gè)，其中抗腫瘤藥12個(gè)(包含1種診斷用放射性顯影劑)，占比25.00%；日本PMDA批準(zhǔn)上市新藥37個(gè)，其中抗腫瘤藥10個(gè)，占比27.03%(表1)。

表1 2018、2019年中美日三國(guó)新藥上市情況

從上市審批新藥的數(shù)量來看，2019年我國(guó)首次超過美國(guó)，我國(guó)在藥品上市審批領(lǐng)域與國(guó)際領(lǐng)先水平的差距正逐漸縮小。在上市審批的藥品中，我國(guó)抗腫瘤藥的比例與日本和美國(guó)的水平接近，在《癌癥防治方案》“加快境內(nèi)外抗癌新藥注冊(cè)審批，促進(jìn)境外新藥在境內(nèi)同步上市，暢通臨床急需抗癌藥臨時(shí)進(jìn)口渠道”的要求下，上市的58個(gè)新藥中包含抗腫瘤新藥14個(gè)，繼2018年17個(gè)國(guó)家談判抗腫瘤藥進(jìn)入醫(yī)保提升患者的用藥可及性之后，國(guó)家進(jìn)一步加大對(duì)抗腫瘤藥的研發(fā)和對(duì)臨床急需新藥的引進(jìn)，從用藥源頭上提升患者的用藥可及。

3.1.2 上市新藥原研企業(yè)分布

從新藥原研企業(yè)的分布來看，我國(guó)上市的58個(gè)藥品涵蓋10個(gè)國(guó)家原研企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中美國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的藥品最多，共18個(gè)，占比30.61%；其次為中國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的藥品，共12個(gè)，占比20.69%(圖1)。美國(guó)上市的48個(gè)藥品涵蓋14個(gè)國(guó)家的企業(yè)和組織生產(chǎn)研發(fā)的藥品，美國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的藥品最多，共20個(gè)，占比41.67%；其次為瑞士企業(yè)生產(chǎn)的藥品，共9個(gè)，占比18.75%(圖2)。從上市新藥的企業(yè)分布來看，我國(guó)2019年上市的藥品中，美國(guó)研發(fā)的創(chuàng)新藥物仍占據(jù)較高的比例，而在國(guó)家新藥政策的激勵(lì)下，國(guó)產(chǎn)新藥未來也將成為我國(guó)上市新藥的重要來源；從上市新藥的國(guó)際影響力來看，美國(guó)企業(yè)研發(fā)的藥品仍在各國(guó)上市新藥中占據(jù)較大的比重，而我國(guó)研發(fā)的藥品在各國(guó)的占比相對(duì)較低，盡管我國(guó)的藥品研發(fā)能力正逐步提升，但上市藥品的國(guó)際影響力有待進(jìn)一步增強(qiáng)。

圖1 2019年中國(guó)上市新藥生產(chǎn)國(guó)分布

圖2 2019年美國(guó)上市新藥生產(chǎn)國(guó)分布

3.2 美國(guó)、日本與我國(guó)抗腫瘤新藥上市情況對(duì)比

3.2.1 上市抗腫瘤新藥適應(yīng)證分析

聚焦各國(guó)上市的抗腫瘤新藥，2019年美國(guó)、日本和我國(guó)共上市抗腫瘤新藥33個(gè)，其中有三款藥品涉及兩種癌癥適應(yīng)證，共涉及17個(gè)癌種，對(duì)應(yīng)藥品數(shù)量排名前三的癌種分別是淋巴瘤(16.22%)、非小細(xì)胞肺癌(10.81%)、黑色素瘤和白血病(圖3)。

圖3 2019年三國(guó)上市抗腫瘤新藥癌種分布

我國(guó)上市的14個(gè)抗腫瘤藥中肺癌、前列腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤的占比最高，各涉及兩個(gè)藥品；美國(guó)上市的12個(gè)抗腫瘤藥中乳腺癌、膀胱癌、淋巴瘤的藥品占比最高，各涉及兩個(gè)藥品；日本上市的10個(gè)抗腫瘤藥中肺癌的藥品占比最高，共涉及三個(gè)藥品。對(duì)比我國(guó)與美國(guó)、日本2019年上市抗腫瘤新藥及適應(yīng)證，我國(guó)與日本有達(dá)可替尼(Dacomitinib，商品名：Vizimpro)和阿帕他胺(Apalutamide，商品名：Erleada)兩款藥品均在2019年獲批了相同的適應(yīng)證；而美國(guó)和日本雖然都批準(zhǔn)了羅氏制藥(Roche)研發(fā)的廣譜抗癌藥恩曲替尼(Entrectinib，商品名：Rozlytrek)，但在美國(guó)獲批的適應(yīng)證是非小細(xì)胞肺癌，在日本獲批的適應(yīng)證是慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(表2)。表明各國(guó)在選擇藥品及適應(yīng)證上市審批時(shí)，尤其是臨床需求較高的重點(diǎn)品種的審批過程中，考慮的因素會(huì)有所區(qū)別。除了兼顧臨床治療需求、藥品的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值以及醫(yī)?；鸬氖褂每沙掷m(xù)性[6]，各國(guó)也將疾病譜及藥品在本國(guó)臨床研究數(shù)據(jù)等因素作為決策的重要依據(jù)，優(yōu)先審批符合其藥品評(píng)價(jià)體系的藥品及適應(yīng)證上市。

表2 2019年中美日三國(guó)抗腫瘤新藥上市情況

3.2.2 上市抗腫瘤新藥原研廠家分布

從上市抗腫瘤藥的原研企業(yè)分布來看，2019年我國(guó)上市的14個(gè)抗腫瘤藥涉及5個(gè)國(guó)家的原研企業(yè)，其中美國(guó)企業(yè)數(shù)量最多，共5個(gè)藥品(占比35.71%)；2019年美國(guó)上市的12個(gè)抗腫瘤藥涉及7個(gè)國(guó)家的原研企業(yè)，其中美國(guó)的企業(yè)數(shù)量最多，共4個(gè)藥品(占比36.36%)；2019年日本上市的10個(gè)抗腫瘤藥涉及日本、美國(guó)、瑞士3個(gè)國(guó)家的原研企業(yè)，其中日本企業(yè)數(shù)量最多，共5個(gè)藥品(占比50%)(圖4)。整體而言，三個(gè)國(guó)家2019年上市抗腫瘤新藥中，美國(guó)企業(yè)參與研發(fā)的藥品腫瘤最多，共13個(gè)，占比40.63%；日本企業(yè)參與生產(chǎn)的藥品位居第二，共9個(gè)，占比28.13%?？梢?，2019年上市的抗腫瘤藥中，美國(guó)企業(yè)仍是抗腫瘤新藥研發(fā)的重要力量，日本在抗腫瘤藥的研發(fā)方面也發(fā)揮了重要作用，而我國(guó)在抗腫瘤新藥研發(fā)方面仍處于起步階段，國(guó)產(chǎn)新藥上市數(shù)量與國(guó)際先進(jìn)水平仍存在一定的差距，上市藥品的國(guó)際影響力也有待提升。

圖4 2019年三國(guó)抗腫瘤新藥生產(chǎn)企業(yè)分布

3.2.3 上市抗腫瘤新藥時(shí)效性對(duì)比

從獲批抗腫瘤新藥的時(shí)效性來看，我國(guó)2019年上市的14個(gè)抗腫瘤新藥中，氟馬替尼(Flumatinib，商品名：豪森昕福)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab，商品名：艾立妥)、替雷利珠單抗(Tislelizumab，商品名：百澤安)3個(gè)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥為全球首批；美國(guó)上市的12個(gè)抗腫瘤新藥中，有澤布替尼等9個(gè)藥品為全球首批；日本上市的10個(gè)抗腫瘤新藥中，奎扎替尼(Quizartinib，商品名：Vanflyta)、瑞盧戈利(Relugolix，商品名：Relumina)、恩曲替尼3個(gè)藥品為全球首批[7](表3)。

表3 2019年中美日三國(guó)全球首批抗腫瘤新藥情況

對(duì)比2019年我國(guó)上市新藥在美國(guó)和日本的上市情況，在我國(guó)上市的14個(gè)抗腫瘤藥中，2019年之前有11個(gè)藥品就已經(jīng)在美國(guó)上市，其中甲磺酸艾立布林注射液和地舒單抗注射液2個(gè)藥品早在2010年就已經(jīng)在美國(guó)獲批上市。日本則有8個(gè)藥品在2019年之前上市，而甲苯磺酸尼拉帕利膠囊的上市時(shí)間晚于我國(guó)(表4)?？梢?，盡管近年來我國(guó)多項(xiàng)政策均在加快境內(nèi)外抗癌新藥注冊(cè)審批，但由于整體起步較晚，我國(guó)近年來批準(zhǔn)上市的新藥多為國(guó)際已經(jīng)上市的進(jìn)口原研藥，在創(chuàng)新藥審批上市的時(shí)效性方面與美國(guó)、日本仍有一定的差距。

表4 2019年中國(guó)上市抗腫瘤新藥別國(guó)上市情況

4 討論

4.1 國(guó)家多項(xiàng)政策助力我國(guó)新藥自主研發(fā)能力的提升

黨的十八大以來，黨中央高度重視科技創(chuàng)新并將創(chuàng)新作為引領(lǐng)發(fā)展的第一動(dòng)力。[8]在黨中央、國(guó)務(wù)院確立的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略引領(lǐng)下，我國(guó)藥品自主創(chuàng)新能力大幅提升。[9]自2016年《改革方案》發(fā)布實(shí)施以來，我國(guó)的藥品注冊(cè)制度不斷改革調(diào)整，向著國(guó)外先進(jìn)水平不斷靠攏。一方面，藥品注冊(cè)制度明確“創(chuàng)新藥”和“仿制藥”在藥品注冊(cè)流程上的區(qū)別，對(duì)不同類別的新藥設(shè)置了多項(xiàng)加速審批政策，同時(shí)也對(duì)新藥的臨床價(jià)值和安全性等方面提出了更高的要求，引導(dǎo)藥品產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，鼓勵(lì)具備自主研發(fā)能力的企業(yè)開展藥品創(chuàng)新研發(fā)；另一方面，藥品注冊(cè)制度也為企業(yè)藥品研發(fā)方向的確定和藥品劑型的選擇提供了一定的指導(dǎo)，并配合《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》等多項(xiàng)創(chuàng)新扶持政策，提出“藥品專利鏈接制度”、“藥品專利期限補(bǔ)償制度”、“藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度”等一系列創(chuàng)新藥專利保護(hù)措施，維護(hù)創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)的合法權(quán)益，保護(hù)企業(yè)的研發(fā)積極性。[10]在此背景下，2019年我國(guó)創(chuàng)新藥物的研發(fā)取得了舉世矚目的成就，諸多全球首創(chuàng)成果的面世彰顯我國(guó)藥品創(chuàng)新研發(fā)能力的飛速提升。由中國(guó)百濟(jì)神州自主研發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥澤布替尼(Zanubrutinib，商品名：Brukinsa)于2019年11月15日被FDA批準(zhǔn)上市，成為我國(guó)歷史上第一個(gè)完全由本土自主研發(fā)并獲得FDA批準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥[11]，該藥也是首獲美國(guó)突破性療法認(rèn)定的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥。

自國(guó)家藥品價(jià)格談判開展以來，抗腫瘤藥一直是各界關(guān)注的重點(diǎn)領(lǐng)域(表5)，尤其是2018年組織開展的抗癌藥醫(yī)保準(zhǔn)入專項(xiàng)談判，將臨床急需的17個(gè)抗腫瘤獨(dú)家藥品納入醫(yī)保，顯著降低了患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，極大地滿足了患者的臨床需求。在與藥企負(fù)責(zé)人的訪談中我們了解到，隨著五輪國(guó)家藥品價(jià)格談判結(jié)果的落地實(shí)施以及《關(guān)于抗癌藥品增值稅政策的通知》、《癌癥防治方案》等相關(guān)政策的發(fā)布，企業(yè)逐漸認(rèn)識(shí)到研發(fā)抗腫瘤新藥廣闊的市場(chǎng)前景，并希望能夠通過國(guó)家藥品價(jià)格談判降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，惠及更多癌癥患者。未來，在諸多政策的大力扶持下，將有更多中國(guó)企業(yè)和外資企業(yè)投身抗腫瘤新藥的研發(fā)。

表5 2016—2020年五次國(guó)家藥品價(jià)格談判抗腫瘤藥情況

4.2 我國(guó)藥品產(chǎn)業(yè)格局發(fā)展不均衡，藥品創(chuàng)新的政策扶持和引導(dǎo)有待加強(qiáng)

從近年來我國(guó)的新藥審批情況可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不均衡現(xiàn)象明顯，化學(xué)藥的創(chuàng)新研發(fā)仍是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要力量，生物藥的創(chuàng)新研發(fā)勢(shì)頭近年來也較為迅猛，但中藥的研發(fā)能力有待進(jìn)一步加強(qiáng)；進(jìn)口原研藥在我國(guó)上市藥品中仍占有較大比重，我國(guó)的創(chuàng)新藥品在美國(guó)和日本的影響力相對(duì)有限。

我國(guó)新藥研發(fā)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，基礎(chǔ)研究向應(yīng)用的轉(zhuǎn)化也較為匱乏；加之我國(guó)藥企規(guī)模較小，無論是企業(yè)市值還是新藥研發(fā)投入，與美國(guó)等藥品研發(fā)強(qiáng)國(guó)企業(yè)相比存在明顯差距。因此當(dāng)前藥物政策不僅要完善對(duì)研發(fā)成功新藥的扶持和保護(hù)，更應(yīng)注重對(duì)藥品研發(fā)源頭的激勵(lì)和引導(dǎo)。在藥品研發(fā)過程中，企業(yè)多根據(jù)政府出臺(tái)的相關(guān)政策法規(guī)了解我國(guó)對(duì)藥品研發(fā)方向的引導(dǎo)，而我國(guó)企業(yè)在藥品研發(fā)與政府的前期溝通方面相對(duì)被動(dòng)，許多企業(yè)對(duì)國(guó)家的創(chuàng)新扶持政策不夠了解，導(dǎo)致研發(fā)動(dòng)力不足，研發(fā)方向偏差，藥品上市滯后，缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，進(jìn)而影響企業(yè)的研發(fā)成本回收，阻礙企業(yè)新一輪的研發(fā)創(chuàng)新。國(guó)家藥品價(jià)格談判、臨床急需境外新藥等政策讓企業(yè)認(rèn)識(shí)到藥品創(chuàng)新所帶來的巨大市場(chǎng)潛力，而此類政策在執(zhí)行過程中多以專家遴選的方式由政府向企業(yè)發(fā)出邀請(qǐng)，缺乏企業(yè)與政府的雙向互動(dòng)。

4.3 我國(guó)創(chuàng)新藥上市數(shù)量接近國(guó)際先進(jìn)水平，但上市藥品的時(shí)效性有待提升

從2019年各國(guó)上市新藥的數(shù)量來看，我國(guó)已超過美國(guó)和日本，表明我國(guó)在新藥的上市審批速度已經(jīng)逐步向美國(guó)等國(guó)際先進(jìn)水平靠攏。但分析我國(guó)上市抗腫瘤新藥在美國(guó)和日本的上市情況，可以發(fā)現(xiàn)除氟馬替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗三款國(guó)產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥，另外11個(gè)抗腫瘤藥均已在國(guó)外上市，且在我國(guó)的上市時(shí)間平均落后美國(guó)4.6年、落后日本2.9年；從2019年抗腫瘤新藥上市的時(shí)效性來看，美國(guó)獲得全球首批的抗腫瘤新藥數(shù)量和比例均為最高，極大縮短了患者接受新技術(shù)、新療法、新藥品的時(shí)間。

在諸多新藥政策的大力支持下，我國(guó)2019年上市新藥的數(shù)量已超過美國(guó)和日本，但由于之前與發(fā)達(dá)國(guó)家新藥進(jìn)口及上市審批效率存在一定差距，導(dǎo)致國(guó)外新藥需要經(jīng)過幾年的時(shí)間才能在我國(guó)上市。在與臨床專家的訪談中，專家表示接受及時(shí)有效的治療是惡性腫瘤患者改善生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期限的重要手段，及時(shí)使用療效更好、安全性更高的抗腫瘤藥對(duì)于提升患者健康水平具有重要意義。當(dāng)前惡性腫瘤領(lǐng)域的研究發(fā)展迅猛，其治療方案也在不斷優(yōu)化，醫(yī)生在臨床治療過程中受到藥品未在國(guó)內(nèi)上市的限制，因此加速抗腫瘤新藥的上市審批、提升上市抗腫瘤新藥的時(shí)效性是我們亟待解決的問題。

4.4 藥品的臨床價(jià)值成為新藥上市的重要影響因素

從2016年《改革方案》對(duì)“創(chuàng)新藥”概念的提出，到《臨床急需名單》的頻繁更新，再到2020年對(duì)《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》的調(diào)整可以看出，我國(guó)對(duì)藥品臨床價(jià)值的高度重視?；谇捌谠谒幤贩矫嬖u(píng)審與國(guó)際先進(jìn)水平方面存在差距，為滿足患者的臨床需求，通過制定《臨床急需名單》加速境外已上市新藥在國(guó)內(nèi)上市，逐步實(shí)現(xiàn)從“滯后進(jìn)口”到“同步上市”的過渡。通過2019年美國(guó)、日本與我國(guó)上市藥品情況可以發(fā)現(xiàn)，各國(guó)在考慮是否上市某藥品及上市何種適應(yīng)證受到諸多因素的影響，不僅需要考慮各國(guó)疾病譜和臨床需求，也受到各國(guó)藥物政策的影響。同時(shí)，企業(yè)也會(huì)根據(jù)當(dāng)?shù)卣呓Y(jié)合臨床試驗(yàn)開展情況及市場(chǎng)發(fā)展前景等綜合因素有針對(duì)性地制定各國(guó)的藥品上市策略，其具體影響因素需進(jìn)一步探討。

5 建議

5.1 建立完善的創(chuàng)新藥物政策體系，全流程鼓勵(lì)抗腫瘤新藥的創(chuàng)新研發(fā)

為保證抗腫瘤新藥的持續(xù)可及，政府不僅要重視新藥的上市審批和醫(yī)保準(zhǔn)入，更應(yīng)從源頭上提升我國(guó)的藥品創(chuàng)新研發(fā)能力，促進(jìn)藥品產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展。結(jié)合國(guó)際政策的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)抗腫瘤藥創(chuàng)新研發(fā)全流程的政策扶持，主要包括以下幾個(gè)方面：

5.1.1 倡導(dǎo)研發(fā)稅收減免政策

國(guó)際上，政府多采用稅收減免或稅收優(yōu)惠的方式以分擔(dān)制藥企業(yè)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，激勵(lì)企業(yè)加大創(chuàng)新投入，研發(fā)投入增加越多則享受的優(yōu)惠力度越大。我國(guó)針對(duì)科技型企業(yè)出臺(tái)一系列稅收減免政策，但針對(duì)抗腫瘤藥品的稅收減免政策主要集中在藥品流通環(huán)節(jié)，尚未明確對(duì)抗腫瘤藥研發(fā)階段的稅收優(yōu)惠政策[12]；企業(yè)負(fù)責(zé)人也提出，當(dāng)前我國(guó)對(duì)制藥企業(yè)的稅收處于相對(duì)較高的水平，且中國(guó)企業(yè)和外資企業(yè)的稅收政策也有所差異。在抗腫瘤領(lǐng)域飛速發(fā)展的背景下，我國(guó)應(yīng)加速出臺(tái)相關(guān)法律對(duì)符合條件的抗腫瘤新藥研發(fā)企業(yè)實(shí)施稅收抵扣或減免，減輕制藥企業(yè)的財(cái)務(wù)壓力，發(fā)掘企業(yè)的研發(fā)能力。

5.1.2 優(yōu)化政府與企業(yè)的雙向互動(dòng)

政府與制藥企業(yè)建立雙向互動(dòng)機(jī)制能夠?qū)崿F(xiàn)政府、企業(yè)和社會(huì)的多方“共贏”，是發(fā)揮政府引導(dǎo)作用的途徑之一。從2018—2019年公布的兩批《臨床急需名單》落實(shí)情況來看，74個(gè)藥品中僅有26個(gè)藥品批準(zhǔn)上市或完成評(píng)審，且仍有11個(gè)藥品無上市計(jì)劃，6個(gè)藥品未與企業(yè)取得聯(lián)系。我國(guó)在2020年版《藥品注冊(cè)管理辦法》中針對(duì)“突破性治療藥物”提出了企業(yè)與藥品評(píng)審中心的“雙向溝通”機(jī)制，抗腫瘤新藥基本符合此類藥物的界定。今后，政府需進(jìn)一步明確抗腫瘤新藥在研發(fā)、生產(chǎn)、上市審批及流通等環(huán)節(jié)的政策和要求，與具備研發(fā)能力的企業(yè)開展早期溝通，了解企業(yè)的研發(fā)意向和困難，有針對(duì)性地開展政策、技術(shù)上的指導(dǎo)，提高企業(yè)的研發(fā)意愿和藥品的研發(fā)效率。而企業(yè)也應(yīng)在此過程中主動(dòng)與政府部門溝通，規(guī)避研發(fā)過程中的可控風(fēng)險(xiǎn)，反饋企業(yè)的困難和訴求，以促進(jìn)政府更好地完善政策，形成良性循環(huán)。

5.1.3 平衡專利保護(hù)與鼓勵(lì)仿制的關(guān)系

專利保護(hù)不僅能保護(hù)企業(yè)的創(chuàng)新成果不受侵害，更是保護(hù)企業(yè)研發(fā)積極性的重要手段。在專利保護(hù)期內(nèi)，企業(yè)可以快速占領(lǐng)市場(chǎng)，回收研發(fā)成本，實(shí)現(xiàn)研發(fā)的可持續(xù)發(fā)展，國(guó)際上多采用藥品數(shù)據(jù)保護(hù)、延長(zhǎng)專利保護(hù)期、限制仿制藥上市等方法。我國(guó)在《中華人民共和國(guó)專利法》第四次修正中新增新藥專利期補(bǔ)償?shù)囊?guī)定，明確藥品專利糾紛早期解決機(jī)制，重視和保障研發(fā)企業(yè)的合法權(quán)益。而藥品仿制則將打破原研企業(yè)的壟斷地位，通過競(jìng)爭(zhēng)將藥品價(jià)格降至相對(duì)較低的水平，患者的用藥負(fù)擔(dān)得以減輕。對(duì)臨床急需的抗腫瘤新藥而言，一味地延長(zhǎng)專利保護(hù)期并不一定是鼓勵(lì)企業(yè)創(chuàng)新的最佳手段，盡管國(guó)家藥品價(jià)格談判可以將這些獨(dú)家藥品降價(jià)納入醫(yī)保，但同類藥物的研發(fā)企業(yè)由于研發(fā)進(jìn)度滯后，專利申請(qǐng)晚于原研企業(yè)，在專利保護(hù)政策的影響下產(chǎn)品的上市時(shí)間將大大延遲，對(duì)制藥企業(yè)發(fā)展造成沉重的打擊。因此，在當(dāng)前我國(guó)制藥企業(yè)規(guī)模普遍不大的情況下，促使企業(yè)間的研發(fā)合作可以集中力量提升研發(fā)效率，同時(shí)也可以避免因競(jìng)爭(zhēng)而造成研發(fā)成果滯后上市的損失；而研發(fā)效率的提升和成本的降低則可以為仿制藥品的盡早上市創(chuàng)造條件。

5.2 完善創(chuàng)新藥品審評(píng)審批制度，加速抗腫瘤新藥進(jìn)入流通市場(chǎng)

5.2.1 科學(xué)探索，優(yōu)化加速審批機(jī)制

優(yōu)化藥品的上市審批流程，探索建立安全、高效的加速審批流程是世界各國(guó)共同面臨的問題。專家指出，當(dāng)前我國(guó)對(duì)新藥的審評(píng)主要關(guān)注其“一致性”，不符合創(chuàng)新藥物的研發(fā)規(guī)律。[13]近年來，我國(guó)修訂和出臺(tái)多項(xiàng)政策縮短藥品的上市審批時(shí)間，在加速審批環(huán)節(jié)提出了四種加速審批程序，抗腫瘤新藥作為臨床價(jià)值較高的品種也屬于加速審批的范疇，但與歐美等國(guó)相比，我國(guó)在新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)階段的技術(shù)評(píng)審要求相對(duì)更高[13]，這無形中又拉長(zhǎng)了新藥的審批周期。因此，在未來審評(píng)制度的優(yōu)化過程中，一方面需要借鑒人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH)等相關(guān)國(guó)際指南修訂我國(guó)的審評(píng)技術(shù)指南，提升我國(guó)藥品審評(píng)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，為我國(guó)原研藥品的國(guó)際化發(fā)展奠定基礎(chǔ)；另一方面，加強(qiáng)對(duì)加速審批藥品上市后臨床數(shù)據(jù)的追蹤和監(jiān)測(cè)，既保證患者用藥的時(shí)效性，更要注重藥品的安全性。

5.2.2 政府主導(dǎo)，穩(wěn)步推進(jìn)《癌癥防治方案》

《癌癥防治方案》的實(shí)施對(duì)提升我國(guó)癌癥防治能力、居民的健康素養(yǎng)及健康水平具有重要意義，其中“實(shí)現(xiàn)境外抗腫瘤新藥在我國(guó)的同步上市”受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。2020年9月29日，治療非小細(xì)胞肺癌的新型靶向藥普拉替尼(Pralsetinib，商品名：普吉華)在海南博鰲超級(jí)醫(yī)院開出了美國(guó)之外的全球首張?zhí)幏?，是樂城先行區(qū)第一個(gè)實(shí)現(xiàn)國(guó)際同步上市、同步使用的創(chuàng)新抗癌藥，讓患者和外資企業(yè)看到了未來廣闊的前景。該方案的推進(jìn)離不開政府的主導(dǎo)作用，要實(shí)現(xiàn)藥品的同步上市，更需要政府部門與外資企業(yè)的早期溝通，使企業(yè)了解到我國(guó)廣闊的市場(chǎng)，在試驗(yàn)階段注重對(duì)我國(guó)數(shù)據(jù)的收集，為新藥同步上市奠定基礎(chǔ)。而新藥同步上市后要想真正的惠及患者，臨床的診療技術(shù)也要隨之更新，因此需要加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)新療法、新技術(shù)的培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，配合藥品落地政策實(shí)現(xiàn)藥品進(jìn)院可及，打通患者用藥的“最后一公里”。

5.3 建立多維度的藥品價(jià)值評(píng)價(jià)體系，全面評(píng)估創(chuàng)新藥品的價(jià)值

以價(jià)值為基礎(chǔ)的衛(wèi)生決策受到多方因素影響，因此僅從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對(duì)藥品的價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)往往是片面的，尤其是創(chuàng)新藥?？鼓[瘤新藥除了有較高的臨床價(jià)值，在創(chuàng)新價(jià)值、社會(huì)價(jià)值等方面也要高于普通藥品，因此構(gòu)建多維度的藥品價(jià)值評(píng)價(jià)體系對(duì)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)全面評(píng)價(jià)顯得尤為重要。國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會(huì)(ISPOR)于2014年成立工作組專門研究多準(zhǔn)則決策分析(Multi-criteria Decision Analysis, MCDA)在衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用，而我國(guó)學(xué)者也提出此方法對(duì)我國(guó)《藥品目錄》藥品遴選具有重要意義。[14]2018年，ISPOR提出多維度的藥物價(jià)值框架的概念，并提出社會(huì)關(guān)注、醫(yī)保部門關(guān)注、患者關(guān)注三個(gè)維度、十二個(gè)指標(biāo)的評(píng)價(jià)體系，可較為全面的評(píng)價(jià)藥品的價(jià)值。[15]未來，我國(guó)可借鑒MCDA的思想開發(fā)適合于我國(guó)的創(chuàng)新藥價(jià)值評(píng)價(jià)體系，并應(yīng)用于上市審批制度的改革，針對(duì)抗腫瘤新藥等創(chuàng)新藥品明確加速審批程序的篩選標(biāo)準(zhǔn)，為抗腫瘤新藥的加速上市提供依據(jù)。

盡管當(dāng)前進(jìn)口原研藥仍然是我國(guó)抗腫瘤新藥的重要來源，但我國(guó)也已具備一定的藥品研發(fā)能力，我國(guó)應(yīng)大力扶持和引導(dǎo)中國(guó)企業(yè)集中研發(fā)新藥，提升國(guó)產(chǎn)新藥的研發(fā)效率和質(zhì)量；與外資企業(yè)建立聯(lián)系，鼓勵(lì)進(jìn)口新藥在國(guó)內(nèi)開展試驗(yàn)提交上市申請(qǐng)；同時(shí)完善我國(guó)藥品上市審批制度，探索適合于抗腫瘤新藥的加速審批程序，提升惡性腫瘤防治能力，切實(shí)提升患者的用藥可及性和時(shí)效性。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。