嚴曉琴 余娟 鄒夏 沈宏宇 陽梅
(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科,四川 成都 610041)
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)屬于B淋巴細胞淋巴瘤的一種類型,為漿細胞惡性增殖性疾病,患者表現(xiàn)為溶骨性損害、病理骨折、貧血、血小板減少等癥狀[1-2]。目前MM仍無法治愈,患者易反復(fù)發(fā)作,對免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑也易產(chǎn)生耐藥,復(fù)發(fā)難治性MM是臨床治療的難點[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)CD38在MM中高度表達[4],抗CD38單克隆抗體達雷妥尤單抗的研發(fā)給MM治療帶來新的希望。達雷妥尤單抗具有廣譜殺傷活性,能夠與MM漿細胞表面的跨膜胞外酶CD38分子結(jié)合,從而誘導(dǎo)MM細胞裂解,具有良好的抗腫瘤活性[5]。2015年美國藥監(jiān)局批準達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)MM,國外多項臨床試驗均表示達雷妥尤單抗能有效延長MM患者的生存期[6]。達雷妥尤單抗在中國內(nèi)地上市較晚,缺乏達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性MM的療效及安全性資料,且基本為自身前后對照研究,無法對比分析療效改善情況。本研究在傳統(tǒng)3藥聯(lián)合方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺/阿霉素+地塞米松)的基礎(chǔ)上給予達雷妥尤單抗,探討其對復(fù)發(fā)難治性MM的治療效果以及安全性,現(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料 選取2019年7月~2020年9月我院收治的115例復(fù)發(fā)難治性MM患者為研究對象。采用信封法的方式將患者隨機分為研究組64例和對照組51例。納入標準:①符合MM的診斷標準[7]。②難治性MM滿足誘導(dǎo)治療4個療程后,療效仍未達到微小緩解的標準。③復(fù)發(fā)MM滿足以下1項或多項:新出現(xiàn)的骨病變;骨髓漿細胞比例>5%;血或尿M蛋白再次出現(xiàn);血鈣>2.75 mmol;非治療性血紅蛋白濃度下降>20 g/L;MM相關(guān)性血肌酐升高>176.8 μmol/L。④患者自愿參與研究,意識清楚。⑤年齡≥18歲。⑥東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為0~1分,可耐受化療。排除標準:①合并其他原發(fā)臟器惡性腫瘤。②合并肝腎功能不全。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準,患者均簽署靶向藥物治療知情同意書。
1.2 方法 治療原則為在患者可以耐受的情況下,仍選用與初次誘導(dǎo)治療相同的治療方案。對照組均采用BCD方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)或PAD方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)3藥聯(lián)合方案。注射用硼替佐米(商品名萬柯,國藥準字J20171067,意大利BSP Pharmaceuticals SRL公司)1.3 mg/m2,靜脈點滴,在第1~4周內(nèi),每周2次(第1、4、8、11、22、25、29和32 d);在第5~9周內(nèi),每周1次(第1、8、22和29 d);兩次給藥至少間隔72 h。注射用環(huán)磷酰胺(國藥準字H32020857,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.8 g/次,每周1次。注射用阿霉素(國藥準字H20130186,意大利Farmitlia Carlo Erba公司)60 mg/m2,每3周1次。地塞米松磷酸鈉注射液(國藥準字H13020090,華北制藥秦皇島有限公司)20 mg,每周1次。研究組在采用BCD方案或PAD方案的基礎(chǔ)上,給予達雷妥尤單抗(商品名兆柯,注冊證號S20190030,Cilag AG公司)16 mg/kg,靜脈點滴,在前3周每周1次給藥(第1、8、15 d);在第4~9周的第1天給藥,每3周給藥1次;第9周之后,每4周給藥1次。8周為1個療程。
1.3 觀察指標
1.3.1 臨床療效 1個療程后評價療效,參考國際骨髓瘤會議(IMWG)統(tǒng)一療效標準:①嚴格意義的完全緩解(stringent complete response,sCR):在符合完全緩解(complete response,CR)標準基礎(chǔ)上,骨髓無克隆性漿細胞,且血清游離輕鏈比值正常。②CR:骨髓中克隆性漿細胞<5%,軟組織腫瘤消失,免疫固定電泳陰性。③非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR):在符合部分緩解(partial response,PR)標準基礎(chǔ)上,免疫固定電泳陽性但血清蛋白電泳無M蛋白,或M蛋白降低>90%。④PR:血清M蛋白減少>50%,骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少>50%,軟組織腫瘤直徑縮小>50%,無骨質(zhì)病進展。⑤微小緩解(minimal response,MR):血清M蛋白減少25%~49%,軟組織腫瘤直徑縮小25%~49%,,無且無骨質(zhì)病進展。⑥疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):不符合sCR、CR、VGPR、PR、MR但無骨質(zhì)病進展。⑦疾病進展(progression disease,PD):血清M蛋白升高≥25%,骨髓漿細胞比例升高≥25%,出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤,或循環(huán)漿細胞增加≥50%??傮w緩解率=(sCR+CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。
1.3.2 CD38陽性表達率及漿細胞表面Notch1表達水平 治療前、1個療程后,行骨髓穿刺術(shù)采集患者骨髓液2 mL,檢測儀器為FACSAria流式細胞儀(美國BD公司)及配套的試劑盒。根據(jù)流式細胞術(shù)表面抗原方法標記,在CD45/SSC設(shè)門進行免疫分型,散點圖上選定CD38漿細胞群陽性表達率,并檢測CD38漿細胞表面Notch1表達水平。
1.3.3 生存分析 1個療程后開始預(yù)后隨訪,終點事件為疾病進展,記錄患者的無進展生存時間,時間截止至2020年12月。
1.3.4 記錄不良反應(yīng)。
2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、骨髓瘤類型、臨床分期、細胞遺傳學(xué)、既往治療方案等方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups
2.2 兩組療效比較 治療一個療程后,研究組達到總體緩解49例,總體緩解率為76.56%;對照組達到總體緩解27例,總體緩解率為52.94%;研究組總體緩解率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=7.066,P=0.008),見表2。
表2 兩組療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups
2.3 兩組CD38陽性表達率及漿細胞表面Notch1表達水平比較 治療前,兩組患者的CD38陽性表達率均為100%,兩組患者的CD38漿細胞表面Notch1表達水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療后,CD38陽性表達率以及CD38漿細胞表面Notch1表達水平均下降,且研究組CD38陽性表達率以及CD38漿細胞表面Notch1表達水平均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05),見表3。
表3 兩組CD38陽性表達率及漿細胞表面Notch1表達水平比較Table 3 Comparison on the positive expression rate of CD38 and the expression level of Notch1 on the surface of plasma cells between the two groups
2.4 生存分析 本研究中位隨訪時間為7.5個月(1.4~15個月)。研究組中位無進展生存期為8.5個月(2.5~15個月),對照組中位無進展生存期為6.0個月(1.4~15個月)。兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log rank=20.467,P<0.001)。見圖1。
圖1 兩組患者Kaplan-Meier法生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves in the two groups
2.5 安全性分析 兩組患者貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、惡心、腹瀉、便秘、上腹痛、周圍神經(jīng)病變、肝毒性、腎毒性、心臟毒性、皮疹、發(fā)熱、神經(jīng)性頭痛、口腔潰瘍、疲乏等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。
表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups
MM的病因十分復(fù)雜,可能受到遺傳基因、環(huán)境因素、病毒感染等因素影響[8],進而過度生成M蛋白,骨髓漿細胞惡性增殖。復(fù)發(fā)難治性MM是臨床治療的難點,此類患者即使經(jīng)過積極的化療后過一段時間仍會有高風(fēng)險復(fù)發(fā)[9],反復(fù)復(fù)發(fā)易導(dǎo)致對既往化療藥物耐藥,預(yù)后通常較差,相關(guān)文獻報道大多數(shù)復(fù)發(fā)難治性MM患者的生存期不足12個月[10]。隨著新藥不斷問世,復(fù)發(fā)難治性MM的治療取得較大進展,國外研究[11]報道在Ⅰ期與Ⅱ期臨床試驗中,33%復(fù)發(fā)難治性MM應(yīng)用達雷妥尤單抗可以提高誘導(dǎo)療效,相比單藥治療更能臨床獲益,提高總體生存率;在Ⅲ期臨床實驗中,硼替佐米+地塞米松或來那度胺+地塞米松聯(lián)合應(yīng)用達雷妥尤單抗可顯著延長無進展生存期,并誘導(dǎo)深度持久的反應(yīng),耐受性較好[12];目前的證據(jù)表明達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性MM是有價值的補充方案[13]。
本研究探討達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性MM的療效及安全性,驗證其在我國內(nèi)地的應(yīng)用效果。以傳統(tǒng)3藥聯(lián)合方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺/阿霉素+地塞米松)為對照,在此基礎(chǔ)上研究組增加達雷妥尤單抗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組總體緩解率高于對照組,其中研究組達到嚴格意義的完全緩解及非常好的部分緩解均優(yōu)于對照組,并且研究組中位無進展生存期明 顯長于對照組,提示聯(lián)合達雷妥尤單抗治療顯著提高療效,總體緩解率較高,延長了患者的無進展生存期,增加了臨床獲益。賈亞靜等[14]研究顯示達雷妥尤單抗治療的總體緩解率可達68.6%,與本研究結(jié)果相比略低,可能是因為該研究基礎(chǔ)用藥為硼替佐米+地塞米松2聯(lián)用藥,而本研究為3聯(lián)用藥,理論上3聯(lián)用藥的效果會優(yōu)于2聯(lián)用藥[15]。不過該研究未設(shè)置對照組,因此無法得知達雷妥尤單抗提高誘導(dǎo)治療效果的程度。Spencer等[16]研究顯示,與硼替佐米+地塞米松相比,達雷妥尤單抗聯(lián)合3聯(lián)用藥延長了復(fù)發(fā)難治性MM的生存期,從7.1個月延長到10.7個月,總體緩解率從63.2%提高到83.8%。本研究緩解率和生存期較國外偏低可能是地區(qū)差異和研究偏倚導(dǎo)致,但總的來說,聯(lián)合達雷妥尤單抗明顯增加臨床獲益。
達雷妥尤單抗屬于抗CD38 IgG1單克隆抗體藥物,藥理機制是與細胞表面的CD38抗體結(jié)合。CD38是一種單鏈跨膜糖蛋白,近年來研究發(fā)現(xiàn)在MM惡性增殖漿細胞表面CD38高表達,并且在正常淋巴細胞以及非造血系統(tǒng)細胞中低表達,因此CD38可作為MM的理想的治療靶點[17]。達雷妥尤單抗與MM漿細胞表面CD38結(jié)合后,免疫系統(tǒng)淋巴細胞和吞噬細胞釋放大量補體、細胞因子以及免疫球蛋白Ig的末端 Fcγ受體,在Notch1信號通路的調(diào)控下誘導(dǎo)MM惡性增殖漿細胞凋亡,從而起到治療作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn),研究組應(yīng)用達雷妥尤單抗后CD38陽性表達率以及CD38漿細胞表面Notch1表達水平均低于對照組,可在一定程度上反映治療有效。
達雷妥尤單抗不良反應(yīng)眾多,但本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率并無統(tǒng)計學(xué)差異,提示達雷妥尤單抗不會增加不良反應(yīng),患者對達雷妥尤單抗的耐受性較好。不過兩組患者血液毒性如貧血、血小板減少、中性粒細胞減少仍有較高比例的3~4級不良反應(yīng)。與項秋晴等[19]研究結(jié)果一致。提示臨床在用藥期間需要密切關(guān)注,必要時輸注血液制品。另外,在臨床應(yīng)用中我們發(fā)現(xiàn)達雷妥尤單抗會干擾血型檢測[20],造成假陽性,因此建議應(yīng)用達雷妥尤單抗的患者在用藥前應(yīng)完成血型檢測,以免影響后續(xù)輸血治療。
復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合達雷妥尤單抗可提高總體緩解率,延長無進展生存期,耐受性較好,可增加患者臨床獲益。