文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘鋒

徐安定教授主持學(xué)術(shù)論壇

由中國卒中學(xué)會、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心、美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會等聯(lián)合主辦的“中國卒中學(xué)會第七屆學(xué)術(shù)年會暨天壇國際腦血管病會議”，7月9日—11日以線下+線上形式召開。中國卒中學(xué)會會長王文志教授在開幕式致辭中說，目前中國卒中學(xué)會已成立25 個分會，發(fā)展會員58 000 多人，承擔(dān)多項科研課題，在全國范圍內(nèi)開展的卒中中心建設(shè)取得顯著成效，我國卒中防治工作依然任重道遠(yuǎn)，需要政府的大力支持和醫(yī)患聯(lián)手共同努力。暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院/廣州華僑醫(yī)院徐安定教授等學(xué)者在專題學(xué)術(shù)報告中強調(diào)，加強卒中患者血脂、血壓管理是卒中二級預(yù)防取得成效的關(guān)鍵。

血脂管理不容樂觀

徐安定教授介紹說，來自《中國心血管病健康和疾病報告2019》的數(shù)據(jù)顯示我國腦卒中患者高達(dá)1300 萬，腦卒中主要分為缺血性腦卒中、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和未知類型卒中，其中缺血性腦卒中最常見占所有腦卒中的77.8%且缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率較高。

徐安定教授說，缺血性卒中是中國最常見的一種動脈粥樣硬化性心血管疾病，近年來中國ASCVD和缺血性卒中的死亡率和發(fā)病率呈不斷上升趨勢，LDL-C 升高導(dǎo)致是缺血性卒中發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，也是缺血性卒中的獨立危險因素。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是導(dǎo)致缺血性卒中重要原因，有研究發(fā)現(xiàn)亞裔人群中顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中患者占30%～50%，而在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中LDL-C 升高是最關(guān)鍵因素。CKB研究是一項中國開展的前瞻性研究，共納入512 891 名成年人，其中489 762 人既往無卒中、TIA 或冠心病史。該研究顯示LDL-C 每升高1 mmol/L，缺血性卒中風(fēng)險升高17%。同時眾多研究也證實，降低LDL-C 可延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展，降低卒中風(fēng)險。2015CTT 薈萃分析顯示LDL-C 每降低1 mmol/L 可顯著降低卒中風(fēng)險15%，國內(nèi)外指南均推薦需嚴(yán)格控制缺血性卒中患者LDL-C 至1.4 mmol/L 以下。

徐安定教授表示，我國缺血性卒中血脂管理現(xiàn)狀不容樂觀，2013年7月至2013年8月中國大陸開展的一項全國多中心橫斷面研究，連續(xù)納入了6～12 個月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中且年齡18 歲以上的患者。通過面對面問卷調(diào)查、體格檢查和血液檢查采集信息并進(jìn)行多變量分析，設(shè)定的LDL-C 目標(biāo)值為＜1.8 mmol/L 或＜70 mg/dl，結(jié)果顯示入組的卒中患者LDL-C 的達(dá)標(biāo)率僅為27.4%。徐安定教授認(rèn)為，卒中患者LDL-C 達(dá)標(biāo)率不高的主要原因一是目前他汀類藥物是降脂治療的主流，但只有少數(shù)高強度他汀才能達(dá)到使LDL-C 降幅50%的目標(biāo)；二是中國患者他汀治療的依從性較差，天津一項90 000 人回顧性分析發(fā)現(xiàn)，90%以上的新處方患者在最初12 個月內(nèi)他汀使用時間不足一半；三是中國人群使用他汀不良反應(yīng)高于歐美人群，這也降低了治療的依從性。

探索血脂管理新策略

徐安定教授強調(diào)，管理卒中患者高膽固醇血癥是一場“持久戰(zhàn)”，鑒于現(xiàn)有降脂藥物治療反應(yīng)不充分，藥物不耐受和依從性不佳，進(jìn)一步控制心血管風(fēng)險需要關(guān)注非他汀類降脂藥和新的降脂靶點。目前臨床關(guān)注的非他汀類創(chuàng)新藥主要有PCSK9 單抗、小核酸藥物、ACL 抑制劑和魚油衍生藥物等，其中小核酸藥物通過靶向信使RNA（mRNA）來阻斷靶基因表達(dá)，從而實現(xiàn)從mRNA 水平對疾病的調(diào)控和治療。

徐安定教授介紹，Inclisiran 是第一個心血管領(lǐng)域用于降脂治療的小干擾RNA（siRNA）藥物，其作用機制是結(jié)合于Inclisiran 末端的Gal-Nac 分子可高特異性地將Inclisiran 導(dǎo)入肝細(xì)胞，進(jìn)入肝細(xì)胞后Inclisiran 與細(xì)胞質(zhì)中的RNA沉默誘導(dǎo)復(fù)合體結(jié)合，特異性地沉默編碼PSCK9 蛋白的mRNA 分子，抑制PCSK9 蛋白合成，通過降低PCSK9 蛋白濃度可有效增加肝細(xì)胞表面LDL-C 受體從而降低血液LDL-C 水平。2020年美國心臟病學(xué)學(xué)會年會（ACC）中公布了Inclisiran 三項重磅Ⅲ期研究ORION-9、ORION-10 和ORION-11的結(jié)果。

ORION-9 評估了Inclisiran對雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）的療效，研究納入482 例HeFH 患者，1 ∶1 隨機分組接受Inclisiran 300 毫克和安慰劑，首次注射后患者在第90 天、第270 天和第450 天返回接受后續(xù)Inclisiran或安慰劑。結(jié)果顯示，第510 天Inclisiran 組較安慰劑組顯著降低HeFH 患者LDL-C 水平。

ORION-10 和ORION-11 是兩項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，納入最大耐受劑量他汀治療而LDL-C 水平未達(dá)標(biāo)的ASCVD 和同等危險的其他患者，1∶1隨機分組接受Inclisiran300 毫克或安慰劑，首次注射后患者在第90 天、第270 天和第450 天返回接受后續(xù)Inclisiran 或安慰劑。結(jié)果顯示，第510 天在ORION-10和ORION-11 試驗中Inclisiran 分別降低LDL-C 水平52.3% 和49.9%。Inclisiran 已于2020年12月獲得歐盟批準(zhǔn)可用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常，Inclisiran 在中國人群的Ⅲ期研究ORION-18 正在開展中。

北京大學(xué)第三醫(yī)院傅瑜教授說，腦血管病中70%～80%為缺血性腦血管病，動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要原因，而LDL-C升高是發(fā)生動脈粥樣硬化的根本原因，降低LDL-C 可有效延緩動脈粥樣硬化發(fā)生，他汀類藥物因可顯著降低LDL-C，與阿斯匹林、降壓藥物稱為當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的三大基石。

傅瑜教授介紹，臨床可見一些患者盡管有效控制了血壓、LDL 和抗血小板治療，但大血管事件和微血管并發(fā)癥的剩留血管風(fēng)險仍然持續(xù)存在。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明三酰甘油（TG）升高不僅是心肌梗死、缺血性腦卒中的重要危險因素，而且也是大血管剩留血管風(fēng)險之一。一方面TG 通過膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白的作用引起小而密LDL 顆粒（sd-LDL）增加，sd-LDL因更容易進(jìn)入內(nèi)皮下且容易被氧化而致動脈粥樣硬化的作用更強；另外一方面TG 被脂蛋白脂酶降解后形成游離脂肪酸引起局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，因此sdLDL-C 較LDL-C 具有更強的CHD 風(fēng)險預(yù)測價值。最近研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）（載脂蛋白a）是心腦血管疾病獨立危險因素，其危害性不亞于LDL-C。研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C 水平與冠心病的危險呈負(fù)相關(guān)，HDL-C 能夠延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展，當(dāng)HDL-C 水平降低時冠心病的發(fā)病率和病死率增加。

傅瑜教授認(rèn)為，隨著對心血管殘留風(fēng)險的關(guān)注現(xiàn)在需要新藥來彌補他汀的不足，阿昔莫司等新型煙酸類藥物因其獨特的作用特點正在受到臨床重視。研究顯示，新型煙酸類藥物可通過兩個環(huán)節(jié)升高HDL，一是抑制肝臟脂肪酶活性，減少HDL 分解，二是通過激活脂蛋白脂肪酶使血液中TG 和總膽固醇降低而升高HDL 從而產(chǎn)生較好的調(diào)脂作用。新型煙酸類藥物還可通過降低LP（a）預(yù)防冠心病和動脈粥樣硬化，通過抑制脂肪組織分解減少FFA 釋放從而減少炎癥反應(yīng)。

傅瑜教授強調(diào)，在使用新型煙酸類藥物時要注意監(jiān)測患者尿酸水平和肝功，阿昔莫司不經(jīng)肝臟代謝主要以原形形式經(jīng)腎臟排出體外，對肝功能影響很小且不影響血尿酸代謝，可用于高尿酸血癥患者的降脂治療?；谀壳八r代的心血管殘留風(fēng)險，盡管新型煙酸類藥物與他汀類聯(lián)合使用能夠全面增強調(diào)脂療效和提高安全性，避免了大劑量他汀類的不良反應(yīng)，但目前關(guān)于新型煙酸類藥物的應(yīng)用多是小規(guī)模臨床研究，還需要進(jìn)一步探索。

高血壓是主要危險因素

徐安定教授介紹，在高級卒中中心數(shù)據(jù)庫2017年1月至2018年6月納入的94533 例卒中患者中，缺血性卒中占65%以上。另外一項對7953 例18 歲以上缺血性腦卒中患者的調(diào)查顯示，我國卒中患者3 個月、6 個月和1年的復(fù)發(fā)率分別為10.9%、13.4%和14.7%，因此闡明缺血性卒中危險因素、病因和發(fā)病機制是提高卒中二級預(yù)防和診治效果的基礎(chǔ)。

徐安定教授介紹說，中國卒中登記研究（CNSR）數(shù)據(jù)納入數(shù)萬例缺血性卒中病例，其中12 173例來自CNSR-Ⅰ、19 604 例來自CNSR-Ⅱ、13 982 例來自CNSR-Ⅲ。通過對這些患者危險因素流行情況的分析發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中的危險因素有高血壓、吸煙、既往卒中/TIA、糖尿病、冠心病/心肌梗死病史、血脂異常、心房顫動等，各類危險因素中高血壓和吸煙的比例最高，心房顫動的比例最低。2018年全國1853 家三級醫(yī)院共上報卒中患者3 010 204 例，通過對這些里醫(yī)院的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，高血壓是缺血性卒中的主要危險因素。徐安定教授指出，從臨床和病理生理學(xué)來看高血壓會影響全循環(huán)系統(tǒng)，從流行病學(xué)觀點來看高血壓是缺血性卒中的主要危險因素，此外高血壓還會引起高血壓性小動脈硬化，促進(jìn)大、中動脈粥樣化從而導(dǎo)致冠心病、心肌梗死和腦卒中。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院丁寧教授在解讀《2020年中國高血壓急癥治療規(guī)范》的報告中，強調(diào)了規(guī)范治療高血壓急癥的重要性。

丁寧教授介紹，高血壓急癥（HE）由于病因復(fù)雜且病理生理變化多端導(dǎo)致臨床救治困難，HE 是一組以急性血壓升高，伴有靶器官損傷或原有功能受損進(jìn)行性加重為特征的臨床綜合征。2020 版規(guī)范不再用特定的血壓閾值來定義高血壓急癥，而是用血壓的突然、快速升高及所導(dǎo)致的調(diào)節(jié)機制失常來定義高血壓急癥，若SBP≥220 mmHg 和/或DBP≥140 mmHg則無論有無癥狀都應(yīng)視為高血壓急癥，同時不建議使用高血壓亞急癥和高血壓危象表述。發(fā)生HE 時需根據(jù)是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或是頭痛、視野缺損等，判斷是否出現(xiàn)高血壓腦病或出血性腦卒中、惡性高血壓等。HE 的降壓原則是，初始階段（1 小時）血壓控制目標(biāo)為平均動脈壓（MAP）降低幅度不超過治療前水平的25%，在隨后的2～6 小時內(nèi)將血壓降至較安全水平，一般為160/100 mmHg 左右，病情穩(wěn)定后24～48 h 血壓逐漸降至正常水平。

丁寧教授強調(diào)，HE 死亡率致殘率高，早期快速、合理、安全、控制性降壓是改善預(yù)后的基礎(chǔ)，但不同疾病類型的HE 降壓策略有所不同；所有的HE 都應(yīng)選擇起效快可控性強的靜脈降壓藥物，單獨或者聯(lián)合使用并最終達(dá)到目標(biāo)血壓；病情穩(wěn)定應(yīng)盡早過度到口服降壓藥。2020 版規(guī)范分別推薦了急性冠脈綜合征（ACS）、急性心力衰竭、急性缺血性卒中、急性腦出血等HE相關(guān)疾病的降壓原則，如對急性缺血性卒中建議溶栓患者血壓應(yīng)控制在＜180/110 mmHg；不溶栓患者降壓應(yīng)謹(jǐn)慎，當(dāng)SBP＞220 mmHg 或DBP＞120 mmHg 時可以控制性降壓，1 小時內(nèi)MAP 下降15%，但SBP 不低于160 mmHg。

從源頭阻斷動脈粥樣硬化進(jìn)展

徐安定教授說，缺血性卒中是一種復(fù)雜疾病，是由不同疾病導(dǎo)致的綜合征或結(jié)果，是多層次多病因協(xié)同作用所致。鑒別缺血性卒中的病因是制定治療策略及評估預(yù)后的重要內(nèi)容，隨著對缺血性卒中病理生理機制認(rèn)識的不斷深入和檢查技術(shù)的發(fā)展，其病因?qū)W分型系統(tǒng)也逐步發(fā)展完善，常見的缺血性卒中的病因分型系統(tǒng)包括哈弗卒中登記病因診斷、TOAST 分型系列、CCS 分型、ASCO 分型以及CISS分型，大多數(shù)缺血性卒中通過病因分型可確定基礎(chǔ)血管病變，但病因分型系統(tǒng)也是動態(tài)變化。缺血性卒中的病因和發(fā)病機制密不可分，缺血性卒中的病因很多，血栓形成、栓塞和低灌注是主要發(fā)病機制，中國缺血性卒中分型（CISS）將病因和發(fā)病機制結(jié)合并將大動脈粥樣硬化分為4 種發(fā)病機制，包括載體動脈斑塊堵塞穿支、動脈到動脈栓塞、低灌注/栓子清除障礙以及混合型，由于缺血性卒中發(fā)病機制千差萬別，動脈粥樣硬化性大血管閉塞、心源性腦栓塞、腔隙性腦梗死等不同發(fā)病機制有不同的臨床特征和診斷要點，因此治療也不能千篇一律。

徐安定教授指出，除高血壓外動脈粥樣硬化也是缺血性卒中發(fā)生的一個重要病因，中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究（CICAS）數(shù)據(jù)庫對2864 例患者的分析發(fā)現(xiàn)，1335 例存在顱內(nèi)動脈狹窄，占46.6%，261 例患者合并顱外頸動脈狹窄，顱內(nèi)動脈粥樣硬化（ICAS）是中國腦血管病患者最常見的血管病變。缺血性腦血管病患者顱內(nèi)外動脈狹窄分布研究顯示，在我國缺血性卒中和TIA 患者中68%存在顱內(nèi)外動脈粥樣硬化。

徐安定教授介紹，動脈粥樣硬化是由各種原因引起動脈內(nèi)皮細(xì)胞受損后，多種因素與細(xì)胞成分之間產(chǎn)生多層次的相互作用而引發(fā)的慢性血管性疾病，并誘導(dǎo)AS 的瀑布式發(fā)展過程。Daniel Steinberg教授在Nature Medicine 上發(fā)表專著指出LDL-C 的氧化修飾是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵啟動因素，另外氧化應(yīng)激貫穿了動脈粥樣硬化全程。由于LDL-C 的氧化修飾是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵啟動因素，氧化應(yīng)激貫穿了動脈粥樣硬化的全過程，因此抗氧化治療可以從源頭阻斷動脈粥樣硬化進(jìn)展，抗氧化治療可從源頭阻斷動脈粥樣硬化進(jìn)展從而減少腦血管病發(fā)生?？寡趸瘎┌磥碓捶譃樘烊豢寡趸瘎┖秃铣煽寡趸瘎?，而天然抗氧化劑治療動脈粥樣硬化性疾病的臨床試驗絕大多數(shù)宣告失敗。PICASSO研究證實普羅布考是具有抗氧化效果的調(diào)脂藥，與他汀作用機制不同可聯(lián)合他汀協(xié)同增效。一項長達(dá)20年納入410 例動脈粥樣硬化性疾病高危群體的隊列研究，應(yīng)用Cox 回歸模型多因素分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比普羅布考聯(lián)合常規(guī)方案長期治療大血管事件再發(fā)風(fēng)險降低87%。普羅布考是目前唯一歸為治療動脈粥樣硬化的抗氧化藥物，2013、2014、2015、2020年天壇國際腦血管病會議建議將降壓、他汀、抗血小板三大基石升級為ASAP（降壓、他汀、抗血小板、抗氧化應(yīng)激普羅布考）方案，以降低大血管事件再發(fā)風(fēng)險。

徐安定教授最后總結(jié)道，危險因素、病因和發(fā)病機制是缺血性卒中診治和預(yù)防基礎(chǔ)，危險因素是缺血性卒中的直接病因，也是代謝紊亂的繼發(fā)表現(xiàn)或早期癥狀，而病因和發(fā)病機制密不可分，高血壓、動脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要病因，臨床需要采取有效的降壓策略并從源頭阻斷動脈粥樣硬化進(jìn)展。