莊麗英，喬松，王俊俊，賴其倫，劉璐，樓躍，程琳，莫曄嘉，金煜

浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，杭州 310013

腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities，WMHs)是指T2加權(quán)成像或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)的異常高信號，是腦小血管病的重要影像學(xué)特征之一[1-2]。隨著人口的老齡化和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，WMHs的發(fā)病率和診斷率逐年上升。WMHs在“健康人”中高發(fā)，且隨著年齡的增長其患病率逐漸增高?；谏鐓^(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，≤55歲人群WMHs患病率低，隨著年齡的增長WMHs患病率急劇上升[3]，64歲左右老年人群為11%～21%，82歲左右老年人群則高達(dá)94%[4]。年齡和高血壓是目前公認(rèn)的WMHs的危險(xiǎn)因素，高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙和心血管疾病等與WMHs相關(guān)，而WMHs與卒中、認(rèn)知障礙和情感異常風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[5-8]。WMHs并非處于靜態(tài)不變狀態(tài)[9]，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，動(dòng)態(tài)隨訪WMHs體積的變化具有重要意義。本研究基于前瞻性隊(duì)列研究的阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)-1隊(duì)列探討非癡呆老年人WMHs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 篩選ADNI-1數(shù)據(jù)庫(http://adni.loni.usc.edu)中完成基線及3年隨訪T2FLAIR掃描的非癡呆老年人263例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分為24～30分，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)評分為0～0.5分；(3)認(rèn)知正?；蜉p度認(rèn)知障礙(存在記憶或認(rèn)知損害，對日常生活能力無明顯影響，未達(dá)到癡呆程度)；(4)具備基線期和3年隨訪的T2FLAIR數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：癡呆，符合美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所/老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS/ADRDA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)3年隨訪時(shí)的WMHs較基線是否進(jìn)展分為進(jìn)展組與非進(jìn)展組。若3年隨訪時(shí)的WMHs體積－基線WMHs體積≥所有差值的75%分位數(shù)，則定義為WMHs進(jìn)展[10]。

1.2 方法

1.2.1 基線資料及基礎(chǔ)病史收集 收集患者的基線資料(包括年齡、性別、身高、體重、教育年限等)、基礎(chǔ)病史(包括高血壓、糖尿病、冠心病、高膽固醇血癥、房顫等)及目前吸煙等。其中年齡65～79歲為年輕老人，年齡≥80歲為老老年人。由身高和體重計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI≥30 kg/m2為肥胖。高血壓指收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，目前服用降壓藥物或既往有高血壓病史。糖尿病指空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或既往有糖尿病史。冠心病指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。高膽固醇血癥指膽固醇>6.45 mmol/L和(或)三酰甘油>1.88 mmol/L，和(或)低密度脂蛋白膽固醇>3.12 mmol/L。房顫病史指心電圖提示小f波、心律絕對不齊，或既往有房顫病史。目前吸煙指吸煙平均>1支/d，煙齡>3個(gè)月，未戒煙。

1.2.2 總體認(rèn)知、記憶、執(zhí)行功能評定 ADNI-1采用統(tǒng)一的量表進(jìn)行認(rèn)知測評。采用MMSE和阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知分量表(Alzheimer's disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog)評定總體認(rèn)知功能，通過聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(auditory verbal learning test，AVLT)和邏輯記憶測驗(yàn)(logical memory test，LMT)評定記憶功能，通過數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗(yàn)(digit symbol substitution test，DSST)、連線測驗(yàn)(trail making test，TMT)-B評定執(zhí)行功能。

1.2.3 載脂蛋白E(apoE)基因型測定[11]apoE基因型數(shù)據(jù)來源于ADNI-1數(shù)據(jù)庫，具體測定方法如下：利用Qiagen試劑盒從受試者外周血細(xì)胞樣本中提取DNA。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)法分別檢測rs7412和rs429358等位基因，rs7412和rs429358的單倍型最終決定apoE基因型。apoE?4攜帶指攜帶有1個(gè)或2個(gè)?4等位基因。

1.2.4 WMHs體積定量分析[12]所有掃描圖像采用標(biāo)準(zhǔn)化流程進(jìn)行預(yù)處理：T1、T2、PD和FLAIR圖像互相配準(zhǔn)，并人工去除所有掃描圖像中的非腦組織?；贔LAIR掃描和人工輸入半自動(dòng)檢測WMH體素，將每個(gè)體素的三種模態(tài)(PD、T1和T2)圖像強(qiáng)度構(gòu)建成一個(gè)向量，利用貝葉斯馬爾可夫隨機(jī)場(MRF)方法檢測該向量是否符合白質(zhì)高信號的特點(diǎn)，然后用二進(jìn)制數(shù)標(biāo)定每個(gè)體素是否屬于白質(zhì)高信號區(qū)域。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用雙樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)檢驗(yàn)。WMHs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素分析采用logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及WMHs體積比較 共納入非癡呆老年人263例，其中WMHs進(jìn)展者66例，非進(jìn)展者197例。兩組性別，教育年限，apoE?4攜帶者比例，MMSE、ADAS-Cog、LMT延遲回憶、DSST評分，血管風(fēng)險(xiǎn)因素(BMI及高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、目前吸煙、房顫比例)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。WMHs進(jìn)展組年齡、冠心病比例、基線WMHs體積和3年隨訪時(shí)的WMHs體積明顯高于非進(jìn)展組，AVLT即刻記憶、TMT-B評分明顯低于非進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 WMHs進(jìn)展組與非進(jìn)展組一般資料及WMHs體積比較Tab.1 Comparison of general data and WMHs volumes between WMHs progressive group and non-progressive group

2.2 年齡與WMHs體積的相關(guān)性分析 年齡與WMHs體積呈非正態(tài)分布，采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)分析顯示，年齡與基線WMHs體積及3年隨訪時(shí)的WMHs體積均呈正相關(guān)(rs=0.273，P<0.001；rs=0.306，P<0.001)。

2.3 WMHs進(jìn)展影響因素的單因素分析 各變量與WMHs進(jìn)展的單因素logistic回歸分析顯示，年齡≥80歲和冠心病史是非癡呆老年人WMHs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(OR=2.243，95%CI 1.219～4.128，P=0.009；OR=2.527，95%CI 1.025～6.075，P=0.038，表2)。

表2 WMHs進(jìn)展影響因素的單因素logistic回歸分析Tab.2 Univariate logistic regression analysis of risk factors for the WMHs progression

2.4 WMHs進(jìn)展影響因素的多因素分析 以3年隨訪時(shí)WMHs是否進(jìn)展(非進(jìn)展為0，進(jìn)展為1)為因變量，以單因素分析中P<0.2的因素為自變量，采用Wald前進(jìn)法建立logistic回歸模型，結(jié)果顯示，年齡≥80歲和冠心病史是非癡呆老年人WMHs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.257，95%CI 1.219～4.178，P=0.010；OR=2.556，95%CI 1.048～6.234，P=0.039，表3)。

表3 WMHs進(jìn)展影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for the WMHs progression

3 討 論

ADNI是一個(gè)開放的多中心、跨學(xué)科縱向研究數(shù)據(jù)庫，旨在開發(fā)用于阿爾茨海默病早期檢測和跟蹤的臨床、影像、遺傳和生化標(biāo)志物。本研究基于ADNI-1隊(duì)列，探索非癡呆老年人隨訪3年后WMHs進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，納入分析的因素包括年齡、血管風(fēng)險(xiǎn)因素、apoE基因型、教育年限、認(rèn)知狀態(tài)及基線WMHs體積等，發(fā)現(xiàn)WMHs進(jìn)展組較非進(jìn)展組年齡大、冠心病史比例高、WMHs體積大。單因素及多因素logistic回歸分析顯示，年齡≥80歲和冠心病史是非癡呆老年人WMHs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有半定量研究發(fā)現(xiàn)，WMHs患病率和嚴(yán)重程度均隨年齡增長而增高[13]。國內(nèi)學(xué)者基于半定量分析發(fā)現(xiàn)，年齡是預(yù)測WMHs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。本研究采用定量分析發(fā)現(xiàn)，年齡與WMHs基線體積及3年后隨訪體積呈正相關(guān)。一項(xiàng)納入2367名20～90歲普通人群的研究發(fā)現(xiàn)，年齡和高血壓等心血管風(fēng)險(xiǎn)因素與WMHs體積密切相關(guān)[15]。Garnier-Crussard等[16]納入137名無認(rèn)知障礙的社區(qū)成人(50名<40歲，36名40～60歲，51名>60歲)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)成人WMHs體積隨著年齡增長而增加，且在年齡較大時(shí)增加幅度最大。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥80歲是非癡呆老年人WMHs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示年齡增長特別是年齡≥80歲是WMHs進(jìn)展最重要的危險(xiǎn)因素之一。

心血管疾病在WMHs發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病史是非癡呆老年人WMHs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示心血管健康狀況與腦小血管病變負(fù)擔(dān)密切相關(guān)。Dickie等[17]分析73歲非癡呆老年人的多種血管危險(xiǎn)因素與3年后WMHs體積進(jìn)展的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)基線期收縮壓和舒張壓與3年后WMHs體積進(jìn)展呈正相關(guān)，考慮可能是由于高血壓破壞了腦微循環(huán)結(jié)構(gòu)；該研究還發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓均與更大的WMHs體積有關(guān)，但校正年齡因素后則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。本研究并未發(fā)現(xiàn)高血壓與WMHs的相關(guān)性，可能與本研究樣本量偏小及納入了更多的老老年人有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，68歲左右的老年人基線WMHs體積與7年后WMHs進(jìn)展密切相關(guān)[18]。Holmegaard等[19]基于缺血性卒中隊(duì)列調(diào)查WMHs進(jìn)展情況及其預(yù)測因素，發(fā)現(xiàn)基線WMHs體積是預(yù)測WMHs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究并未發(fā)現(xiàn)基線WMHs體積是WMHs進(jìn)展的預(yù)測因素，可能與隨訪年限較短及納入人群年齡較大有關(guān)。

WMHs的病因和病理生理機(jī)制尚未完全闡明，有學(xué)者認(rèn)為WMHs為血管源性的，可能與老化及血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的動(dòng)脈硬化性微血管疾病有關(guān)[20]。Wardlaw等[21]基于881名社區(qū)老年人和257例非致殘性卒中患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高血壓等血管風(fēng)險(xiǎn)因素分別僅能解釋1.4%～2.0%和0.1%的WMHs，提示W(wǎng)MHs存在非血管性或非動(dòng)脈粥樣硬化性病因。影像學(xué)研究顯示，WMHs的病理學(xué)基礎(chǔ)主要包括血腦屏障破壞所致的水腫、髓鞘丟失和炎癥等[22]。Jiaerken等[9]近期研究發(fā)現(xiàn)，收縮的WMHs與恒定不變的WMHs具有相似的微觀結(jié)構(gòu)和代謝性質(zhì)，而進(jìn)展的WMHs則存在明顯的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化，提示W(wǎng)MHs的動(dòng)態(tài)演變與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、代謝改變有關(guān)。van Leijsen等[23]也發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性受損在“正?！蹦X白質(zhì)轉(zhuǎn)化為WMHs前已存在，并且隨著白質(zhì)完整性的持續(xù)受損，WMHs逐漸進(jìn)展。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，年齡≥80歲和冠心病史是非癡呆老年人WMHs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)果為控制心血管疾病以預(yù)防WMHs進(jìn)展提供了依據(jù)。WMHs病因不明、病機(jī)不清，并不是“良性的”老化標(biāo)志，積極尋找和管理危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。但本研究存在一些不足之處：僅納入非癡呆老年人作為研究對象，樣本量偏小，所得結(jié)論不適用于全老年人群，未來需擴(kuò)大樣本量納入不同認(rèn)知狀態(tài)的老年人進(jìn)行縱向隨訪研究；重點(diǎn)關(guān)注全腦WMHs的進(jìn)展情況，未涉及不同腦區(qū)WMHs的分布，未來需對不同解剖部位WMHs的進(jìn)展情況進(jìn)行研究。