胡威，陳光敏，胡雁，朱進(jìn)，曾薇*

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院腎病泌尿中心，重慶 401331；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院眼科，重慶 401331；3重慶醫(yī)科大學(xué)臨床病理診斷中心，重慶 400016

2017年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示全球約有4.25億成人患糖尿病，預(yù)計到2045年可能達(dá)到6.29億[1]，糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥也迅速增多[2-3]。腎臟和視網(wǎng)膜是最重要的糖尿病受損靶器官，我國2017年的數(shù)據(jù)顯示，成人糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)患病率為10.4%[4]，在終末期腎病(ESRD)中占40%[5]，因此對其早期診斷尤為重要。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是臨床診斷DKD的常用指標(biāo)之一[6-8]。既往對于DKD的診斷，DR及尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)是重要的依據(jù)，但隨著腎活檢的普及，臨床醫(yī)師尤其是腎內(nèi)科醫(yī)師逐漸意識到，糖尿病的靶器官損害存在不匹配的情況，且國外的研究已經(jīng)證實DKD與DR表現(xiàn)存在不一致性，經(jīng)典的ACR與DR并非DKD的確切診斷指標(biāo)[9-10]。因此，本研究分析了DKD在不同DR分組中的發(fā)病率、DKD的危險因素、DR+ACR對DKD的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2017年12月－2020年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院腎病泌尿中心、內(nèi)分泌科首次住院的2型糖尿病且合并腎臟受損的患者212例，根據(jù)腎活檢及眼底鏡檢查結(jié)果分為3組：DKD+DR組(n=96)、DKD+非糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-DR)組(n=75)、非糖尿病腎病(non-DKD)+DR組(n=41)。DR由眼科高年資醫(yī)師根據(jù)眼底鏡檢查結(jié)果確診[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO 2型糖尿病的診斷[12]；(2)實驗室檢查提示腎臟功能受損(ACR>30 mg/g)，有腎活檢指征，并完善腎活檢[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型的糖尿??；(2)疾病急性期的血糖應(yīng)激性增高；(3)已經(jīng)接受透析治療和(或)移植腎；(3)存在泌尿系感染及梗阻；(4)眼底鏡窺視不清和失明，如出血、嚴(yán)重白內(nèi)障；(5)全身感染性疾病、重度的心肺功能不全或明確的腫瘤病史[14]。本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號：LL-202120)，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 收集患者性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)(BMI)、平均動脈壓(MAP)、血紅蛋白(Hb)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、估算腎小球濾過率(eGFR)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、ACR、24 h尿蛋白定量。eGFR采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式(CKD-EPI)進(jìn)行計算[15-16]。所有患者入院次日清晨抽靜脈血(均空腹8 h以上)，全自動生化分析儀測定ACR、Scr、UA、BUN、Cys-C等生化指標(biāo)，尿蛋白檢測采用放射免疫法。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) DKD病理診斷及分級根據(jù)國際腎臟病理學(xué)會(RPS)在2010年發(fā)表的DKD分級方案[17]。Ⅰ級：電鏡下基底膜增厚，光鏡輕微非特異性改變；Ⅱ級：光鏡下系膜輕度增寬(ⅡA)，或系膜嚴(yán)重增寬但無結(jié)節(jié)硬化(K-W結(jié)節(jié))(ⅡB)；Ⅲ級：至少有1個K-W結(jié)節(jié)且無Ⅳ級改變；Ⅳ級：超過50%的球性腎小球硬化癥，且臨床或病理學(xué)證據(jù)表明硬化癥可歸因于DKD。DR病變分期：采用糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究(ETDRS)分類系統(tǒng)[18]，分為非增殖期視網(wǎng)膜病變(NPDR)、增殖期視網(wǎng)膜病變(PDR)。其中NPDR分為Ⅰ期輕度非增生期、Ⅱ期中度非增生期、Ⅲ期重度非增生期，PDR分為Ⅳ期增生早期、Ⅴ期纖維增生期、Ⅵ期增生晚期。

1.4 指標(biāo)分析 比較各組一般資料和實驗室檢查指標(biāo)，比較DKD在不同程度DR分組中的發(fā)病率，篩查DKD的危險因素，并分析DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR對DKD的診斷價值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較若符合正態(tài)分布則采用方差分析，非正態(tài)分布各組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson或Spearman進(jìn)行相關(guān)分析；采用ROC曲線分析DR聯(lián)合ACR評估DKD的曲線下面積、敏感性及特異性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床特征比較 與DKD+DR組比較，DKD+non-DR組、non-DKD+DR組Scr、ACR明顯降低，eGFR明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且與DKD+DR組比較，non-DKD+DR組病程短，MAP、BUN、Cys-C、24 h尿蛋白明顯降低，A LB明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各組患者年齡、性別、BMI、HB、UA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 2型糖尿病合并腎臟受損患者各組臨床特征比較Tab.1 Comparison of the clinical characteristics among the patients in each group with type 2 diabetes complicated with renal injury

2.2 DKD與DR病變性質(zhì)的關(guān)系 PDR組DKD的發(fā)病率為81.58%(62/76)，明顯高于NPDR組[55.73%(34/61)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.578，P=0.001)。

2.3 Logistic回歸篩選DKD的危險因素 Logistic回歸單因素分析結(jié)果顯示，病程、MAP、ACR、DR、PDR均為DKD的危險因素，而eGFR是DKD的保護(hù)因素(OR=0.93，P=0.001)。Logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示，ACR、DR、PDR為DKD的獨立危險因素，而eGFR仍為保護(hù)因素(OR=0.92，P=0.004)(表2)。

表2 Logistic回歸分析糖尿病腎病的危險因素Tab.2 Logistic regression analysis of the risk factors of DKD

2.4 ROC曲線評估DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR對DKD的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，PDR+ACR能有效診斷DKD，曲線下面積為0.88(P=0.000)，其敏感性和特異性分別為84.6%、81.6%；而DR+ACR、NPDR+ACR對DKD的診斷價值有限(圖1、表3)。

表3 DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR對DKD的診斷價值Tab.3 The diagnostic value of DR+ACR, NPDR+ACR and PDR+ACR for DKD

圖1 ROC曲線分析DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR對DKD的診斷價值Fig.1 Effect of DR+ACR, NPDR+ACR and PDR+ACR in diagnosis of DKD (ROC curve)

3 討 論

DKD及DR是2型糖尿病的常見并發(fā)癥，兩者在發(fā)病機(jī)制和病理改變方面存在諸多相似之處，如毛細(xì)血管基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生、微動脈瘤形成等[19-20]。但近年來國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)，雖然兩者的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，但兩者之間存在不同的致病機(jī)制[21]，具有發(fā)病異質(zhì)性[22-23]。例如，李明等[24]針對120例DKD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DR有助于DKD的臨床診斷，但也存在誤診的風(fēng)險，對糖尿病合并腎臟疾病的精確診斷需依賴腎活檢。Sacks等[25]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中僅有48%的DR同時合并DKD。臨床上，兩者的發(fā)病異質(zhì)性可能與檢測病變的方法、發(fā)病基因的易感性及參與發(fā)病的細(xì)胞因子不同等有關(guān)[26]。

本研究發(fā)現(xiàn)，non-DKD+DR組與DKD+DR組在病程、MAP、ALB、BUN、Cys-C、24 h尿蛋白方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示DKD合并DR的患者病程長，實驗室指標(biāo)差，病變嚴(yán)重；且增殖期PDR組中的DKD發(fā)病率明顯高于NPDR組。本研究進(jìn)一步通過logistics單因素及多因素分析篩選了DKD的危險因素，發(fā)現(xiàn)雖然DR、PDR仍為DKD的獨立危險因素，但NPDR不是DKD的獨立危險因素。目前臨床上無創(chuàng)診斷DKD的方法為DR+ACR，因此，本研究采用ROC曲線分別評估了DR+ACR、NPDR+ACR、PDR+ACR對DKD的診斷價值，結(jié)果顯示PDR+ACR對D K D 的診斷價值最大，D R+A C R 次之，而NPDR+ACR對DKD診斷價值不大。

臨床上，2型糖尿病患者常合并蛋白尿，伴或不伴DR，此時如果不積極行腎穿刺活檢，單純按照DKD來治療，則往往會延誤治療時機(jī)，造成不可挽救的結(jié)果[27]。本研究結(jié)果顯示，non-DKD的患病率為19.3%(41/212)，與既往報道[28]一致；在41例non-DKD患者中，16例(39.0%)以IgAN為主，這與既往其他中心研究發(fā)現(xiàn)non-DKD最常見的是膜性腎病(40.8%)、其次才是IgAN(19.8%)[29]不同，可能與本中心樣本量較少有關(guān)。雖然本研究發(fā)現(xiàn)PDR+ACR對DKD的診斷價值較大，但仍有一定的漏診率；而早期NPDR+ACR對DKD的診斷價值有限，誤診率極高[30]。由于DKD與non-DKD的治療及預(yù)后存在巨大差異，因此，當(dāng)DM患者突然出現(xiàn)大量蛋白尿時，不能僅靠有無DR以及糖尿病病程來判斷是否為DKD，采用腎活檢確診DKD仍具有重要價值[31]。此外，本研究還存在一定局限性：為單中心回顧性研究，且未對DN及DR的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入分析。

綜上所述，本研究通過回顧性分析DKD與DR的相互關(guān)系、DKD的危險因素及DR+ACR對DKD的診斷價值發(fā)現(xiàn)，在臨床工作中，當(dāng)2型糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿時，不能僅因其合并DR即診斷該患者為DKD，其確診仍需依靠腎活檢這一有創(chuàng)檢查。未來亟需對DKD和DR的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，探明其異質(zhì)性，通過大量的多中心隊列研究使越來越多的生物標(biāo)志物得到驗證，最終實現(xiàn)通過無創(chuàng)性方法診斷DKD的目標(biāo)。