譚海軍，黃 林，童益利，趙 品

1.蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇昆山215300；2.浙江禾田化工有限公司，浙江杭州310023；3.江蘇龍燈化學(xué)有限公司，江蘇昆山215300

吡啶是含有一個(gè)氮原子的六元雜環(huán)化合物，可以看成是苯的電子等排體，與苯具有相似的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。吡啶的氮原子上含有一對(duì)未成鍵的孤對(duì)電子，可使吡啶環(huán)上的電子云密度降低而顯示出一定的吸電子作用和誘導(dǎo)共軛效應(yīng)，同時(shí)可接受質(zhì)子呈堿性、與水形成氫鍵、與金屬離子形成配合物。極性分子吡啶還具有相對(duì)優(yōu)良的脂溶性，與生物有機(jī)體具有較好的親和力。吡啶的引入使有機(jī)化合物具備更多優(yōu)異的性能，由此而開發(fā)的含吡啶及吡啶稠環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物在農(nóng)化、制藥和日化等精細(xì)化工行業(yè)占有重要的地位。

早在19世紀(jì)末，含吡啶結(jié)構(gòu)的天然煙草提取物煙堿就作為殺蟲藥劑被廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)50年代，化學(xué)合成的吡啶類化合物敵草快和百草枯作為除草劑得以工業(yè)化應(yīng)用。隨后，吡啶類農(nóng)用化學(xué)品得到快速發(fā)展，氯氨吡啶酸、毒死蜱、咪唑煙酸、氯氟吡氧乙酸、氟啶胺、吡蟲啉、煙嘧磺隆、啶氧菌酯和氯蟲苯甲酰胺等重要農(nóng)藥品種相繼上市。近年來，隨著生物化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和農(nóng)用化學(xué)創(chuàng)制方法理論的發(fā)展，雙丙環(huán)蟲酯、tyclopyrazoflor、nicofluprole、fenpicoxamid 和epyrifenacil 等多個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特且環(huán)境生態(tài)相容性優(yōu)異的吡啶類農(nóng)用化學(xué)品相繼被開發(fā)并得以應(yīng)用。這些吡啶類農(nóng)用化學(xué)品有望在農(nóng)業(yè)、非農(nóng)業(yè)領(lǐng)域控制有害生物破壞和阻斷蟲媒疾病傳播發(fā)揮重要的作用。

吡啶類農(nóng)用化學(xué)品的品類繁多、用途各異，生產(chǎn)路線也各不相同。為促進(jìn)吡啶類農(nóng)用化學(xué)品及其中間體的創(chuàng)新性開發(fā)和應(yīng)用，本文對(duì)該類農(nóng)用化學(xué)品按用途和化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分類，同時(shí)從共用中間體的角度對(duì)化學(xué)合成類（含半合成類）品種的合成進(jìn)行總結(jié)。

1 吡啶類農(nóng)用化學(xué)品品種

據(jù)統(tǒng)計(jì)，含吡啶及吡啶稠環(huán)結(jié)構(gòu)的農(nóng)用化學(xué)品品種有128 個(gè)（表1），約占所有品種的5%，其中除草劑50 個(gè)、殺蟲（螨）劑41 個(gè)、殺菌劑26 個(gè)、殺線蟲劑2 個(gè)、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑3 個(gè)、殺鼠劑4個(gè)，還有1 個(gè)硝化抑制劑和1 個(gè)驅(qū)鳥劑。甲基吡噁磷、唑啶草、唑吡嘧磺隆、磺酰磺隆和三氟咪啶酰胺為含吡啶稠環(huán)的農(nóng)藥，flupyrimin 為含有雙吡啶的新煙堿類殺蟲劑，中間體4-氨基吡啶可直接用作驅(qū)鳥劑，三氯甲基吡啶為硝化抑制劑。cyclobutrifluram 和三氟咪啶酰胺為專用殺線蟲劑，磷吡酯和啶蜱脲一般還用作獸藥。原煙堿、煙堿和新煙堿為植物提取物，雙丙環(huán)蟲酯和fenpicoxamid 為抗生素半合成的生物源農(nóng)藥。戊吡蟲胍、哌蟲啶、環(huán)氧蟲啶、氟氧蟲酰胺、硫蟲酰胺、四氯蟲酰胺、氟氯蟲雙酰胺、氯啶菌酯、吡氟菌酯、丁吡嗎咻、啶菌噁唑、氟醚菌酰胺和氟氯氨草酯等為中國(guó)自主創(chuàng)制品種，其中四氯蟲酰胺、氟氯蟲雙酰胺、氯啶菌酯、啶菌噁唑和氟醚菌酰胺的英文通用名還獲得了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）農(nóng)用化學(xué)品通用名技術(shù)委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 吡啶類農(nóng)用化學(xué)品及其分類

續(xù)表

目前，已產(chǎn)業(yè)化的吡啶類農(nóng)用化學(xué)品主要有有機(jī)磷類、新煙堿類和雙酰胺類殺蟲劑，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑以及季銨鹽類、吡啶類、芳氧苯氧丙酸類、磺酰脲類和咪唑啉酮類除草劑，其中，吡蟲啉、毒死蜱、氯蟲苯甲酰胺、啶蟲脒、噻蟲啉、啶酰菌胺、啶氧菌酯、氟啶胺、百草枯、煙嘧磺隆、氯氨吡啶酸、氯氟吡氧乙酸、炔草酯、敵草快、二氯吡啶酸、三氯吡氧乙酸、吡氟禾草靈、氨氯吡啶酸和吡氟酰草胺19 個(gè)農(nóng)藥品種在2010年的銷售額均超過1 億美元［1］。近年來，二氯烯丙醚類、苯并噁唑類、苯甲酰胺類、吡啶甲酰胺類、吡啶甲酰胺類（煙酰胺類）、縮氨基脲類、三酮類、苯基尿嘧啶類等多個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的吡啶類農(nóng)用化學(xué)品先后問世，其中又以吡啶甲酰胺類農(nóng)藥居多，其開發(fā)和應(yīng)用情況值得關(guān)注。

2 吡啶類農(nóng)用化學(xué)品品種的合成

2.1 以吡啶為原料合成

季銨鹽類除草劑百草枯和敵草快均可以吡啶為起始原料，分別經(jīng)4，4′-偶聯(lián)甲基化氧化和2，2′-偶聯(lián)環(huán)合得到［1-3］。牧草快、二乙除草雙和伐草快具有百草枯類似的季銨鹽結(jié)構(gòu)，可以采用百草枯類似的合成方法來合成。吡啶經(jīng)N-氧化、硝化后還原可得殺鳥劑4-氨基吡啶（也可由吡啶-4-甲酸經(jīng)酯化、酰胺化后霍夫曼降解制?。?］，而經(jīng)磺化和水解后所得3-羥基吡啶經(jīng)醚化保護(hù)、甲氧取代、羧化去保護(hù)、酰胺化和酯化可制得吡啶菌酰胺［4-5］和metarylpicoxamid［6］。以吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品路線見圖1。

圖1 以吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.2 以烷基吡啶為原料合成

2.2.1 以2-甲基吡啶為原料合成

以2-甲基吡啶為原料可合成多個(gè)農(nóng)用化學(xué)品（見圖2），其中，2-甲基吡啶直接氯化可制得三氯甲基吡啶［7］，而與苯基鈉、環(huán)氧乙烷和鹽酸先后反應(yīng)則可制得吡啶醇［1］，經(jīng)傅克?；?、還原、氯代和醚化可制得吡菌苯威［1，8-9］。2-甲基吡啶全氯化取代后得到的2-（三氯甲基）-3，4，5，6-四氯吡啶可作為氨氯吡啶酸［1］和二氯吡啶酸［1，10］的共同中間體，而二氯吡啶酸在酯化、硝化和還原后又可進(jìn)一步作為氯氨吡啶酸［1］、氟氯吡啶酯（酸）［11-12］、氯氟吡啶酯（酸）［13］和oxazosulfyl［1］的中間體。此外，2-甲基吡啶氨解可得2-氨基-6-甲基吡啶，后者直接進(jìn)行酰胺化、溴代和醚化反應(yīng)可制得氨基甲酸酯類殺菌劑四唑吡氨酯［15-16］，或氯代制得2-甲基-6-氯吡啶后發(fā)生醚化、氧化、酰氯化和酰胺化反應(yīng)制得氟吡酰草胺［1-2］。

2.2.2 以其他烷基取代吡啶為原料合成

驅(qū)蠅啶［17］、啶斑肟［1，3，18］、吡氯靈［19］、氯吡呋醚［20］和啶菌胺［18，21］可以2-甲基-5-乙基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶和2-乙基吡啶為起始原料來分別合成（見圖3；如無說明，R 為相應(yīng)的取代基，下同）。3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、4-甲基吡啶分別氧化可制得煙酸和4-異煙酸，進(jìn)而合成啶菌噁唑、抗倒胺和丁吡嗎啉等其他農(nóng)用化學(xué)品。

圖3 以其他烷基取代吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.3 以鹵代吡啶為原料合成

2.3.1 以單鹵代吡啶為原料合成

以2-鹵代吡啶和3-鹵代吡啶為原料可以合成多個(gè)農(nóng)用化學(xué)品（見圖4），其中，以2-鹵代吡啶為起始原料，直接醚化可制得吡丙醚［1，3，22-23］，先后經(jīng)肼解、環(huán)合、重氮化、磺酰氯化、磺酰胺化后與3，6-二甲基嘧啶異氰酸酯縮合可得唑嘧磺隆［24］，而氧化、氨化和取代得到的2-巰基氧化吡啶可縮合得到雙吡硫翁［25］和xyloxadine［26］。由2-碘吡啶合成的2-甲氧基-4-氯吡啶經(jīng)氯代、縮合、氧化和甲基化還可制得二芳酮類殺菌劑苯啶菌酮［1，8］。3-氯吡啶經(jīng)肼解、環(huán)合、氯代、還原、硝化還原、酰胺化和N-甲基化反應(yīng)可制得tyclopyrazoflor［27］，也可在氧化和取代得到2-氰基-3-氯吡啶后用于氟吡磺?。?8］的合成。

圖4 以單鹵代吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品（X為鹵素）

2.3.2 以雙鹵代吡啶為原料合成

以雙鹵代吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品見圖5。雙酰胺殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺［1，29］、溴氰蟲酰胺［1］、環(huán)溴蟲酰胺［30］、四唑蟲酰胺［31］、氟氯蟲雙酰胺［32］、硫蟲酰胺［33］和氟氧蟲酰胺［33］都可以2，3-二氯吡啶為原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、溴代、氧化、水解、酰氯化和酰胺化等反應(yīng)得到。稗草丹［1-2，34］和吡氯氰菊酯［3，35］可以2，6-二鹵代吡啶為原料合成。2，3-二氯吡啶可由2，3，6-三氯吡啶或3-氰基吡啶或3-氨基吡啶等為原料合成［36］。

圖5 以雙鹵代吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.3.3 以三鹵代吡啶為原料合成

四氯蟲酰胺［33，37］、炔禾靈［38］、異噁草醚［1，38］和炔草酯（酸）［1-2］都可以2，3，5-三氯吡啶為原料來合成，pyrapropoyne［39］可由5-溴-2，3-二氯吡啶經(jīng)兩次取代、肟化、醚化和偶聯(lián)反應(yīng)來合成（見圖6），其中，四氯蟲酰胺的合成與氯蟲苯甲酰胺的合成策略相似，2，3，5-三氯吡啶及其氟置換產(chǎn)物2，3-二氟-5-氯吡啶［34］分別醚化水解可得到炔禾靈（酸）和炔草酯（酸），炔禾靈（酸）發(fā)生酰氯化、酰胺化反應(yīng)又可制得異噁草醚。

圖6 以三鹵代吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.3.4 以四（五）鹵代吡啶為原料合成

以2，3，4，5，6-五氯吡啶及其還原產(chǎn)物2，3，5，6-四氯吡啶［36］和2，3，4，5-四氯吡啶為原料可以合成氯氟吡氧乙酸［1-3］、氟氯氨草酯［40］、吡氟菌酯［41］、氯啶菌酯［41］、毒死蜱［1，3，23，42］、甲基毒死蜱［1，3，23，42］、磷吡酯［42］、三氯吡氧乙酸［1-2］、pyriclor［43］和氟啶草［44］（見圖7），其中，氯氟吡氧乙酸可由2，3，4，5，6-五氯吡啶經(jīng)選擇性氟化、氨解、堿性水解、醚化和水解得到，吡氟菌酯、氯啶菌酯、毒死蜱、甲基毒死蜱和磷吡酯均可由2，3，5，6-四氯吡啶堿性水解后醚化得到，三氯吡氧乙酸可由2，3，5，6-四氯吡啶經(jīng)堿性水解、醚化和水解三步或者直接一鍋反應(yīng)得到，氟氯氨草酯可由三氯吡氧乙酸共同的中間體4-氨基-6-氟-3，5-二氯吡啶-2-醇鉀鹽經(jīng)醚化、堿性水解（構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)）和酯化得到，中間體2，4，6-三氟-3，5-二氯吡啶和2，3，4，5-四氯吡啶堿性水解分別可得氟啶草和pyriclor。此外，磷吡酯也可使用單過氧化酞酸鎂鹽對(duì)甲基毒死蜱進(jìn)行氧化得到［45］。

圖7 以四（五）鹵代吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.4 以氨基吡啶為原料合成

Flupyrimin［46］、唑吡嘧磺隆［2-3］和磺?；锹。?-2］可以2-氨基吡啶為原料進(jìn)行合成，丁硫啶［47］可以3-氨基吡啶為原料進(jìn)行合成（見圖8），其中，flupyrimin由2-氨基吡啶酰胺化后與另一重要的吡啶類原料2-氯-5-氯甲基吡啶發(fā)生N-甲基化反應(yīng)得到，唑吡嘧磺隆和磺?；锹】晒灿?-氯咪唑并［1，2-a］吡啶合成。

圖8 以氨基吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.5 以羥甲基吡啶為原料合成

以羥甲基吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品見圖9。2-羥甲基吡啶經(jīng)氨解、N-甲基化、取代和醚化可制得pyriprole［1，8，23］，以2-羥甲基吡啶的氧化產(chǎn)物2-吡啶甲醛為原料則可合成鼠特靈［48］。滅鼠安［49］、滅鼠腈［49］和滅鼠優(yōu)［3，50］可由3-羥甲基吡啶及其氨解產(chǎn)物3-氨甲基吡啶分別與相應(yīng)的異氰酸酯縮合得到。3-羥甲基吡啶氧化產(chǎn)物3-吡啶甲醛可用于吡蚜酮［1，23，51］、吡啶喹唑啉［8，23］和氯苯吡啶［52］的合成。

圖9 以羥甲基吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.6 以吡啶甲酸及其衍生物為原料合成

2.6.1 以煙酸或異煙酸為原料合成

以煙酸或4-異煙酸為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品見圖10。啶菌噁唑［1，18，36］可由煙酸經(jīng)酯化、取代和水解得到3-乙?；拎ず?，再經(jīng)肟化和環(huán)合得到；丁吡嗎啉［53］可由4-異煙酸經(jīng)氧化、氯代得到3-氯-4-異煙酸后，再經(jīng)酰氯化、傅克?；⒘u醛縮合和脫水得到，抗倒胺［1-2］也可由4-異煙酸進(jìn)行合成。

圖10 以煙酸或異煙酸為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.6.2 以2-氯煙酸為原料合成

以2-氯煙酸為原料可以合成吡氟酰草胺［1-3］、氟苯吡草［1-2］、啶酰菌胺［1，17］、煙嘧磺?。?-3］和nicofluprole［54-55］（見圖11），其中，2-氯煙酸經(jīng)酰氯化、酰胺化可制得啶酰菌胺，而經(jīng)酰氯化、酰胺化、巰化、氧化和磺酰胺化后經(jīng)不同的合成策略縮合可制得煙嘧磺隆。此外，2-氯煙酸經(jīng)醚化、酰氯化后，分別與苯胺和2，4-二氟苯胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)可制得氟苯吡草和吡氟酰草胺，而經(jīng)溴代、酰氯化、酰胺化、N-甲基化、硼化和偶聯(lián)則可制得nicofluprole。

圖11 以2-氯煙酸為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.6.3 以三氟甲基煙酸及其衍生物為原料合成

以三氟甲基煙酸及其衍生物為原料可以合成cyclobutrifluram［56］、氟啶蟲酰胺［1，8，23］、氟吡草酮［8］和氟啶嘧磺隆［2］（見圖12），其中，2-三氟甲基煙酸和4-三氟甲基煙酸分別經(jīng)酰氯化和酰胺化可制得cyclobutrifluram 和氟啶蟲酰胺，2-甲基-6-三氟甲基煙酸乙酯經(jīng)溴代、醚化、水解和酰化可制得氟吡草酮，2-羥基-6-三氟甲基煙酸甲酯經(jīng)氯代、巰化、氧化、酰胺化和縮合可制得氟啶嘧磺隆。

圖12 以三氟甲基煙酸及其衍生物為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.6.4 以吡啶二甲酸酯為原料合成

咪唑煙酸［3］、甲咪唑煙酸［2］、咪唑乙煙酸［2-3］、甲氧咪草煙［2］、氟硫草定［2-3］和噻唑煙酸［2-3］均可以2，3-吡啶二甲酸酯或3，5-吡啶二甲酸酯為原料進(jìn)行合成（見圖13）。吡啶二甲酸酯原料一般直接采用環(huán)合法合成。

圖13 以吡啶二甲酸酯為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.6.5 以取代煙酸為原料合成

氟吡草腙［1］可由2-乙?；鶡熕犭陆夂笈c2，6-二甲基苯異氰酸酯縮合而成，aminopyrifen［57-58］可由2-氯-6-甲基煙酸經(jīng)氨解、酯化而成。以取代煙酸為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品，見圖14。

圖14 以取代煙酸為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.7 以含吡啶的抗生素為原料合成

生物源的殺蟲劑雙丙環(huán)蟲酯［59］和殺菌劑fenpicoxamid［60］可由微生物分泌的含吡啶的抗生素合成（見圖15），其中，合成雙丙環(huán)蟲酯的原料為由曲霉屬真菌（Aspergillussp.）分泌的具有pyropene 結(jié)構(gòu)的啶南平，合成fenpicoxamid 的原料為鏈霉菌屬放線菌（Streptomycessp.）517-02 分泌的天然抗菌物UK-2A。特別地，UK-2A 也可以由吡啶菌酰胺和metarylpicoxamid 共同的中間體3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸（圖1）來合成［4］。

圖15 以含吡啶的抗生素為原料合成的吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.8 以其他吡啶衍生物為原料合成

2.8.1 以氯和三氟甲基雙取代的吡啶衍生物為原料合成

以2-氯-5-三氟甲基吡啶及其氯化物2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶［36］為原料可以合成多個(gè)農(nóng)用化學(xué)品（見圖16），其中，2-氯-5-三氟甲基吡啶直接醚化可以制得吡氟禾草靈（酸）［1-3］、羥戊禾靈［61］、acynonapyr［62］和三氟甲吡醚［1，22］；2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶經(jīng)醚化可制得氟吡禾草靈（酸）［1-3］、氟啶脲［1，3，23］和啶蜱脲［1，23］，經(jīng)氨解后再N-甲基化可制得氟啶胺［1，3，18］，而經(jīng)氨解后環(huán)合、水解、酰氯化和酰胺化則可制得三氟咪啶酰胺［63］，經(jīng)取代、羰基化、還原和酰胺化可制得氟吡菌酰胺［1，8］，取代還原后所得的3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-甲胺則用于合成氟吡菌胺［1，8］和氟醚菌酰胺［64］。精氟吡禾草靈和精吡氟禾草靈都為R-體，可通過另一非吡啶中間體的構(gòu)型來控制。

圖16 以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

啶嘧磺?。?-2］、啶磺草胺［8，65］和啶氧菌酯［1，18］還可用其他氯和三氟甲基雙取代的吡啶衍生物為原料來合成（見圖17），其中，啶嘧磺隆可以2-氯-3-三氟甲基吡啶為原料，采用與其他磺酰脲除草劑相似的策略來合成，啶磺草胺可由2-氯-4-三氟甲基吡啶經(jīng)醚化、硫代、氧化和酰氯化制得，啶氧菌酯可由2-氯-6-三氟甲基吡啶經(jīng)堿熔和醚化制得。

圖17 以氯和三氟甲基取代的其他吡啶衍生物為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.8.2 以氯和硝基雙取代的吡啶衍生物為原料合成

Epyrifenacil［66］、氯吡脲［1-3］、環(huán)啶菌胺［1，18］和唑啶草［67-68］可分別由2-氯-3-硝基吡啶、2-氯-4-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶和2-硝基-5-氯吡啶為原料合成（見圖18），其中，epyrifenacil為新開發(fā)的苯基脲嘧啶除草劑，可由2-氯-3-硝基吡啶經(jīng)醚化、還原、重氮化、取代、水解、醚化、還原、重氮化、氯代、環(huán)合和N-甲基化得到。

圖18 以氯和硝基雙取代的吡啶衍生物為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.8.3 以鹵素和羥基雙取代的吡啶衍生物為原料合成

Cliodinate［69］、三氟啶磺?。?，18］和甲基吡噁磷［3，70］可分別由鹵素和羥基雙取代的吡啶衍生物2-氯-4-羥基吡啶、2-氯-3-羥基吡啶和3-羥基-5-氯吡啶為原料合成（見圖19）。而三唑類殺菌劑fluoxytioconazole［71］則可以2-溴-5-羥基吡啶為起始原料，經(jīng)醚化、偶聯(lián)、取代、環(huán)氧化、縮合和硫代得到。

圖19 以鹵素和羥基雙取代的吡啶衍生物為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.8.4 以氯和氯甲基雙取代的吡啶衍生物為原料合成

新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉、啶蟲脒、烯啶蟲胺、噻蟲啉、戊吡蟲胍、哌蟲啶、環(huán)氧蟲啶、flupyrimin和氟吡呋喃酮［1，3，23，46，72-73］，以及哌嗪類殺蟲劑噠幼酮［74］等都可由2-氯-5-氯甲基吡啶為原料合成（見圖20）。特別地，哌蟲啶和環(huán)氧蟲啶可直接由吡蟲啉合成。2-氯-5-氯甲基吡啶工業(yè)上則可由3-甲基吡啶或煙酸或環(huán)戊二烯等為原料合成［36］。

圖20 以2-氯-5-氯甲基吡啶為原料合成的吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

2.8.5 以其他多取代的吡啶衍生物為原料合成

砜嘧磺?。?-3］、啶菌腈［75］和氟啶蟲胺腈［8，76］可分別由2-氯-3-乙磺?；拎?、2-氨基-6-氯-4-苯基吡啶-3，5-二甲腈和2-三氟甲基-5-氯甲基吡啶來合成（見圖21）。除了由2-三氟甲基-5-氯甲基吡啶經(jīng)硫醚化、肟化、氧化和甲基化制備外，氟啶蟲胺腈還可以2-三氟甲基-5-［1-（甲硫基）乙基］吡啶或3-甲基-6-三氟甲基吡啶為原料來合成。

圖21 以其他多取代的吡啶衍生物為原料合成吡啶類農(nóng)用化學(xué)品

3 總結(jié)與展望

吡啶類化合物因吡啶的引入而具有良好的理化和生物特性，作為農(nóng)用化學(xué)品（特別是農(nóng)藥）得到了廣泛的開發(fā)和應(yīng)用。除了煙堿、假木堿和新煙堿等植物提的品種外，全化學(xué)合成類的除草劑、殺蟲劑和殺菌劑得到了迅猛的發(fā)展，2010年銷售額超過1 億美元的吡啶類農(nóng)藥品種就達(dá)到了19個(gè)，中國(guó)也有多個(gè)自主創(chuàng)制品種研發(fā)上市。由此而逐漸形成了一些重要的、具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的農(nóng)用化學(xué)品類別，如殺蟲劑中的有機(jī)磷類、新煙堿類和雙酰胺類，殺菌劑中的甲氧基丙烯酸酯類，除草劑中的季銨鹽類、吡啶類、芳氧苯氧丙酸類、磺酰脲類和咪唑啉酮類，等等。近年來報(bào)道開發(fā)的一些吡啶類新品種，或者具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，或者通過抗生素半合成，或者具有特殊的農(nóng)業(yè)用途。隨著吡蟲啉、毒死蜱和百草枯等吡啶類品種由于毒性問題受到限用和禁用，這些源源而生的新型吡啶類農(nóng)用化學(xué)品的開發(fā)必將有力地支撐和促進(jìn)吡啶行業(yè)的發(fā)展。

不同類別的吡啶類農(nóng)用化學(xué)品雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)存在差異、合成工藝路線也多樣，但多可共用吡啶、烷基吡啶、鹵代吡啶、氨基吡啶、羥甲基吡啶、煙酸、異煙酸（酯）、含吡啶的抗生素和其他取代的吡啶衍生物等中間體來合成。相同類別的品種（如氯蟲苯甲酰胺與四氯蟲酰胺、啶氧菌酯與氯啶菌酯、煙嘧磺隆與砜嘧磺隆等）還可采用相似的策略來合成。此外，各吡啶農(nóng)用化學(xué)品及其中間體之間在生產(chǎn)上也可進(jìn)行一些上下游的串聯(lián)，如二氯吡啶酸可作為合成氯氨吡啶酸、氟氯吡啶酯（酸）、氯氟吡啶酯（酸）和oxazosulfyl 的中間體，吡蟲啉可作為合成環(huán)氧蟲啶和哌蟲啶的中間體，啶菌噁唑的中間體煙酸也可由啶斑肟的中間體3-甲基吡啶氧化得到。深入理解各吡啶類農(nóng)用化學(xué)品及其中間體之間的關(guān)聯(lián)，有助于企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)布局、推動(dòng)自主創(chuàng)制品種的產(chǎn)業(yè)化。

未來，可加大對(duì)吡啶類農(nóng)用化學(xué)品的資源整合與規(guī)劃，在對(duì)新品種進(jìn)行工業(yè)化研究開發(fā)的同時(shí)，進(jìn)一步改進(jìn)和優(yōu)化新、老品種及其共用或關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)工藝，推進(jìn)集約化清潔生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)效率、成本和品質(zhì)的共同提升。同時(shí)，可利用活性基團(tuán)拼接、中間體衍生化法等方法進(jìn)行吡啶類新農(nóng)用化學(xué)品的創(chuàng)制研究，開發(fā)并轉(zhuǎn)化具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新品種，拓展吡啶類中間體的應(yīng)用。