杜永偉 劉 真 莫建文 徐房添 唐 文 袁閣歡 姚 飛

1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院康復(fù)科，江西贛州 341000

近年來，我國國民生活水平日益提高，高糖高脂飲食攝入占比正逐步增加，加之生活節(jié)奏變快，節(jié)律性變差，人群中糖尿病發(fā)病率亦有顯著增加趨勢[1-2]。糖尿病患者如不加以長期有效干預(yù)控制，遠(yuǎn)期易發(fā)生全身多系統(tǒng)代謝相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。糖尿病足（diabetic foot，DF）為常見并發(fā)癥之一，其因血管病變及病原菌感染共同導(dǎo)致，晚期可有潰瘍乃至壞疽形成，截肢率較高[3-4]。局部抗感染、改善循環(huán)加之長期調(diào)控血糖為DF 治療關(guān)鍵，目前臨床上對于該病治療方案較多，但多數(shù)療效欠佳，故仍需積極尋找高效可靠的新型治療方案[5]。在對代謝調(diào)控藥物中，自體富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）因其富含多種生長因子，具有較強(qiáng)的護(hù)創(chuàng)并促進(jìn)愈傷效果受到臨床廣泛關(guān)注[6]。近期對于DF 外科治療的研究則多以脛骨橫向骨搬運(yùn)作為熱點，既往研究顯示，將緩慢而持續(xù)性的刺激施加于脛骨，有利于刺激機(jī)體組織再生，并使得附著于脛骨的各項組織同步生長，增強(qiáng)愈創(chuàng)能力[7-8]。以上兩種治療方式雖已有一定數(shù)量的應(yīng)用報道，但兩者相結(jié)合治療難愈合性DF 創(chuàng)面的研究相對較少，本研究將PRP 聯(lián)合脛骨橫向骨搬運(yùn)運(yùn)用于難愈性DF 創(chuàng)面的治療中，旨在為臨床推廣應(yīng)用提供經(jīng)驗指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1—12月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的45 例DF 患者，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 組，每組各15 例。A 組中，男10 例，女5 例，年齡60～79 歲，平均（69.94±8.53）歲，Wagner 分級[9]：3 級10例，4 級5 例。B 組中，男10 例，女5 例，年齡59～80 歲，平均（70.27±8.90）歲，Wagner 分級：3 級11 例，4 級4例。C 組中，男10 例，女5 例，年齡59～81 歲，平均（70.18±8.75）歲，Wagner 分級：3 級12 例，4 級3 例。三組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，入組患者均為自愿參與，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)符合DF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②Wagner 分級3 級及以上；③既往未使用PRP 或其類似物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①超聲或CT 血管造影（CT omgiography，CTA）檢查示腘動脈流出道狹窄＞85%；②心腦血管意外風(fēng)險高或有相關(guān)病史，無法通過術(shù)前評估；③存在神經(jīng)精神癥狀，無法配合治療流程。

1.2 方法

所有患者均使用調(diào)節(jié)血糖、抗感染、改善循環(huán)等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，A 組予以PRP 治療，B 組予以脛骨橫向骨搬運(yùn)治療，C 組予以PRP 聯(lián)合脛骨橫向骨搬運(yùn)治療，三組治療時間均為4 周。

1.2.1 A 組 行PRP 治療。抽取50 mL 靜脈血于抗凝管內(nèi)，在室溫下以半徑7.5 cm，1450 r/min 離心10 min，吸取全部血漿層及白細(xì)胞層，轉(zhuǎn)移至15 mL 離心管內(nèi)，在室溫下以半徑7.5 cm，3370 r/min 離心10 min，舍棄上清液，制備5 mL PRP 備用。清創(chuàng)以創(chuàng)面少許滲血為度，創(chuàng)面給予PRP 敷料覆蓋。凝膠制作及應(yīng)用在30 min 內(nèi)完成，每隔7 d 更換1 次PRP 敷料，每次治療后作觀察評估直至創(chuàng)面愈合。

1.2.2 B 組 行脛骨橫向骨搬運(yùn)治療。全麻或蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉后，在脛骨中部內(nèi)側(cè)做一長約15 cm 弧形切口，分離皮下組織至骨膜并進(jìn)行剝離，確定一長約12 cm，寬約2 cm 的脛骨搬移骨窗。在骨窗內(nèi)擰入2枚2 mm 的外固定針，利用鉆頭、擺鋸等工具，將待搬移骨塊分離成骨瓣，使其具有活動性，注意保護(hù)骨髓。在骨窗脛骨兩側(cè)各擰入2 枚直徑4 mm 的外固定針，擰緊固定脛骨搬移架，對搬移方向進(jìn)行標(biāo)注。逐層縫合各層組織，切口外敷料包扎。術(shù)中及術(shù)后第1 天預(yù)防性應(yīng)用抗生素，自第5 天起行骨搬移，每日搬移1 mm，分4 次完成。2 周后復(fù)查X 片，維持3 d 后每日反向搬移1 mm，分4 次完成，總時間4 周，復(fù)查X 片后拆除外固定架。期間針道口予以75%乙醇消毒液滴注，創(chuàng)面每日換藥，促進(jìn)愈合。

1.2.3 C 組 行PRP 聯(lián)合脛骨橫向骨搬運(yùn)治療。PRP 治療方式及注意事項同A 組，脛骨橫向骨搬運(yùn)治療方式及注意事項同B 組。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組治療前后總體臨床療效、血清生長因子水平以及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

（1）治療總有效率[11]。①顯效：主要指殘余創(chuàng)面<50%，愈合創(chuàng)面可見新鮮肉芽組織生長，足背動脈搏動較前顯著增強(qiáng)；②有效：主要指殘余創(chuàng)面50%～75%，愈合創(chuàng)面未見新鮮肉芽組織生長；③無效：主要指殘余創(chuàng)面＞75%或較前進(jìn)一步擴(kuò)大，創(chuàng)面及周邊有顯著炎性反應(yīng)產(chǎn)生。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清生長因子。治療前后，采集入組患者靜脈血并分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast grwoth factor，bFGF）水平。（3）不良反應(yīng)。對各組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計，包括發(fā)熱、皮膚瘙癢、血栓形成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均屬±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，采用LSD-t檢驗行兩兩比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；計數(shù)資料采用n（%）表示，多組率的整體比較采用χ2檢驗，多組率的兩兩比較采用Bonferroni 校正；檢驗水準(zhǔn)α=原α 水平/比較的次數(shù)，即0.05/3=0.0167。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療總有效率的比較

治療后，三組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；C 組總有效率高于A 組、B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0167）；A 組與B 組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 三組患者治療總有效率的比較（例）

2.2 三組患者血清生長因子水平的比較

治療后，三組患者血清EGF、VEGF、bFGF 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，三組EGF、VEGF、bFGF 水平高于本組治療前，且C 組EGF、VEGF、bFGF 水平高于A 組、B 組，B 組EGF、VEGF、bFGF 水平高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 三組患者血清生長因子水平的比較（ng/L，±s）

表2 三組患者血清生長因子水平的比較（ng/L，±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05；與A 組比較，bP＜0.05；與B 組比較，cP＜0.05

組別例數(shù)EGF治療前治療后VEGF治療前治療后bFGF治療前治療后A 組B 組C 組15 15 15 F 值P 值413.62±20.58 412.21±21.25 415.29±21.32 0.081 0.923 623.59±20.94a 714.09±20.21ab 811.38±19.67abc 321.684＜0.001 86.89±8.06 86.34±7.79 86.19±7.24 0.034 0.966 131.44±9.54a 146.73±9.89ab 158.07±9.95abc 27.921＜0.001 3.86±0.97 4.12±1.04 3.91±1.01 0.282 0.756 9.46±1.68a 13.27±2.02ab 18.25±2.24abc 73.349＜0.001

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

DF 在糖尿病并發(fā)癥中發(fā)病率較高，可達(dá)25%以上，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，長期以來為糖尿病并發(fā)癥研究熱點之一[12]。有研究[13]認(rèn)為，機(jī)體長期性血糖控制不佳為DF 發(fā)生以及病情進(jìn)展的根本原因，在高血糖毒性反應(yīng)下肢體遠(yuǎn)端易發(fā)生微血管及神經(jīng)變性，使得組織缺血缺氧及神經(jīng)組織損傷呈漸進(jìn)性發(fā)展，結(jié)合局部組織損傷，外界病原菌由創(chuàng)面進(jìn)入，最終引起DF 的發(fā)生。

表3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較（例）

臨床上對于DF 的治療方案較多，但大多僅從單方面切入，未能系統(tǒng)性、整體性對疾病進(jìn)行治療，導(dǎo)致總體治療有效率依然不高。為解決以上難題，本研究采用藥物代謝調(diào)節(jié)+局部手術(shù)促愈傷的聯(lián)合治療模式，其中藥物選擇PRP，該物質(zhì)為生物制劑，其富含高濃度的血小板，可促使各類生長因子釋放及成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集，起到促進(jìn)創(chuàng)面愈合及微循環(huán)的重建的作用[14-15]。手術(shù)操作選擇脛骨橫向骨搬運(yùn)，多年研究證實，通過給予脛骨骨窗持續(xù)、緩慢且穩(wěn)定的牽張力刺激，可有效促進(jìn)骨及周圍組織修復(fù)再生，增加微循環(huán)血管數(shù)量，進(jìn)而起到改善創(chuàng)面血供及促愈傷作用[16]。通過聯(lián)合以上兩種治療方式，可構(gòu)成優(yōu)勢互補(bǔ)，有望取得相較于單獨運(yùn)用時更加優(yōu)越的治療效果。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，三組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；C 組總有效率高于A 組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0167），提示脛骨橫向骨搬運(yùn)治療對于DF 具有確切療效且可與PRP 發(fā)揮協(xié)同作用。脛骨橫向骨搬運(yùn)通過施加緩慢而持續(xù)的牽張力，使得骨組織優(yōu)先生長，亦有利于相關(guān)血管及神經(jīng)的進(jìn)一步再生，加之PRP 對成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的聚集作用，使得兩種治療方式可有效協(xié)同，增加總體治療有效率，該結(jié)論與趙曉明等[17]的研究成果具有相似性。

多種生長因子在創(chuàng)面愈合修復(fù)過程中起到重要的生理作用。EGF 在人體組織中廣泛存在，具有加速核酸修復(fù)并促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的生物學(xué)效應(yīng)，有助于改善受損傷組織營養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)再上皮化產(chǎn)生。VEGF為血小板源性生長因子，其具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂，促進(jìn)血管再生及內(nèi)皮遷移。bFGF 屬于成纖維細(xì)胞生長因子家族，該物質(zhì)對創(chuàng)面再上皮化過程起到關(guān)鍵的調(diào)控作用。以上生長因子由于其含量變化較為靈敏，臨床上常用于提示機(jī)體組織修復(fù)再生活性[18-19]。本研究中，治療后，三組EGF、VEGF、bFGF 水平高于本組治療前，且C 組EGF、VEGF、bFGF 水平高于A組、B 組，B 組EGF、VEGF、bFGF 水平高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示脛骨橫向骨搬運(yùn)具有更進(jìn)一步促進(jìn)局部組織再生效果。脛骨橫向骨搬運(yùn)對脛骨的持續(xù)刺激有助于局部愈傷組織聚集，使血小板及成纖維細(xì)胞局部濃度均較前升高，因而與其相關(guān)的生長因子含量亦同時增加，高濃度的愈傷組織細(xì)胞及相關(guān)生長因子將共同參與損傷組織的修復(fù)過程。另一方面，通過PRP 釋放的高濃度血小板亦有助于各類生長因子的活化與釋放，因此PRP 與脛骨橫向骨搬運(yùn)對于提高機(jī)體生長因子含量方面具有協(xié)同作用，賀銀習(xí)等[20]的研究對此結(jié)論亦有所報道。本研究亦對治療安全性有所探究，三組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示PRP 聯(lián)合脛骨橫向骨搬應(yīng)用于難愈性DF 創(chuàng)面治療具有一定的安全性。

綜上所述，PRP 聯(lián)合脛骨橫向骨搬運(yùn)用于難愈性DF 創(chuàng)面治療時，能夠增加治療總有效率，增強(qiáng)機(jī)體組織再生修復(fù)活性，且安全性較高。由于納入樣本量較少且觀測時間較短，本研究未能深入談及聯(lián)合治療模式對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，未來宜擴(kuò)大樣本量并延長觀測時間對相關(guān)結(jié)論進(jìn)行進(jìn)一步驗證。