汪勝友 史景發(fā) 謝 雷 張 蓉 金文然

舒芬太尼聯(lián)合局部麻醉(簡稱局麻)藥物是硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的常用配伍之一，但在用藥后產(chǎn)婦可發(fā)生惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留等阿片類藥物不良反應(yīng)[1]。納布啡是一種半合成的阿片受體激動-拮抗鎮(zhèn)痛藥，具有激動κ受體和拮抗μ受體的作用。研究[2]結(jié)果表明，納布啡聯(lián)合舒芬太尼用于產(chǎn)科術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果良好。納布啡聯(lián)合局麻藥物應(yīng)用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛已見報道[3]，但關(guān)于不同濃度納布啡聯(lián)合舒芬太尼和局麻藥物應(yīng)用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛效果的研究較少。程控硬膜外間歇脈沖注入(programmed intermittent epidural boluses,PIEB)聯(lián)合患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛(patient control extradural analgesia，PCEA)是近年來常用的硬膜外分娩鎮(zhèn)痛模式[4-5]。本研究對不同濃度的納布啡聯(lián)合舒芬太尼和羅哌卡因應(yīng)用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果進(jìn)行比較，以期尋找最佳的藥物配伍，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年5月—2020年5月在安徽省婦幼保健院行PIEB聯(lián)合PCEA分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦300例，年齡范圍20～40歲，體重范圍55～85 kg，妊娠時間≥38周。納入標(biāo)準(zhǔn)：初產(chǎn)婦，分娩前超聲檢查確定為單胎頭位，宮頸口擴張2～3 cm，文化程度初中以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：椎管內(nèi)麻醉禁忌證、高危妊娠(高血壓、糖尿病、子癇、前置胎盤等)、鎮(zhèn)痛前體溫>37.5 ℃、阿片類藥物和納布啡過敏、拒絕行分娩鎮(zhèn)痛、認(rèn)知水平無法完成自我評估。將產(chǎn)婦隨機分為5組，每組60例。對照組給予舒芬太尼0.4 μg/mL+0.08%羅哌卡因；納布啡0.03組、納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組分別給予0.03、0.06、0.09、0.12 mg/mL納布啡+舒芬太尼0.4 μg/mL+0.08%羅哌卡因。本研究倫理符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求，產(chǎn)婦及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分娩鎮(zhèn)痛 產(chǎn)婦進(jìn)入產(chǎn)房待產(chǎn)后，先由產(chǎn)科醫(yī)師對其進(jìn)行分娩評估和檢查，常規(guī)監(jiān)測其生命體征、宮縮和胎心，開放上肢靜脈，輸注37 ℃復(fù)方乳酸鈉溶液，維持待產(chǎn)室和分娩室溫度22～24 ℃，相對濕度45%～60%，應(yīng)用接觸式紅外體溫計測量產(chǎn)婦鼓膜溫度1次/h。依據(jù)產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛需求，經(jīng)麻醉評估無異常后行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。由同一麻醉科主治醫(yī)師行腰2至腰3間隙穿刺置管，導(dǎo)管留置深度4 cm，給予試驗量1%利多卡因4 mL,觀察無異常后，連接脈沖式鎮(zhèn)痛泵(型號為HK1000，江蘇愛朋醫(yī)療科技公司)。各組脈沖泵的藥物配制均由另一位麻醉科醫(yī)師完成并記錄，對照組藥物為固定劑量(0.4 μg/mL)舒芬太尼(批號為91A01101，宜昌人福藥業(yè)公司)+0.08%羅哌卡因(批號為BNNW，瑞典阿斯利康公司)，另4組在對照組基礎(chǔ)上分別聯(lián)合使用0.03、0.06、0.09、0.12 mg/mL的納布啡(批號為91J02021 A1，宜昌人福藥業(yè)公司)。各組脈沖泵中的藥物均以0.9%氯化鈉溶液稀釋至120 mL。所有產(chǎn)婦均采用PIEB+PCEA分娩鎮(zhèn)痛模式，脈沖泵參數(shù)設(shè)置：負(fù)荷劑量7 mL，背景劑量7 mL/h，PCEA劑量7 mL，鎖定時間20 min。

1.2.2 鎮(zhèn)痛管理 實施信息化管理，即產(chǎn)婦實施分娩鎮(zhèn)痛后，打開脈沖泵信息系統(tǒng)開關(guān)，遠(yuǎn)程登錄電腦信息管理系統(tǒng)，按脈沖泵的編號輸入產(chǎn)婦的基本信息，通過信息管理系統(tǒng)觀察產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛泵藥物輸注信息、PCEA按壓次數(shù)，以及產(chǎn)婦自我評估鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的發(fā)生情況。每例產(chǎn)婦發(fā)放一臺平板電腦，指導(dǎo)其按電腦中的文字說明對鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)情況進(jìn)行實時自我評估，各評估項目[6]的評分標(biāo)準(zhǔn)如下。①疼痛數(shù)字評分法(numeric rating scales,NRS)：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，能忍受；4～6分為中度疼痛，影響睡眠，尚能忍受；7～10分為重度疼痛，難以忍受，影響食欲和睡眠。②惡心、嘔吐：0分為無惡心、嘔吐；1分為僅惡心，無嘔吐；2分為有惡心、嘔吐。③瘙癢：0分為無瘙癢，1分為輕度瘙癢(微癢可忍受或偶爾抓撓)，2分為中度瘙癢(明顯瘙癢而頻繁抓撓)，3分為重度瘙癢(劇烈瘙癢并持續(xù)抓撓)。④Bromage運動評分：0分為無運動阻滯，1分為不能抬腿，2分為不能彎曲膝部，3分為不能彎曲踝關(guān)節(jié)。⑤尿潴留：0分為無尿潴留；1分為有尿潴留，觸診膀胱充盈，排尿較困難；2分為尿潴留，需留置導(dǎo)尿管。⑥眩暈：0分為無眩暈，1分為有眩暈。⑦發(fā)熱：0分為無發(fā)熱；1分為發(fā)熱，即鼓膜溫度≥37.5 ℃[7]。鎮(zhèn)痛過程中密切監(jiān)測產(chǎn)婦的生命體征和胎兒胎心情況。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較各組產(chǎn)婦的一般資料，包括年齡、BMI、孕周、腹圍、子宮高度和胎兒雙頂徑。記錄并比較各組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前和鎮(zhèn)痛后5、15、30、60 min時的疼痛NRS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分[8]、分娩鎮(zhèn)痛過程中PCEA按壓次數(shù)和產(chǎn)婦自我評估鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、瘙癢、Bromage運動阻滯、尿潴留、眩暈、發(fā)熱)發(fā)生情況。記錄并比較各組產(chǎn)婦縮宮素使用情況、分娩方式、經(jīng)陰道分娩產(chǎn)婦各產(chǎn)程時間、產(chǎn)后2 h出血量，以及新生兒出生后1、5 min Apgar評分、臍動脈血pH值。記錄產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛期間轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)原因、轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)時段、麻醉方式變更及新生兒轉(zhuǎn)兒科治療的情況。

1.4 Ramsay鎮(zhèn)靜評分標(biāo)準(zhǔn) 1分為煩躁不安；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5分為睡眠狀態(tài)，對強烈刺激有反應(yīng)，反應(yīng)遲鈍；6分為深睡狀態(tài)，呼喚不醒。

2 結(jié) 果

2.1 各組產(chǎn)婦一般資料比較 各組間產(chǎn)婦年齡、BMI、孕周、腹圍、子宮高度、胎兒雙頂徑的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 各組產(chǎn)婦一般資料的比較

2.2 各組產(chǎn)婦疼痛NRS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較 對照組、納布啡0.03組、納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組PCEA按壓次數(shù)分別為(2.90±1.61)、(2.62±1.58)、(2.17±1.32)、(2.08±1.41)、(2.03±1.26)次，納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組PCEA按壓次數(shù)均顯著少于對照組(P值均<0.05)。各組間鎮(zhèn)痛前疼痛NRS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后15、30 min時的疼痛NRS評分均顯著低于對照組同時間點(P值均<0.05)，納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后15 min時的疼痛NRS評分顯著低于納布啡0.03組同時間點(P<0.05)。納布啡0.09組、納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后30 min和納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后60 min時的Ramsay鎮(zhèn)靜評分均顯著高于對照組同時間點(P值均<0.05)，納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后30 min時的Ramsay鎮(zhèn)靜評分顯著高于納布啡0.03組同時間點(P<0.05)。見表2。

表2 各組產(chǎn)婦疼痛NRS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較 分)

2.3 各組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組、納布啡0.03組、納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為56.7%(34/60)、43.3%(26/60)、23.3%(14/60)、33.3%(20/60)、41.7%(25/60)，納布啡0.06組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。納布啡0.12組眩暈發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)。納布啡0.03組、納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組各不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表3。

表3 各組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [N=60，n(%)]

2.4 各組產(chǎn)婦縮宮素使用和分娩方式比較 納布啡0.12組使用縮宮素的產(chǎn)婦比例顯著高于對照組(P<0.05)，各組間產(chǎn)婦分娩方式的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表4。

表4 各組產(chǎn)婦縮宮素使用和分娩方式比較 [N=60，n(%)]

2.5 各組自然分娩的產(chǎn)婦和新生兒情況比較 各組自然分娩的產(chǎn)婦各產(chǎn)程時間、產(chǎn)后2 h出血量和新生兒出生后Apgar評分、臍動脈血pH值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表5。

表5 各組成功分娩的產(chǎn)婦各產(chǎn)程、產(chǎn)后2 h出血量及新生兒情況的比較

2.6 各組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛期間轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)和新生兒轉(zhuǎn)兒科治療的情況比較 各組分娩鎮(zhèn)痛期間轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦均于硬膜外阻滯下完成手術(shù)，無1例需重新穿刺或更改麻醉方式。各組間產(chǎn)婦轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的原因和時段、轉(zhuǎn)兒科治療的新生兒比例的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表6。

3 討 論

分娩鎮(zhèn)痛的目的為有效緩解產(chǎn)婦分娩時的疼痛，同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生，盡可能地降低疼痛對產(chǎn)婦分娩及新生兒的影響。舒芬太尼是強效阿片類μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果確切。低濃度羅哌卡因具有感覺與運動阻滯分離的特點。舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因是硬膜外分娩鎮(zhèn)痛常用的阿片類藥物和局麻藥物配伍。納布啡具有激動κ受體和拮抗μ受體的雙重作用，可用于治療μ受體介導(dǎo)的阿片類藥物引起的不良反應(yīng)，不影響鎮(zhèn)痛效果，且對內(nèi)臟疼痛具有明顯的抑制作用[9]。羅蘋等[10]的研究結(jié)果顯示，單純納布啡0.2 mg/mL復(fù)合局麻藥物在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的效果良好，產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究在此基礎(chǔ)上選擇不同濃度(0.03、0.06、0.09、0.12 mg/mL)納布啡聯(lián)合0.4 μg/mL舒芬太尼和0.08%羅哌卡因應(yīng)用于PIEB聯(lián)合PCEA分娩鎮(zhèn)痛，并比較其鎮(zhèn)痛效果。為保證評估準(zhǔn)確性，本研究輔以信息系統(tǒng)進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛管理。本研究團隊的前期研究[5]結(jié)果顯示，該系統(tǒng)可加強產(chǎn)婦對分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)知識的掌握，有利于產(chǎn)婦對分娩鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確評估和記錄。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用納布啡后，納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后15、30 min時疼痛NRS評分均顯著低于對照組同時間點，且3組分娩過程中PCEA按壓次數(shù)亦顯著少于對照組；結(jié)果表明，納布啡可改善患者的鎮(zhèn)痛效果，其最主要的原因可能為納布啡與脊髓內(nèi)的κ受體相結(jié)合，在抑制宮縮引起的內(nèi)臟痛方面更具優(yōu)勢。有研究[11-12]結(jié)果顯示，納布啡可拮抗阿片類μ受體的不良反應(yīng)，降低瘙癢、尿潴留和惡心嘔吐的發(fā)生率?？赡芤蚴褂玫氖娣姨釢舛?0.4 μg/mL)較低和樣本量較少，本研究結(jié)果顯示，納布啡0.03組、納布啡0.06組、納布啡0.09組、納布啡0.12組各不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，納布啡0.06組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，提示納布啡聯(lián)合用藥在減少分娩鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生方面具有一定優(yōu)勢。另有研究[13]結(jié)果顯示，使用納布啡后可能會發(fā)生與藥物使用劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，如鎮(zhèn)靜(主要)、出汗、惡心嘔吐、眩暈、口干等。也有研究[14]結(jié)果顯示，納布啡的鎮(zhèn)靜作用可對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后寒戰(zhàn)產(chǎn)生預(yù)防作用。本研究結(jié)果顯示，納布啡0.09組、納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后30 min和納布啡0.12組鎮(zhèn)痛后60 min時的Ramsay鎮(zhèn)靜評分均顯著高于對照組同時間點，且納布啡0.12組眩暈發(fā)生率顯著高于對照組。雖然隨著納布啡濃度的增加，不良反應(yīng)的發(fā)生率有所增高，但各組間產(chǎn)婦分娩方式及自然分娩的產(chǎn)婦各產(chǎn)程時間、產(chǎn)后2 h出血量和新生兒出生后Apgar評分、臍動脈血pH值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可見藥物對產(chǎn)婦分娩結(jié)局未產(chǎn)生明顯影響；僅納布啡0.12組使用縮宮素的產(chǎn)婦比例顯著高于對照組，考慮其原因為充分的鎮(zhèn)靜可能會干擾產(chǎn)科醫(yī)師對產(chǎn)程進(jìn)展和宮縮情況的判斷。

此外，已見分娩期間使用納布啡鎮(zhèn)痛發(fā)生嚴(yán)重胎心緩慢的報道。本研究結(jié)果顯示，各組產(chǎn)婦轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)的原因中胎兒窘迫發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，自然分娩產(chǎn)婦的新生兒出生后Apgar評分、臍動脈血pH值，以及剖宮產(chǎn)后轉(zhuǎn)兒科治療的新生兒比例的差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義；與吳慧紅等[3]的研究結(jié)果一致，提示納布啡可安全有效地用于分娩鎮(zhèn)痛。

綜上所述，各濃度的納布啡均可安全應(yīng)用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，其中0.06 mg/mL納布啡聯(lián)合0.4 μg/mL舒芬太尼和0.08%羅哌卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的效果佳且不良反應(yīng)少，為適宜的配伍濃度。