劉超 ，許嵐 ，朱許萍

1.南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院內分泌與代謝病科，江蘇無錫 214023；2.華東療養(yǎng)院老年科，江蘇無錫 214065

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥， 也是全球范圍內引起視力喪失的最主要的原因之一[1-2]。目前大多數DR 患者進入晚期前無明顯癥狀，因此早期預防、篩查糖尿病患者是否發(fā)生視網膜病變就顯得尤為重要。 多種作用機制促進了DR 的發(fā)生發(fā)展， 其中氧化應激發(fā)揮了重要的作用。白蛋白、直接膽紅素、血紅蛋白作為臨床常見的抗氧化劑，與腦卒中、心血管疾病、外周動脈疾病等心血管意外存在相關性。 因此該研究納入2017 年1—10 月間在南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院內分泌科住院的719例2 型糖尿病患者，旨在探索白蛋白、直接膽紅素、血紅蛋白等指標與DR 程度的關系，為預測DR 提供可能的新思路，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究納入于南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院內分泌科、明確診斷為2 型糖尿病的住院患者719 例。 該研究為觀察性研究，未對患者當時治療產生影響，已通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者簽訂知情同意書。

納入標準： ①符合2 型糖尿病診斷標準； ②年齡18～80 歲。排除標準：①糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、乳酸酸中毒、嚴重感染等；②既往有明確肝膽功能異常病史， 如急慢性病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，藥物性肝損害，顯性黃疸，膽管炎、膽囊炎等；③妊娠及哺乳期婦女；④伴有惡性腫瘤者。

1.2 方法

臨床基本資料及生化指標收集：年齡、性別、糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、血壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、總膽紅素、直接膽紅素、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸、血尿素氮、血肌酐數據。根據國際眼病學會制定的分級標準對糖尿病視網膜病變分級[2]分為：無明顯視網膜病變、非增殖期DR 和增殖期DR。

2020 年版中國2 型糖尿病防治指南對DR 分級為：（1）無明顯視網膜病變。 （2）非增殖期 DR：輕度：僅有微動脈瘤；中度：不僅存在微動脈瘤，還存在輕于重度非增殖型DR 的表現(xiàn)；重度：出現(xiàn)以下任何一個表現(xiàn)，但尚無增殖型DR。包括：①4 個象限中所有象限均有多于20 處視網膜內出血；②在2 個以上象限有靜脈串珠樣改變； ③在1 個以上象限有顯著的視網膜內微血管異常。 （3） 增殖期 DR：出現(xiàn)以下 1 種或多種體征，包括新生血管形成、玻璃體積血或視網膜前出血。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數據分析。 對于連續(xù)變量，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗；采用二分類Logistic 分析因變量的相關影響因素。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的臨床資料比較

該研究共納入患者 719 例， 男女分別 373∶346，平均年齡 （60.17±10.81） 歲， 平均糖尿病病程 （11.654±7.96）年，平均糖化血紅蛋白 （8.63±2.00）%。 進一步進行組間差異比較，在3 組DR 患者中，糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、餐后血糖、總膽紅素、直接膽紅素、血尿素氮、血肌酐組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），并在3 組中有線性變化趨勢（P<0.05）。 3 組間低密度脂蛋白膽固醇差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)， 但無線性變化趨勢 （P=0.354），見表 1。

表1 糖尿病視網膜病變患者不同組間一般臨床資料比較

2.2 是否發(fā)生DR 的Logistic 分析

以發(fā)生DR 為因變量，性別、糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、餐后血糖、總膽紅素、直接膽紅素、血尿素氮、血肌酐為自變量， 其中性別為分類變量， 進入二元Logistic回歸方程，結果顯示糖尿病病程（B=0.130，P<0.05）、糖化血紅蛋白 （B=0.170，P<0.05）， 收縮壓 （B=0.013，P=0.019）、 血紅蛋白 （B=-0.019，P=0.020）、 直接膽紅素（B=-0.128，P=0.015） 可進入方程。 將自變量逐步進入Logistic 方程后， 結果顯示糖尿病病程 （B=0.128，P<0.05）、糖化血紅蛋白（B=0.149，P=0.001）、白蛋白（B=-0.063，P=0.004）、直接膽紅素（B=-0.069，P=0.035）、血肌酐（B=0.010，P=0.090）能夠進入方程。 其中糖尿病病程（OR=1.136，95%CI=1.107~1.167）、糖化血紅蛋白（OR=1.161，95%CI=1.064~1.267）、血肌酐（OR=1.01，95%CI=1.002~1.017） 是發(fā)生 DR 的危險因素， 白蛋白 （OR=0.939，95% CI =0.899 ~0.98）、 直 接 膽 紅 素 （OR =0.934，95%CI=0.876~0.995） 是發(fā)生 DR 的保護因素，見表2。

表2 糖尿病視網膜病變的Logistic 回歸分析

2.3 是否發(fā)生增殖期DR 的Logistic 分析

以發(fā)生增殖期DR 為因變量，性別、糖尿病病程、高血壓病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、餐后血糖、總膽紅素、直接膽紅素、血尿素氮、血肌酐為自變量，其中性別為分類變量，進入二元Logistic 回歸方程， 結果顯示糖尿病病程 （B=0.071，P<0.05）、收縮壓（B=0.018，P=0.018）可進入方程，并有統(tǒng)計學意義。 將自變量逐步進入Logistic 方程后，結果顯示糖尿病病程（B=0.067，P<0.05）、收縮壓（B=0.015，P=0.036）、 血紅蛋白 （B=-0.015，P=0.048）、 血肌酐 （B=0.007，P=0.027）能夠進入方程。 其中糖尿病病程（OR=1.069，95%CI=1.038~1.101）、 收縮壓 （OR=1.015，95%CI=1.001~1.029）、 血肌酐 （OR=1.007，95%CI=1.001~1.013）是發(fā)生增殖期DR 的危險因素，血紅蛋白（OR=0.986，95%CI=0.971~1.000）是發(fā)生增殖期 DR 的保護因素，見表3。

表3 增殖期糖尿病視網膜病變的Logistic 回歸分析

3 討論

該研究通過比較無DR、非增殖期DR、增殖期DR的患者臨床數據差異發(fā)現(xiàn)：隨著視網膜病變的加重，總膽紅素和直接膽紅素均有逐漸下降的線性變化趨勢，提示膽紅素在DR 的發(fā)生發(fā)展中可能起著重要的作用。進一步通過Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)：糖尿病病程、糖化血紅蛋白、血肌酐是發(fā)生DR 的危險因素，白蛋白、直接膽紅素是發(fā)生DR 的保護因素。而糖尿病病程、收縮壓、血肌酐是發(fā)生增殖期DR 的危險因素，血紅蛋白是發(fā)生增殖期DR 的保護因素。

DR 是常見的2 型糖尿病慢性并發(fā)癥，也是引起失明的主要之一。 DR 患病率隨著糖尿病病程延長逐漸升高，在病程超過20 年的糖尿病患者中，DR 患病率可達80%[3]。 研究證明氧化應激在DR 的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。氧化應激可產生大量氧自由基（reactive oxygen species, ROS），誘導細胞凋亡，使視網膜屏障破壞、滲出、出血、增生，影響視網膜血管的通透性及血流改變。 通過抑制氧化應激通路等可成功阻斷高血糖誘導的ROS 產生過多，減緩DR 的進展[4]。

血清白蛋白是一種對糖基化高度敏感的血漿蛋白，具有氧化還原修飾調節(jié)功能，是氧化應激的生物標志物[5]。白蛋白強抗氧化和清除ROS 活性的性能可以歸因于其獨特的生化結構， 其與銅緊密結合， 與鐵弱結合，清除ROS（如次氯酸、過氧亞硝酸鹽等），并提供還原性羥基[6-7]。 既往研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平在糖尿病患者中下降，這與糖尿病患者肝臟合成白蛋白減少、胰島素介導的白蛋白mRNA 轉錄的顯著下降有關[8]。

研究發(fā)現(xiàn)膽紅素具有有效的抗氧化應激作用[9]，生理范圍內的高膽紅素血癥對改善氧化應激導致的糖尿病及其并發(fā)癥起著重要作用[10]。膽紅素可通過減少ROS的生成，降低體內氧化應激水平，抑制脂質的過氧化、抑制炎癥介質生成，維持宿主內皮功能完整，延緩DR的進展[11-12]。 膽紅素可增加胰島素敏感性，降低葡萄糖積累和高血糖的發(fā)生率[13]，而膽紅素水平下降可減少葡萄糖攝取，增加糖尿病發(fā)病率。 Boon 等[14]研究發(fā)現(xiàn)膽紅素通過參與脂質代謝， 降低血清膽固醇、 低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白水平，從而改善宿主代謝紊亂，這一功能可能是通過PPARα 通路介導抑制脂質積累所達到的[15]。 該研究提示膽紅素在DR 的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，尤其是在發(fā)生DR 早期，是獨立保護因素，提示其發(fā)揮重要的抗氧化作用。 而在非增殖期DR與增殖期視網膜病患者比較中，膽紅素在后者下降，但不是獨立保護因素，提示膽紅素作用在該階段弱化，抗氧化功能可能已削減。

與該研究結果一致，Wang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平降低會增加T2DM 患者DR 的風險。糖尿病患者的慢性高血糖狀態(tài)通過氧化應激、慢性炎癥狀態(tài)、自主神經病變和腎交感神經去支配等途徑，造成紅細胞異常，參與貧血的發(fā)病機制。 同時糖尿病腎病患者腎功能障礙引起的促紅細胞生成素下降也參與了患者貧血發(fā)生[17]。 而貧血引起的缺血缺氧可導致視網膜血管增生，導致血管收縮、新生血管生成。 加重DR。 此外，視網膜缺氧還可誘導血管內皮生長因子的合成， 加劇T2DM患者DR 的進展[18-19]，形成惡性循環(huán)。

該研究結果發(fā)現(xiàn)白蛋白、直接膽紅素、血紅蛋白是DR 的保護性因素， 對篩查評估DR 的發(fā)生發(fā)展具有一定作用。 但該研究仍需繼續(xù)擴大樣本量、完善更多的檢查，進一步驗證研究結果可靠性。

DR 是典型的糖尿病慢性并發(fā)癥，白蛋白、直接膽紅素是早期DR 變的保護性因素，血紅蛋白是晚期DR的保護性因素，對篩查評估DR 的發(fā)生發(fā)展具有一定作用。