唐星磊 張文娟

【關(guān)鍵詞】 ANCA相關(guān)性血管炎;胞質(zhì)顆粒型ANCA;髓過氧化物酶;醫(yī)案

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）是一組以人中性粒細(xì)胞胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體，包括抗髓過氧化物酶（MPO）抗體和抗蛋白酶3（PR3）抗體，與臨床多種小血管性疾病密切相關(guān)。抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV）是一類以壞死性炎癥為特點(diǎn)的血管炎，可以累及全身多系統(tǒng)，最常累及腎臟和肺，嚴(yán)重時可威脅生命，檢測ANCA對于呼吸科、腎內(nèi)科與風(fēng)濕免疫科疾病的診斷和鑒別診斷有著重要的意義。筆者報道1例AAV患者靶抗原MPO陽性合并胞質(zhì)顆粒型ANCA（cANCA）陽性，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，67歲，2018年3月31日就診。以咳嗽、咳痰、氣短加重伴痰中帶血1 d為主訴。患者3個月前有類似發(fā)作史，于外院給予抗感染、止咳、化痰等治療后好轉(zhuǎn)。2周前淋雨后出現(xiàn)咳嗽、咳白色黏痰，外院胸部CT示雙肺輕度感染，按肺部感染給予對癥治療，效果不佳，且上述癥狀加重，1 d前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.8 ℃，伴痰中帶血，呈鮮紅色，量約每日30～40 mL，為求進(jìn)一步診治來空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，門診以“間質(zhì)性肺炎;嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎？支氣管擴(kuò)張合并感染”收住呼吸科。

近3個月，患者無盜汗，食納差，夜眠差，大小便正常，體質(zhì)量較前無明顯變化。查體：雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及細(xì)濕啰音，未聞及喘鳴音，心腹部查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。輔助檢查：2018年3月31日胸部CT示兩肺中上葉彌漫淡薄滲出影。血?dú)夥治觯ㄎ次酰簆H 7.529，PO2?51.8 mmHg，PCO2 26.2 mmHg，HCO3-? 21.4 mmol·L-1，SO2 86.4%。血生化檢查結(jié)果示：肌鈣蛋白I?0.21 ng·mL-1，D-二聚體2.28 mg·L-1，C反應(yīng)蛋白16.2 mg·dL-1，類風(fēng)濕因子29.40 IU·mL-1，血肌酐128 μmol·L-1，白蛋白31.7 g·L-1。尿常規(guī)示：尿紅細(xì)胞定性（++），尿細(xì)菌定量1285.5個·μL-1，尿蛋白定性（++）。綜合分析：患者血常規(guī)示白細(xì)胞增高，中性粒細(xì)胞正常，嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高;胸部CT示中上肺野內(nèi)帶淡薄滲出，較1周前明顯進(jìn)展，病情加重，多考慮非感染性疾病，不除外嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、肺出血腎炎綜合癥、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎。2018年4月1日給予甲潑尼龍每日40 mg靜脈滴注、氧療、抗感染、解痙平喘、營養(yǎng)心肌、止血等治療。2018年4月3日患者咳嗽較前減輕，晨起咳出黑色血凝塊，活動后氣短，無發(fā)熱，聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，心臟及腹部查體未見明顯異常，雙下肢輕度可凹陷性水腫。2018年4月4日完善支氣管鏡檢查示雙肺各葉段均可見出血，血?dú)猓嬲治? L·min-1）pH 7.455，PO2 77.3 mmHg，PCO2 35.5 mmHg，HCO3- 24.4 mmol·L-1，SO2 92.0%。進(jìn)一步完善實(shí)驗室檢查回報：cANCA陽性，MPO抗體（+++），抗腎小球基底膜（GBM）抗體陰性。請腎內(nèi)科、免疫科會診，考慮結(jié)締組織病，AAV，建議：在排除感染的基礎(chǔ)上可考慮加用激素及環(huán)磷酰胺治療，必要時可行免疫吸附治療。

2018年4月8日，患者病情加重，自覺咳嗽、咳痰較前有所減輕，但晨起后痰中出現(xiàn)黑色血凝塊，仍感氣短等不適，復(fù)查胸部CT示雙肺病變較前明顯加重，血?dú)夥治鍪狙鹾陷^前變差，血?dú)猓嬲治? L·min-1）pH 7.492，PO2 61.5 mmHg，PCO2 35.0 mmHg，HCO3- 26.2 mmol·L-1，SO2 89.8%;復(fù)查白蛋白29.5 g·L-1，肌酐123 μmol·L-1;嗜酸性粒細(xì)胞2.10×109·L-1;cANCA陽性，MPO抗體（+++），抗GBM抗體陰性。再次請腎內(nèi)科會診，考慮AAV診斷成立，患者腎臟病變相對穩(wěn)定，肺部損害突出，建議繼續(xù)給予激素及環(huán)磷酰胺治療，條件允許可行血漿置換。給予甲潑尼龍每次500 mg，每日1次，連續(xù)5次沖擊治療。

2018年4月9日，患者咳嗽、咳痰較前有所減輕，略感氣短不適，晨起后痰中仍帶少量黑色血凝塊。查體雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，心腹部未見明顯異常，雙下肢輕度可凹陷性水腫，24 h尿蛋白定量1.42 g，尿素11.32 mmol·L-1，肌酐121 μmol·L-1，血?dú)猓▋ρ趺嬲? L·min-1）pH 7.501，PO2 76.4 mmHg，PCO2 29.9 mmHg，HCO3- 22.8 mmol·L-1，SO2 93.1%。

2018年4月10日，使用環(huán)磷酰胺每日0.6 g靜脈滴注，并進(jìn)行第1次血漿置換，治療時間2 h，過程順利。復(fù)查肝腎功能：尿素13.46 mmol·L-1，肌酐136 μmol·L-1，白蛋白33.9 g·L-1。

2018年4月11日，使用環(huán)磷酰胺每日0.6 g靜脈滴注，進(jìn)行第2次血漿置換，治療同前，過程順利。治療結(jié)束后復(fù)查動脈血?dú)猓▋ρ趺嬲? L·min-1）pH 7.520，PO2 73.6 mmHg，PCO2?42.0 mmHg，HCO3- 33.5 mmol·L-1，SO2 91.7%。

2018年4月13日，患者偶咳嗽，咳少量白色黏痰，晨起帶少量黑色血凝塊，略感氣短不適，無發(fā)冷發(fā)熱，食納正常，夜間休息良好，大小便正常;查體雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少許濕啰音，未聞及喘鳴音，心腹部未見明顯異常，雙下肢無水腫?？紤]患者病情較前有所好轉(zhuǎn)，調(diào)整甲潑尼龍用量為每次320 mg，每日1次。于2018年4月14日和15日繼續(xù)進(jìn)行2次血漿置換，過程均順利。

2018年4月16日，患者出現(xiàn)心慌、氣短等不適，仍間斷咳嗽，自覺癥狀較1周前改善不明顯，查體：雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及濕啰音，心肺部未見明顯異常，雙下肢中度水腫;血?dú)猓▋ρ趺嬲? L·min-1）pH 7.512，PO2 65.4 mmHg，PCO2

39.0 mmHg，HCO3- 30.6 mmol·L-1，SO2 89.8%。

復(fù)查心損四項：B型前腦尿鈉肽7466.00 pg·mL-1，肌紅蛋白142.70 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶4.300 ng·mL-1。ANCA陰性，抗GBM抗體陰性。血紅蛋白93 g·L-1。白蛋白33.6 g·L-1，尿素15.91 mmol·L-1，肌酐121 μmol·L-1。胸部CT示兩肺間質(zhì)性炎癥較2018年4月7日明顯加重，雙側(cè)少量胸腔積液較前增多。經(jīng)腎內(nèi)科及免疫科會診，考慮AAV較前好轉(zhuǎn)，肺部影像學(xué)表現(xiàn)及雙下肢水腫可能與激素引起水鈉潴留有關(guān)，結(jié)合心損，建議嚴(yán)格控制入量，加強(qiáng)利尿等治療。治療上激素逐漸減量，停用抗生素，酌情給予利尿治療，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)出院。院外規(guī)律激素及免疫抑制劑治療，病情控制良好。

患者于2018年9月29日因胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上部多發(fā)空洞再次入院，偶有咳嗽，無其他不適，精神狀態(tài)良好。ANCA檢測結(jié)果均陰性;白細(xì)胞計數(shù)12.83×109·L-1;反復(fù)痰培養(yǎng)未見致病原菌;肺泡灌洗液未見惡性腫瘤細(xì)胞?；颊邿o其他明顯癥狀，遂考慮為AAV累及肺部所致，繼續(xù)口服激素及免疫抑制劑治療，病情穩(wěn)定。

2 討 論

AAV是一類以壞死性炎癥為特點(diǎn)的小血管炎，其重要特征為ANCA陽性。2012年，Chapel Hill會議（CHCC）分類標(biāo)準(zhǔn)[1]將AAV分為顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）和單器官性血管炎（SOV）。

ANCA常用檢測有間接免疫熒光法（IIF）、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、免疫印跡法等[2]。IIF是檢測ANCA的基礎(chǔ)方法，一般應(yīng)用乙醇固定的中性粒細(xì)胞作為基質(zhì)，是常見的cANCA和核周型ANCA（pANCA）分型的依據(jù)。印跡法和ELISA等是進(jìn)一步確認(rèn)其靶抗原類型的方法。IIF中pANCA模式還可通過甲醛固定的中性粒細(xì)胞作為基質(zhì)進(jìn)一步細(xì)分為典型pANCA和不典型pANCA，目前臨床實(shí)驗室常見的ANCA熒光模式中，cANCA進(jìn)一步確認(rèn)靶抗原多為PR3，而典型pANCA靶抗原大多為MPO，不典型pANCA可檢測出除MPO和PR3以外的其他靶抗原。

本例患者最初表現(xiàn)為肺炎，在沒有檢測ANCA相關(guān)抗體的情況下經(jīng)過對癥治療，療效不佳，病情迅速進(jìn)展，以致危及到患者生命。之后檢測ANCA抗體陽性使得診斷明確，最終得到正確的治療。cANCA對應(yīng)MPO的模式在臨床檢測中不常見，ANCA檢測中國共識中提及可見于活動性AAV患者[3]，國外有類似病例的報道[4-5]，幾例報告的臨床診斷有所不同。相關(guān)文獻(xiàn)研究指出，同一個MPO分子上有兩種可供特異性抗體結(jié)合的表位[6]，并不是所有的MPO分子與抗體結(jié)合后在乙醇固定的基質(zhì)上都可以重新定位，導(dǎo)致其免疫熒光檢測既可以表現(xiàn)為pANCA模式，也能夠表現(xiàn)為cANCA模式。2017年歐洲血管炎檢測共識中建議，對于高度懷疑血管炎的患者，應(yīng)拋棄傳統(tǒng)的熒光檢測，直接進(jìn)行靶抗原檢測對疾病進(jìn)行分類，指出AAV應(yīng)依據(jù)靶抗原分為MPO-AAV或PR3-AAV[7]，此共識是在高度懷疑血管炎的前提下提出的檢測建議。本例患者發(fā)病之初肺部癥狀表現(xiàn)突出，發(fā)病8個月后出現(xiàn)肺部多發(fā)空洞，而MPA出現(xiàn)肺部多發(fā)空洞臨床中較GPA少見，有文獻(xiàn)分析認(rèn)為，MPO-GPA患者應(yīng)被視為AAV的一個獨(dú)特亞群[8]，這部分AAV患者腎臟損傷相對較MPO-MPA患者輕，盡管ANCA的特異性在AAV鑒別診斷中起著重要作用，但將疾病類型綜合起來對AAV進(jìn)行分類可能更為合理。

綜上，本文為熒光模式與靶抗原對應(yīng)關(guān)系特殊的病例報告，患者肺部癥狀進(jìn)展迅速，情況較為嚴(yán)重，但腎臟表現(xiàn)較為輕微，遺憾的是此患者由于種種原因未能進(jìn)行腎臟病理學(xué)的進(jìn)一步確認(rèn)，但為臨床中優(yōu)化AAV的分類診斷和治療提供了思考和借鑒。

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收稿日期：2021-05-26;修回日期：2021-07-06

作者單位：空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710032

通信作者：張文娟 陜西省西安市灞橋區(qū)新寺路1號，411598767@qq.com，（029）84773951