唐小蓉+沈杰

【關(guān)鍵詞】 結(jié)節(jié)?。魂P(guān)節(jié)炎；首發(fā)癥狀；醫(yī)案

結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis）是一種病理以非干酪樣壞死性上皮細胞肉芽腫為特征的，影響肺和淋巴系統(tǒng)的全身性肉芽腫疾病，目前病因不明。本病通常表現(xiàn)為雙肺門淋巴結(jié)病、肺部浸潤以及眼部和皮膚病變，全身器官均可累及。如果有結(jié)節(jié)紅斑、多發(fā)性關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱和雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大等四聯(lián)癥表現(xiàn)，稱為洛夫格倫綜合征（L?fgren's syndrome）。結(jié)節(jié)病起病隱匿，易誤診誤治。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以及對本病的認識不足是誤診的主要原因。肺結(jié)核、肺癌、淋巴瘤是結(jié)節(jié)病主要誤診疾病。結(jié)節(jié)病以關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)表現(xiàn)者并不多見，誤診為反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（reactive arthritis，ReA）未見報道。筆者近期收治1例誤診為ReA的結(jié)節(jié)病患者，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，41歲。因雙踝、雙肘、雙髖關(guān)節(jié)腫痛7個月，四肢皮膚散在結(jié)節(jié)紅斑2個月于2014年5月5日入院。2013年9月4日，患者尿頻、尿痛2周后出現(xiàn)雙髖、雙踝、雙肘關(guān)節(jié)疼痛，以雙踝腫痛明顯，每日傍晚有低熱。2013年9月23日外院查抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）

321 IU·mL-1，紅細胞沉降率（ESR） 34 mm·h-1；

血常規(guī)白細胞10.21×109·L-1，中性粒細胞百分比73.4%；尿白細胞（++），類風(fēng)濕因子（RF）陰性，肝腎功能均正常。2013年9月23日擬“反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎”首次入院，查抗CCP抗體<

25 U·mL-1，ANA譜（ANA、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、Scl-70、抗SSA52抗體、抗核糖體P蛋白）陰性。骨盆X線片示：右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)密度增高。胸部X線片示：兩肺未見活動性病變。MRI示：右踝關(guān)節(jié)積液，關(guān)節(jié)周圍軟組織水腫，右足底深層腱鞘少量積液。予雙氯芬酸鈉每次75 mg，每日

1次，口服；醋酸潑尼松每次3 mg，每日2次，口服；鹽酸乙哌立松每次25 mg，每日3次，口服。關(guān)節(jié)腫痛消失，ESR 6 mm·h-1，CRP 1.3 mg·L-1，

于2013年10月10日出院。門診隨訪，醋酸潑尼松逐漸減量，2013年12月初停服醋酸潑尼松，并加用昆明山海棠片。2014年3月再次出現(xiàn)雙踝明顯腫痛，四肢散在結(jié)節(jié)紅斑伴腫痛，加服甲氨蝶呤10 mg，每周1次。2014年5月初自覺活動后氣急、胸悶、干咳，于5月5日再次入院。入院查體：四肢皮膚散在皮下結(jié)節(jié)紅斑，直徑約2 cm，壓痛明顯，腋下、腘窩、腹股溝淺表淋巴結(jié)腫大。心肺及腹部查體無明顯異常。專科檢查：雙踝腫脹、壓痛明顯，雙肘輕度腫脹壓痛，雙側(cè)“4”字征陰性。實驗室檢查：ESR 33 mm·h-1，CRP 22.4 mg·L-1。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能均正常。磷酸肌酸激酶（CK）50 U·L-1，ASO 215 IU·mL-1，血磷

0.91 mmol·L-1，血鈣2.2 mmol·L-1。梅毒過篩試驗、ANA、抗CCP抗體、RF、抗ds-DNA抗體均陰性。PPD試驗：1∶2000，1∶10 000陰性。2014年5月6日X線片示：兩側(cè)肺門增大模糊，左側(cè)位肺門投影區(qū)明顯增大，密度增高，淋巴結(jié)多發(fā)增大。診斷：結(jié)節(jié)病可疑。心電圖：竇性心動過速，ST-T輕度改變。2014年5月7日CT示：左肺下葉小結(jié)節(jié)影，右中葉小片狀浸潤影，兩肺散在不規(guī)則條索影，邊界稍模糊。兩肺門、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分淋巴結(jié)融合。兩側(cè)無胸水。肺部結(jié)節(jié)病可能。腹部B超示：右腎積水、結(jié)石，膽囊已切除，膽總管未見擴張。肺功能檢測示：肺通氣功能基本正常。2014年5月7日皮膚病理檢查示：（右下肢皮下）結(jié)節(jié)病。診斷：結(jié)節(jié)病，洛夫格倫綜合征。給予醋酸潑尼松、甲氨蝶呤、沙利度胺、白芍總苷及環(huán)磷酰胺治療。3周后四肢皮膚散在結(jié)節(jié)紅斑消失，無壓痛。ESR 5 mm·h-1，CRP < 8 mg·L-1，出院隨訪，門診逐漸減量并停用醋酸潑尼松，繼以甲氨蝶呤、沙利度胺、白芍總苷維持治療，病情穩(wěn)定。

2015年4月25日CT示：肺部結(jié)節(jié)病。兩肺門、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較2014年5月6日縮小。停止服藥，隨訪中。

2 討 論

結(jié)節(jié)病在我國發(fā)病率較低，男女之比為7∶5，好發(fā)年齡25～45歲，1/3～2/3發(fā)現(xiàn)本病時無癥狀，僅有胸部X線片表現(xiàn)，因而易被延遲診斷（平均推遲11.2周）；發(fā)病有季節(jié)性，高峰在春季，低峰在秋冬季[1-4]。本病通常表現(xiàn)為雙肺門淋巴結(jié)病、肺部浸潤以及眼部和皮膚病變，全身器官均可累及，病情呈急性、亞急性和慢性表現(xiàn)。急性發(fā)作的病例中，20%～50%表現(xiàn)為洛夫格倫綜合征。Grunewald曾報道514例被確診為結(jié)節(jié)病的患者，有98例為洛夫格倫綜合征[5]。目前，關(guān)于結(jié)節(jié)病的發(fā)病機制尚不清楚，免疫學(xué)異常表現(xiàn)為遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)被抑制并有細胞免疫損傷和免疫球蛋白的異?；蛏?，典型的病理改變是非干酪樣壞死性上皮細胞肉芽腫形成，可見單核細胞浸潤和多核巨噬細胞，周圍伴有不同程度的膠原沉積。病理檢查有助于結(jié)節(jié)病的確診，但需排除結(jié)核病、淋巴系統(tǒng)腫瘤、肺部轉(zhuǎn)移瘤，或其他肉芽腫性疾病[6-7]。部分結(jié)節(jié)病患者有血清血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶活性增高，少數(shù)患者有高鈣血癥、高鈣尿癥。在美國胸科學(xué)會（ATS）與歐洲呼吸學(xué)會（ERS）結(jié)節(jié)病的共識中包括：

①原因不明；②多系統(tǒng)受累，以肺、眼、皮膚受損居多；③中青年發(fā)病；④病理表現(xiàn)為非干酪性上皮樣肉芽腫，排除其他已知疾?。虎萜つw遲發(fā)型過敏反應(yīng)受抑制，Th1反應(yīng)增強。1993年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會結(jié)節(jié)病學(xué)組對結(jié)節(jié)病的臨床及病理的修訂：①胸片顯示雙側(cè)肺門及縱隔對稱性淋巴結(jié)腫大（偶見單側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大），伴或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀、片狀陰影。必要時參考胸部CT進行分期；②組織活檢證實或符合結(jié)節(jié)??；③Kveim試驗陽性反應(yīng)；④血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性升

高；⑤5TU PPD-S試驗或5TU結(jié)核菌素試驗為陰性或弱陽性反應(yīng)；⑥高鈣血癥、高鈣尿癥，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細胞及其亞群的檢查結(jié)果等可作為診斷結(jié)節(jié)病活動性的參考。67Ga核素注射后，采用SPECT顯像或照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。具有①+②條或①+③條者可診斷為結(jié)節(jié)??；第④⑤⑥條為重要的參考指標。注意綜合判斷、動態(tài)觀察[6]。對于結(jié)節(jié)病的診斷，目前無金標準，通過綜合臨床、影像學(xué)、病理，并排除其他可致肉芽腫樣改變的原因后，方可確診[8]。治療上無統(tǒng)一方案，糖皮質(zhì)激素目前仍然是主要的治療藥物，改善病情抗風(fēng)濕藥也可選擇使用。對于沒有癥狀或癥狀不明顯的結(jié)節(jié)病患者，一般隨訪2年，并囑患者定期復(fù)查胸部采片及肺功能，急性期結(jié)節(jié)病常能自行緩解，若無進展則不需治療。胸內(nèi)Ⅱ、Ⅲ期和癥狀明顯的

Ⅰ期結(jié)節(jié)病或累及胸外重要器官（如心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼）的患者，需糖皮質(zhì)激素治療：推薦潑尼松每日30～50 mg口服，隨病情改善，逐漸減量至每日10～15 mg，維持8～12個月，再逐漸減量至停藥；若病情復(fù)發(fā)，則重復(fù)上述治療。不能耐受糖皮質(zhì)激素或治療無效，可考慮使用細胞毒性藥物（如甲氨蝶呤）或其他免疫抑制劑；特異性腫瘤壞死因子-α抑制劑，如英夫利昔單抗等新藥其療效尚在研究中[9]。一項雙盲安慰劑對照交叉試驗顯示，莫達菲尼的單一異構(gòu)體（Armodafinil），治療8周后，結(jié)節(jié)病患者疲勞癥狀可減少，一定程度上改善患者的生活質(zhì)量[10]。結(jié)節(jié)病的總體預(yù)后良好，初發(fā)患者2/3可自行緩解，但仍有1/2患者存在輕度、永久性器官功能受累，約1/5呈慢性進行性發(fā)展，肺、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是主要死因，死亡率為1%～4%。胸內(nèi)結(jié)節(jié)病患者，分期越晚，預(yù)后越差，早期發(fā)現(xiàn)，治療效果好，則預(yù)后好[11]。掌握結(jié)節(jié)病的臨床特點、影像學(xué)進展，并與實驗室檢查結(jié)合分析是減少誤診的主要措施[12]。

本例患者以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀（2013年9月），發(fā)病前2周有尿路感染癥狀，實驗室檢查僅有炎性指標升高，CRP 28 mg·L-1和ESR 34 mm·h-1，

免疫學(xué)指標如ANA、抗ds-DNA抗體、RF、抗CCP抗體均陰性，臨床上容易誤診為ReA，治療過程中逐漸出現(xiàn)結(jié)節(jié)紅斑、呼吸困難和干咳的癥狀，于2014年5月確診為結(jié)節(jié)病，可以說延遲診斷

8個月。病例討論時，有醫(yī)生提出開始關(guān)節(jié)炎癥和后來出現(xiàn)的肺部結(jié)節(jié)是兩個獨立的疾病。由于患者曾于2014年2月28日門診隨訪時拍攝一張胸片，當時關(guān)節(jié)癥狀消失，無任何主訴，胸片已有兩側(cè)肺門陰影的增大，沒有引起重視，3個月后出現(xiàn)肺部癥狀。因此，筆者認為從關(guān)節(jié)炎到肺門增大再到出現(xiàn)結(jié)節(jié)紅斑、呼吸困難，是連續(xù)的發(fā)展過程。

ReA臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，癥狀輕重不一，多發(fā)于18～40歲[1]，最常見的誘發(fā)因素是腸道或泌尿生殖道感染，關(guān)節(jié)炎特點為非對稱性下肢寡關(guān)節(jié)炎，發(fā)熱、肌腱端炎、眼炎為常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，HLA-B27陽性、CRP及ESR增高等實驗室指標雖非特異但有輔助診斷價值[13]。本病臨床并不少見，雖在第三屆國際ReA專題學(xué)術(shù)會議提出了診斷標準[14]；但由于其關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)、實驗室和影像學(xué)檢查無特異性，臨床醫(yī)生對診斷的尺度較難準確把握，易誤診或漏診，特別是按常規(guī)治療療效不佳的ReA要仔細查明原因。

3 參考文獻

[1] 蔣明，DAVID YU，林孝義，等.中華風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：華夏出版社，2004：1525-1546，1043-1046.

[2] 施桂英.關(guān)節(jié)炎概要[M].2版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2005：574-579.

[3] 陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué)[M].12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：2610-2615.

[4] Sipahi Demirkok S，Basaranoglu M，Dervis E，et al.Analysis of 87 patients with L?fgren's syndrome and the pattern of seasonality of subacute sarcoidosis[J].Respirology，2006，11（4）：456-461.

[5] 左小霞，陶立堅，高潔生.凱利風(fēng)濕病學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：1456-1466.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.結(jié)節(jié)病診斷及治療方案（第三次修訂稿草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1994，17（1）：9-10.

[7] Costabel U，Ohshimo S，Guzman J.Diagnosis of sarcoidosis[J].Curr Opin Pulm Med，2008，14（5）：455-461.

[8] 張立群，劉振千，吳曉光，等.結(jié)節(jié)病診斷的研究進展[J].中國臨床醫(yī)生，2011，39（9）：19-22.

[9] 張悅，韓鋒鋒，郭雪君，等，多系統(tǒng)結(jié)節(jié)病誤診為淋巴瘤一例并文獻分析[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2014，13（2）：185-189.

[10] Lower EE，Malhotra A，Surdulescu V，et al.Armodafinil for sarcoidosis associated fatigue：a double-blind，placebo-controlled，cross-over trial[J].J Pain Symptom Manage，2013，45（2）：152-169.

[11] 張海琴，程齊儉，萬歡英.結(jié)節(jié)病的診治進展[J].臨床肺科雜志，2015，20（4）：732-734.

[12] 王春雷，康健，李振華.結(jié)節(jié)病39例誤診分析[J].中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（5）：390-391.

[13] 全瑛，張進安，任淑芳，等.反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎80例臨床分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36（12）：1661-1663.

[14] Kingsley G，Sieper J.Third international workshop on reactive arthritis[J].Ann Rheum Dis，1996，55（8）：564-584.

收稿日期：2016-08-16；修回日期：2016-10-06