韋雪妮 黃 吉 楊忠慧

（蘇州大學附屬太倉一院藥劑科，江蘇 太倉 215400）

血小板減少性紫癜是一種以血小板減少為特征的出血性疾病，其主要臨床表現為皮膚及臟器的出血性傾向以及血小板顯著減少，可分為特發(fā)性血小板減少性紫癜、繼發(fā)性血小板減少性紫癜和血栓性血小板減少性紫癜。

隨著研究的深入，對于血小板減少性紫癜發(fā)病機制的認識有了重要進展[1-4]。經典的TP發(fā)病機制：體液免疫機制，提出了自身抗體介導的巨核細胞數量和質量異常；50%～60%的患者血小板表面包被有IgG型自身抗體，這些抗體能識別血小板表面的一種或多種糖蛋白（GP），包括Ⅱb/Ⅲa、Ⅰb/Ⅸ、Ⅰa/Ⅱa、Ⅵ等，其中約75%的血小板抗原都位于血小板膜GPⅡb/Ⅲa或GP Ⅰb/Ⅸ復合體上。巨噬細胞表面有多種Fc受體，其中FcγⅡA可與血小板表面的抗糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa自身抗體結合，激活巨噬細胞酪氨酸激酶Syk，導致對血小板的吞噬破壞；而FcγⅡB因缺乏免疫受體酪氨酸激酶激活區(qū)，不引起血小板的破壞。近年來，細胞免疫機制則提出了細胞毒T細胞直接溶解血小板的新理論。此外，T、B淋巴細胞的異常，CTL介導的血小板破壞，幽門螺桿菌感染等理論相繼產生。

近年來，阿司匹林、尼美舒利等非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的使用致血小板減少性紫癜陸續(xù)有相關文獻報道，且近年來有增多的趨勢。本研究對非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜的相關文獻進行綜合分析，以提高對其認識，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過檢索中國知網數據庫、萬方數據庫和Medline數據庫報道的因使用非甾體抗炎藥導致血小板減少性紫癜的相關文獻報道，總計病例23例，對病例的臨床表現和診治結果進行綜合分析。納入標準：臨床或病理符合血小板減少性紫癜特點，發(fā)病前有明確非甾體抗炎藥用藥史。

1.2 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 服藥情況 目前已報到的致血小板減少性紫癜的非甾體抗炎藥主要包括阿司匹林、布洛芬、尼美舒利等。從表1可以看出，阿司匹林產生不良反應的病例最多，占30%左右。隨著臨床上尼美舒利使用頻率的增高，不良反應的發(fā)生也越來越多。按連續(xù)用藥超過1周對搜集的病例進行分析，結果顯示約有一半的患者是連續(xù)使用非甾體抗炎藥產生血小板減少性紫癜的不良反應，此外，2例患者存在超劑量使用情況，其他患者是正常使用情況下產生的不良反應。因此，非甾體抗炎藥應用需謹慎。

表1 不同非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜一般情況分析

2.2 臨床特點

2.2.1 臨床表現 臨床主要表現為肢體、面部等散在瘀點、瘀斑，壓之不褪色（100%）、肉眼血尿，部分患者有血便、惡心、嘔吐，出現暈厥、意識喪失。23例患者中男性14例，女性9例，男女比為1.55∶1。男女兩組均按＜20歲、20～40歲、≥40歲分成3組，分別統(tǒng)計各個年齡段男女的病例數，P＞0.05，說明3組不同年齡段患者性別比例無統(tǒng)計學差異。具體結果見表2。

表2 就診時年齡與性別的關系

2.2.2 實驗室檢查 血常規(guī)檢查：所有患者均檢查外周血血小板（PLT）水平，最低為2×109/L，最高為87×109/L，平均值39.70×109/L?；颊呔胁煌课患俺潭鹊某鲅?，主要表現為皮膚黏膜出血點及瘀斑。去除數據不全的病例，將診治前后的血小板值進行比較，由圖1可以看出，經診治后PLT值明顯上升，P＜0.05，具有統(tǒng)計學意義。其余指標的差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜診治前后血小板水平分析

2.2.3 骨髓檢查 骨髓細胞形態(tài)學主要用于TP診斷及與其他引起血小板減少的血液病相鑒別。病例中共5例進行骨髓檢查。骨髓象結果如下：紅系、粒系增生均正常，除巨核細胞系外，各系比值均在正常范圍內。巨核系按巨核細胞數可分為巨核細胞增多型2例、正常型1例、減少型2例（正常骨髓片巨核細胞數參考值7～35個/1.50 cm×3.00 cm）。血小板減少，散在少見。

2.3 診治經過及診治預后 經停藥、新鮮血漿、服用升血小板藥物，預防感染，補充維生素、使用地塞米松、潑尼松等綜合治療后，91.30%患者好轉出院（21/23），死亡2例（8.70%）。

2.4 機制分析 目前，非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜的機制不明。例如，阿司匹林致血小板減少性紫癜的機制可能是阿司匹林在血中與維生素K發(fā)生競爭作用，而抑制凝血酶原形成，使凝血酶原減少而致出血。但并未得到證實。布洛芬致血小板減少性紫癜的機制可能是肝腎功能損害，vWF-CP活性降低，這仍需進一步證實。僅Daniel Bougie等人的藥物致血小板減少性紫癜的研究表明，萘普生與對乙酰氨基酚在體內產生代謝產物甲氧萘丙酸葡糖苷酸與對乙酰氨基酚葡糖苷酸是致血小板減少性紫癜的主要原因。使用萘普生患者血小板表面包被有1gG型自身抗體與抗原[位于血小板膜的glycoprotein（GP）Ⅱb/Ⅲa復合物]結合，而使用乙酰氨基酚與抗原（位于血小板膜的GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ復合物）結合。

3 討論

非甾體抗炎藥是急、慢性風濕性疾病的非類固醇一線治療藥物，具有抗炎、抗風濕、鎮(zhèn)痛、退熱和抗凝血等作用[5-6]，包括阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利等藥物。本研究中，23例患者均使用非甾體抗炎藥，阿司匹林、吲哚美辛、萘普生等藥物均有致血小板減少性紫癜的報道，其中阿司匹林患者最多，占30%左右。尼美舒利不良反應的發(fā)生也越來越多。其發(fā)病可能與服藥過量、服藥時間過長及個體差異等有關。

目前藥物引起血小板減少性紫癜無診斷標準，而是綜合分析非甾體抗炎藥明確服藥史、臨床表現、實驗室檢查、骨髓檢查等作出診斷。血小板減少性紫癜是臨床上常見的出血性疾病，患者大多都有明顯的出血傾向，成人發(fā)病常見出血部位為：皮膚、鼻腔、口腔黏膜、牙齦、消化道、泌尿道、眼底視網膜[7]。本研究發(fā)現，藥物引起的TP臨床主要表現為皮膚散在瘀點、瘀斑，壓之不褪色（100%）、肉眼血尿，部分患者有血便、惡心、嘔吐，出現暈厥、意識喪失。男女患者比為1.55∶1。3組不同年齡段患者性別比例無統(tǒng)計學差異。有文獻報道，特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)病率女性＞男性。這可能是由于本研究樣本量少，容易造成偏差。一般來說，有無出血和血小板水平相關，出血的原因主要是因為血小板減少。本文中發(fā)現經診治后，血小板水平明顯增高，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。當然出血傾向還與個體差異有關，研究中發(fā)現即使相同的血小板水平，患者的出血傾向與程度也不同，這可能與患者的年齡及是否伴有其他疾病，如高血壓、糖尿病及其他血管性疾病、凝血功能異常及血小板功能等有關。

目前，血小板減少性紫癜的治療方法有很多，如西藥、中醫(yī)及中西結合等方法[8-11]。有研究表明，丙種球蛋白加糖皮質激素藥物如地塞米松[12-13]或甲基強的松龍[14]治療血小板減少性紫癜效果顯著且安全性高。此外，糖皮質激素聯合環(huán)孢素A[15]也可用于治療血小板減少性紫癜。本組病例顯示，對癥支持聯合抗凝或改善循環(huán)治療較單純對癥支持治療對改善預后有益，但該組病例數較小，偏倚較大。

不同藥物致血小板減少性紫癜的機制不同。有研究報道，絲裂霉素C、環(huán)孢素有毒性作用，與劑量相關。絲裂霉素C為抗腫瘤藥物、可損傷內皮，減少前列環(huán)素合成，促進血小板聚集等微血管損害。而目前，非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜的機制尚不明確，仍有待探討。

NSAIDs引起的血小板減少性紫癜致死率較高。臨床上應慎用或避免大量使用該類藥物。臨床典型表現有皮膚黏膜出血點及瘀斑，不高出皮膚，壓之不退色。實驗室檢查、骨髓檢查對診斷有重要的提示意義。血小板水平變化需引起重視。所以應加強有關非甾體抗炎藥導致血小板減少性紫癜的宣傳，以引起重視，提高藥物應用的安全性。