方旭光，邵小娟，馬衛(wèi)國(guó)，李亞

1.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，陜西 西安 710000；2.西安醫(yī)學(xué)院 研究生院，陜西 西安 710000

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism, PA）是腎上腺皮質(zhì)自主分泌醛固酮，醛固酮的產(chǎn)生不受腎素和血管緊張素II的抑制，也不能被鈉負(fù)荷或細(xì)胞外容積擴(kuò)張充分抑制，導(dǎo)致潴鈉排鉀，臨床表現(xiàn)主要為高血壓與低血鉀。其中醛固酮瘤（aldosterone producing adenoma, APA）是PA的常見病因，約占其35%[1]。近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的腎上腺APA同時(shí)分泌皮質(zhì)醇，即腎上腺醛固酮-皮質(zhì)醇共分泌瘤（aldosterone-and cortisol producingadenoma, A/CPA）。但臨床上腎上腺意外瘤的發(fā)病率增加且醫(yī)師常未注意APA合并皮質(zhì)醇增多癥，從而影響診斷及治療。為進(jìn)一步了解A/CPA患者的臨床特點(diǎn)，筆者對(duì)1例A/CPA患者進(jìn)行報(bào)道。

1 病例資料

患者，女，61歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高12年”入院?；颊?2年前無明顯誘因下血糖升高，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“2型糖尿病”，服用“阿卡波糖、瑞格列奈”降糖，近期監(jiān)測(cè)血糖控制不佳，感口干、口苦、多飲，體質(zhì)量無明顯變化。既往有高血壓病史20年，服用“硝苯地平控釋片、倍他樂克”降壓，自述血壓控制可。門診擬“2型糖尿??；高血壓”收治入院。查體：血壓130/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率80次/min，身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，BMI 19.53 kg/m2，無向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)外貌、紫紋等表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)其他陽性體征。入院后查血鉀2.94 mmol/L，糖化血紅蛋白11.1%，隨機(jī)血糖 21.8 mmol/L，尿葡萄糖++；血?dú)夥治觯簆H=7.47，剩余堿6.6 mmol/L；腎功能：尿素氮9.9 mmol/L，肌酐114 μmol/L。胸部CT掃及右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)灶。治療暫予補(bǔ)鉀及降糖等對(duì)癥治療，進(jìn)一步查腎上腺及增強(qiáng)CT示右側(cè)腎上腺內(nèi)外肢、結(jié)合部不規(guī)則結(jié)節(jié)灶，大小約19 mm×20 mm，結(jié)合強(qiáng)化，考慮腺瘤（見圖1），腎動(dòng)脈左側(cè)管腔重度狹窄。

圖1 患者CT平掃（A）和增強(qiáng)（B）圖像（箭頭所示為結(jié)節(jié)灶）

進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失，24:00、8:00、16:00分別為373.91、413.24、372.31 nmol/L （參考值范圍分別為≤138、185～624、64～ 340 nmol/L）；血鉀：3.94 mmol/L，尿鉀44.1 mmol/ 24 h（補(bǔ)鉀情況下）；血醛固酮247.97 pg/mL（參考值范圍為10～160 pg/mL），腎素4.35 pg/mL（參考值范圍為4～24 pg/mL），血漿醛固酮與腎素濃度的比值（aldosterone to renin ratio, ARR）為57?？ㄍ衅绽囼?yàn)：2 h后血醛固酮262.83 pg/mL， 提示陽性，考慮PA。促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone, ACTH）節(jié)律試驗(yàn)（24:00、8:00、16:00）分別為1.04、1.45、＜ 1.0 pg/mL，24 h尿游離皮質(zhì)醇定量56 μg/24 h （參考值范圍為3.5～45 μg/24 h），血兒茶酚胺：去甲腎上腺素271.8 pmol/L，腎上腺素＜55.5 pmol/L， 尿兒茶酚胺：去甲腎上腺素25.7 nmol/24 h，腎上腺素1.8 nmol/24 h。行過夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)（dexamethasone suppression test, DST），血清皮質(zhì)醇（08:00）393.95 nmol/L，提示皮質(zhì)醇增多癥。暫予螺內(nèi)酯80 mg/d治療，并建議患者行雙側(cè)腎上腺靜脈采血以明確功能分型，患者及家屬拒絕。

結(jié)合患者血醛固酮較高，血鉀水平較低，ARR＞50，卡托普利試驗(yàn)陽性，過夜小劑量地塞米松不能抑制，以及CT示腎上腺結(jié)節(jié)灶，我們?cè)\斷此病例為A/CPA。

患者于2020年9月14日轉(zhuǎn)入泌尿外科準(zhǔn)備行手術(shù)治療。術(shù)前治療用80 mg/d螺內(nèi)酯和枸櫞酸鉀糾正低鉀血癥，2020年9月16日行腹腔鏡下右側(cè)腎上腺腫物切除術(shù)，切除部分腎上腺包括完整腎上腺腫物，腫瘤包膜完整，切面灰黃色，無壞死特征。光鏡可見瘤組織由胞漿透亮及胞漿豐富嗜酸性的圓形、多邊形細(xì)胞組成，間質(zhì)為薄壁血管，病理診斷為（右側(cè)）腎上腺皮質(zhì)腺瘤（見圖2）。術(shù)后靜脈滴注氫化可的松琥珀酸鈉0.2 g/d代替治療，2 d后劑量降低至0.1 g/d，再改口服醋酸潑尼松片30 mg/d， 每周減量10 mg至停藥。出院前復(fù)查皮質(zhì)醇節(jié)律（24:00、8:00、16:00）分別為40.01、61.10、 51.91 nmol/L，電解質(zhì)無異常，服用降壓藥物后血壓維持正常，未訴不適，囑繼續(xù)口服強(qiáng)的松?；颊呙吭码S診，服用降壓藥物后血壓控制較平穩(wěn)，血壓、糖化血紅蛋白及皮質(zhì)醇水平較術(shù)前明顯下降，空腹血糖、電解質(zhì)、醛固酮、腎素濃度均在正常水平。

圖2 A/CPA病理學(xué)圖片（HE，×100，圖A示瘤細(xì)胞透亮，圖B示瘤細(xì)胞胞漿略嗜酸性）

2 討論

2020年《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識(shí)》[1]（簡(jiǎn)稱共識(shí)）推薦在部分高血壓人群中篩查PA。研究表明，在高血壓患者中，隨著高血壓嚴(yán)重程度的增加，1級(jí)、2級(jí)及難治性高血壓患者PA患病率分別約為15.7%、21.6%和22.0%，而在血壓正常者中患病率為11.3%[2]。同時(shí)共識(shí)中推薦ARR作為PA首選的篩查指標(biāo)。陳賀[3]發(fā)現(xiàn)對(duì)于APA的篩查，立位ARR較臥位ARR更為特異且準(zhǔn)確。ARR易受年齡、性別、飲食情況、采血時(shí)間及體位等多方面因素的影響，因此ARR陽性患者需通過進(jìn)一步試驗(yàn)，如口服高納飲食、生理鹽水試驗(yàn)、氟氫可的松試驗(yàn)或卡托普利試驗(yàn)來確診[1]。確診PA后，應(yīng)行雙側(cè)腎上腺靜脈采血來明確亞型。

研究發(fā)現(xiàn)，PA患者中皮質(zhì)醇共分泌的發(fā)生率很高，糖皮質(zhì)激素過量是PA的一個(gè)非常普遍的特征，并且其與不良代謝風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[4]。PA合并的皮質(zhì)醇分泌過量在臨床上常表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)腎上腺腺瘤，實(shí)驗(yàn)室特征符合庫欣綜合征而缺乏典型表現(xiàn)的疾病，即亞臨床庫欣綜合征（subclinical Cushing’s syndrome, SCS）。SCS是腎上腺腺瘤存在不依賴ACTH的皮質(zhì)醇分泌，這種分泌不完全受垂體反饋的抑制[5]。因此對(duì)于PA患者需測(cè)皮質(zhì)醇節(jié)律，節(jié)律異常者需行1 mg DST。研究發(fā)現(xiàn)，過夜 1 mg DST診斷SCS的最佳切點(diǎn)為2.1 μg/dL，優(yōu)于 1.8 μg/dL[6]。而過夜1 mg DST后血皮質(zhì)醇≥5 μg/dL 足以提示皮質(zhì)醇增多癥[7]。

A/CPA起初被認(rèn)為是少見的疾病，但現(xiàn)在越來越多的研究證實(shí)A/CPA并不少見。劉欣雨等[8]對(duì)309名PA患者研究發(fā)現(xiàn)，合并SCS的患者占10.03%。并且有研究發(fā)現(xiàn)A/CPA患者更容易罹患心血管疾 病[9]、糖耐量異常[10]及骨質(zhì)疏松[11]等疾病。本例患者就合并糖尿病、冠心病。近期研究發(fā)現(xiàn)，A/CPA患者最大腫瘤直徑明顯大于PA患者[（2.7±0.1）cmvs.（1.4±0.1）cm，P＜0.001][12]。一項(xiàng)對(duì)31例A/CPA患者研究發(fā)現(xiàn)，其腺瘤最小直徑為9 mm[8]。共識(shí)中指出APA直徑一般＜2 cm，直徑＞2 cm的患者，需考慮合并SCS的可能[13]。APA在所有年齡段均可發(fā)病，且男女發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

本例患者因近期血糖控制不佳來院就診，有高血壓，入院后檢查發(fā)現(xiàn)低血鉀、代謝性堿中毒、高尿鉀，同時(shí)胸部CT意外發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)灶。進(jìn)一步腎上腺增強(qiáng)CT考慮腎上腺腺瘤，ARR＞50，對(duì)診斷PA有重大意義。患者長(zhǎng)期使用“硝苯地平”降壓，診斷PA時(shí)，未經(jīng)2周以上時(shí)間藥物洗脫，這可能導(dǎo)致腎素活性上升，醛固酮下降，從而使ARR假陰性。但患者使用二氫吡啶鈣通道阻滯劑時(shí)ARR仍＞50，卡托普利試驗(yàn)結(jié)果陽性，確診PA。另外，我們查其皮質(zhì)醇功能，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇節(jié)律異常，24 h尿游離皮質(zhì)醇增高，過夜1 mg DST不能抑制，但該患者庫欣綜合征表現(xiàn)不典型，考慮SCS。結(jié)合目前檢查，考慮其為A/CPA。明確診斷后，行右側(cè)腎上腺腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示腎上腺皮質(zhì)腺瘤，術(shù)后予補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素治療?；颊呋謴?fù)良好，電解質(zhì)、醛固酮、腎素濃度均在正常范圍內(nèi)。血壓仍偏高，需服用降壓藥物，可能原因是患者本身存在原發(fā)性高血壓或長(zhǎng)期高血壓及醛固酮血癥或腎動(dòng)脈管腔狹窄造成腎臟不可逆的損傷而導(dǎo)致腎性高血壓。吳景程等[15]對(duì)76例APA患者分析發(fā)現(xiàn)，60.5%患者切除APA后，血壓恢復(fù)正常，APA患者術(shù)前高血壓病程越長(zhǎng)，腎損害越嚴(yán)重者，術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)高血壓的可能性越高。有研究證實(shí)，高血壓病程＞6年是PA患者術(shù)后高血壓改善無效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本例患者高血壓病程20余年，且患者腎動(dòng)脈管腔重度狹窄，導(dǎo)致腎臟缺血，激活RASS系統(tǒng)，術(shù)后高血壓改善不明顯。

本例患者為意外發(fā)現(xiàn)腎上腺腺瘤。近期一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺意外瘤的檢出率為7.3%，其中50%存在自主皮質(zhì)醇分泌[17]。因此需要注意血糖、血壓控制不佳的患者可能患有腎上腺意外瘤。且由于PA常與皮質(zhì)醇增多癥并存，但無顯性庫欣綜合征的癥狀，臨床對(duì)此容易忽視，因此對(duì)疑似PA的患者也應(yīng)進(jìn)行皮質(zhì)醇增多癥檢查[18-19]。對(duì)于A/CPA手術(shù)的患者，臨床上應(yīng)注意術(shù)后的治療，因SCS患者長(zhǎng)期下丘腦-垂體軸被抑制，在術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，甚至腎上腺危象，因此術(shù)后需用皮質(zhì)醇代替治療[7]。