李林峻，王小文，楊楠蘭，郭建強(qiáng)，徐 昉，米 潔，汪志紅，王 璞，周發(fā)春，肖明朝

(1.重慶市第八批支援湖北醫(yī)療隊(duì)/重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第四批湖北醫(yī)療隊(duì)/重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院支援武漢國(guó)家醫(yī)療隊(duì)，重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科ICU 400016;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科 400016;4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科 400016;5.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 400016;6.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016;7.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 400016;8.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

目前新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全世界范圍內(nèi)暴發(fā)流行。COVID-19臨床分為輕型、普通型、重型和危重型，病毒潛伏期較長(zhǎng)，不同類型患者臨床表現(xiàn)各異，部分患者病情發(fā)展迅速，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭危及生命，各型患者病死率在1.4%～4.3%[1-2]，其中危重型患者病死率較高。目前對(duì)于COVID-19尚無(wú)特異性治療方法，為提高COVID-19的救治成功率，本研究回顧性分析了武漢市某醫(yī)院重癥病區(qū)收治的24例COVID-19死亡患者的臨床資料，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年2月13日至3月15日武漢市某醫(yī)院重癥病區(qū)收治的24例COVID-19死亡患者為研究對(duì)象，臨床資料均完整。其中，男17例，女7例，年齡56～95歲，平均(74.63±11.24)歲。既往基礎(chǔ)疾病史中，高血壓10例、糖尿病5例、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病6例、慢性阻塞性肺疾病(COPD)2例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診病例需符合診療方案中的臨床表現(xiàn)，且病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性[3]。重型：在確診病例的基礎(chǔ)上，符合下列任何1個(gè)條件，(1)呼吸窘迫，呼吸頻率(RR)≥30次/分鐘；(2)靜息狀態(tài)下，血氧飽和度小于或等于93%；(3)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mm Hg；(4)肺部影像學(xué)顯示48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展大于50%。危重型：符合以下情況之一者，(1)出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；(2)出現(xiàn)休克；(3)合并其他器官衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

1.2 治療方案

根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》意見，對(duì)于所有患者在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及營(yíng)養(yǎng)治療，并在呼吸、循環(huán)支持的基礎(chǔ)上行臟器功能保護(hù)、支持、替代等治療，積極防治并發(fā)癥?；颊叱霈F(xiàn)呼吸衰竭，采用有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)呼吸支持。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床癥狀包括氣促、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶、乏力、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、咽痛、肌肉酸痛。血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、炎癥指標(biāo)、病原學(xué)檢測(cè)等檢驗(yàn)結(jié)果。CT表現(xiàn)包括病變分布、病變位置、病變形態(tài)、病變密度、胸腔積液、病灶占整肺體積百分比等情況。并發(fā)癥、治療措施、生存時(shí)間等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

24例死亡患者入院最主要的臨床癥狀包括氣促16例(66.67%)、發(fā)熱12例(50.00%)、咳嗽11例(45.83%)、乏力9例(37.50%)、胸悶6例(25.00%)、咽痛6例(25.00%)等。其他癥狀如咳痰2例(8.33%)、肌肉酸痛2例(8.33%)、腹痛1例(4.17%)、腹瀉1例(4.17%)等較少見，無(wú)胸痛、頭暈、頭痛等癥狀。其中咳嗽以干咳為主，偶有少許白痰，初始癥狀為發(fā)熱患者，體溫波動(dòng)在37.8～39.0 ℃，平均體溫38.30 ℃。24例患者出現(xiàn)癥狀至咽拭子核酸檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的時(shí)間為1～14 d，平均(5.0±2.6)d。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

24例死亡患者中，入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)升高者9例，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(LYM)降低者16例，血紅蛋白(HGB)水平降低者5例。C-反應(yīng)蛋(CRP)升高者14例，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高者7例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高者8例，總膽紅素(TBIL)升高者4例，直接膽紅素(OBIL)升高者3例，尿素氮(BUN)升高者14例，肌酐(Scr)升高者8例，乳酸脫氫酶(LDH)升高者12例，肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高者3例?；颊咂骄鵆RP為(155.19±88)mg/L。平均降鈣素原(PCT)為(1.15+1.23)μg/L。

患者在治療過程中，WBC變化趨勢(shì)不明顯，血小板計(jì)數(shù)(PLT)及HGB水平呈逐漸下降趨勢(shì)；LYM明顯低于正常值，呈逐漸下降趨勢(shì)，見圖1。WBC變化范圍為(4.53～29.01)×109/L[正常值(3.5～9.5)×109/L]，HGB水平變化范圍為63～171 g/L(正常值130～175 g/L)，PLT變化范圍為(18～489)×109/L[正常值(125～350)×109/L]，LYM變化范圍為(0.29～1.78)×109/L[正常值(1.1～3.2)×109/L]。

患者病程中，隨著病情進(jìn)展各肝功能指標(biāo)整體變化不明顯。其中ALT變化范圍為7～147 IU/L(正常值15～40 IU/L)，AST變化范圍為14～134 IU/L(正常值9～60 IU/L)，TBIL變化范圍為3～123 μmol/L(正常值2～24 μmol/L)，OBIL變化范圍為0～47.5 μmol/L(正常值0～7 μmol/L)，間接膽紅素(IBIL)變化范圍為0～28.7 μmol/L(正常值0～24 μmol/L)。見圖2。

A：WBC變化趨勢(shì);B:HGB變化趨勢(shì);C:PLT變化趨勢(shì);D：LYM變化趨勢(shì)。

A:ALT;B:AST;C:TBIL;B:OBIL。

隨著病情進(jìn)展患者腎功能各指標(biāo)變化呈逐漸升高趨勢(shì)；其中BUN變化范圍為4.6～102.0 mmol/L(正常范圍1.8～7.3 mmol/L)，Scr 36～843 μmol/L (正常范圍53～106 μmol/L)。見圖3。

患者心肌酶譜指標(biāo)LDH、CK-MB均值明顯高于正常值，隨著病情進(jìn)展呈持續(xù)上升趨勢(shì)；其中LDH變化范圍為38～1 441 IU/L (正常范圍114～250 IU/L)，CK-MB變化范圍為3～89 IU/L(正常范圍0～24 IU/L)，CK范圍變化為21～1 249 IU/L(正常范圍0～171 IU/L)。見圖4。

2.3 影像學(xué)檢查

所有死亡患者病變均累及雙肺，以多發(fā)、斑片狀、混合密度灶為主，常伴實(shí)性病灶，同時(shí)累及肺外周及中心，其中胸腔積液者1例，為少量胸腔積液。其中肺炎病灶占整肺體積的百分比大于50%者21例；肺部病變進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)為兩肺病灶增多，磨玻璃影范圍增大，實(shí)性病灶增加，雙側(cè)胸膜增厚。

2.4 并發(fā)癥情況

呼吸衰竭24例，心力衰竭8例，消化道出血6例，癲癇發(fā)作1例，感染性休克1例，腎衰竭1例，氣胸1例?；颊呤状纬霈F(xiàn)癥狀至呼吸衰竭時(shí)間為5～25 d，平均(14.25±4.87)d；患者從首次出現(xiàn)癥狀至死亡時(shí)間為10～31 d，平均(20.42±6.39)d。

2.5 不同呼吸支持方式患者生存時(shí)間的比較

采用有創(chuàng)呼吸支持的患者平均生存時(shí)間為(24.89±4.81)d，而僅采用無(wú)創(chuàng)呼吸支持患者的平均生存時(shí)間為(17.73±5.76)d，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。

A:BUN;B:Scr。

A:LDH;B:CK-MB。

3 討 論

COVID-19作為急性呼吸道傳染病，潛伏期多為1～14 d，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，部分患者病情出現(xiàn)突然惡化，咳嗽加重，伴進(jìn)行性胸悶、氣短，重型患者尤為明顯。發(fā)熱為本病最常見的癥狀，但危重死亡患者中約一半患者無(wú)發(fā)熱現(xiàn)象，發(fā)熱比例明顯低于整體水平。本研究結(jié)果顯示，死亡患者入院時(shí)主要以氣促、發(fā)熱兩大癥狀為主。因此，患者癥狀同時(shí)伴有發(fā)熱及氣促，應(yīng)警惕病情加重傾向，需密切監(jiān)測(cè)病情變化。發(fā)熱作為最常見的首發(fā)癥狀，體溫峰值因患者個(gè)體化差異亦表現(xiàn)高低不同，普通型多表現(xiàn)為低、中熱，而重型、危重型多以中熱、高熱為主，這也說明不同臨床分型的患者免疫系統(tǒng)激活程度不同，間接反映病變的嚴(yán)重程度[4]。部分患者隨病情好轉(zhuǎn)表現(xiàn)為體溫峰值降低，復(fù)查肺部CT提示病灶吸收；如患者病程中持續(xù)反復(fù)高熱，影像學(xué)進(jìn)展，多提示病情加重，有快速進(jìn)展至呼吸衰竭傾向[5]。發(fā)熱是機(jī)體免疫系統(tǒng)清除感染源的表現(xiàn)之一，危重患者發(fā)熱癥狀少，是否預(yù)示機(jī)體本身免疫功能差預(yù)后不良，需要進(jìn)一步研究。

大部分患者入院時(shí)血常規(guī)、肝功能、心肌酶、PCT和CRP水平均正常，少數(shù)患者出現(xiàn)WBC、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、LYM下降，心肌酶譜異常。本研究中，24例COVID-19死亡患者，從入院到死亡平均LYM明顯低于正常值，呈持續(xù)減少趨勢(shì)。HUANG等[6]發(fā)現(xiàn)63%普通型患者出現(xiàn)LYM減少，危重患者表現(xiàn)更為明顯。LYM降低提示新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞。LYM可能是評(píng)價(jià)預(yù)后的重要指標(biāo)，如進(jìn)行性下降提示病情惡化或預(yù)后不良，治療過程中逐漸恢復(fù)正常提示預(yù)后較好。目前研究認(rèn)為SARS-Cov-2感染可激活人體免疫細(xì)胞，造成炎癥因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致肺、肝臟、腎臟、心肌等器官損害[6]。因此危重型COVID-19患者常合并心肌損傷、急性腎損傷等臟器功能損傷，可進(jìn)展為多臟器衰竭[6-7]。本研究中24例死亡患者，腎功能及心肌酶譜指標(biāo)隨著病情進(jìn)展呈升高趨勢(shì)，但出現(xiàn)嚴(yán)重心衰竭、腎衰竭病例并不多見。

本研究臨床資料顯示，雖然危重型COVID-19患者感染SARS-Cov-2的病程不等，但從出現(xiàn)臨床癥狀至呼吸衰竭的時(shí)間約為2周，從出現(xiàn)癥狀至死亡的時(shí)間約為3周。部分患者進(jìn)展更快，迅速惡化出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征和感染性休克，接著是多器官衰竭，因此需密切觀察病情變化，病程1周可能是監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵時(shí)間，病程2～3周是治療的關(guān)鍵時(shí)期，應(yīng)積極識(shí)別，及早干預(yù)。COVID-19患者胸部CT表現(xiàn)也有類似發(fā)現(xiàn)，初始癥狀到病情加重階段在9～13 d，患者肺部受累區(qū)域逐漸增多達(dá)到高峰，肺部影像學(xué)改善跡象始于出現(xiàn)初始癥狀后14 d[8]。

COVID-19患者CT主要表現(xiàn)為散在分布于雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影，以胸膜下肺外周為主，其主要病理表現(xiàn)為不同程度的彌漫性肺泡損傷伴細(xì)胞纖維黏液變性滲出，肺泡上皮脫落，有透明膜形成，伴不同程度的肺泡內(nèi)滲出和水腫，病理特征與SARS和中東呼吸綜合征(MERS)非常相似[9]。隨著病情的進(jìn)展，病灶呈進(jìn)行性增多趨勢(shì)，危重型患者肺部滲出病灶較多，病灶中磨玻璃成分相對(duì)減少，實(shí)性成分相對(duì)增多，呈彌漫性分布于整個(gè)肺葉，同時(shí)累及肺中心及外周，使得肺通氣功能明顯下降，出現(xiàn)呼吸困難癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)死亡患者CT顯示炎癥病灶占整肺百分比呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，且大多數(shù)超過整個(gè)肺體積的50%。此外，胸腔積液相對(duì)少見，本研究中只有1例患者出現(xiàn)明顯胸腔積液，胸腔積液是否與病情進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)尚需要進(jìn)一步觀察。

合理的呼吸支持是救治危重型COVID-19患者一項(xiàng)非常重要的手段，可以改善患者氧合狀態(tài)，降低病死率[10]。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》指南中均提出的治療原則，重型患者應(yīng)接受鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，當(dāng)呼吸窘迫和(或)低氧血癥無(wú)法緩解時(shí)，可考慮使用經(jīng)鼻高流量氧療或無(wú)創(chuàng)通氣，若短時(shí)間(1～2 h)內(nèi)病情無(wú)改善甚至惡化，應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行氣管插管和有創(chuàng)機(jī)械通氣。本研究的結(jié)果顯示，危重型患者積極行有創(chuàng)呼吸支持的生存時(shí)間較無(wú)創(chuàng)呼吸支持患者明顯延長(zhǎng)。此外，危重型患者由于嚴(yán)重的肺不均一性導(dǎo)致肺泡死腔增加，出現(xiàn)CO2潴留，且對(duì)呼氣末正壓(PEEP)通氣支持的效果不佳，而俯臥位通氣對(duì)改善氧合和肺順應(yīng)性有效[11]。在實(shí)際臨床救治過程中，延遲氣管插管的危重癥患者預(yù)后較差。危重型患者已經(jīng)處于氧耗竭狀態(tài)，氧儲(chǔ)備嚴(yán)重不足，過度使用無(wú)創(chuàng)呼吸支持導(dǎo)致有創(chuàng)呼吸支持延遲，必然影響患者的臨床預(yù)后，甚至很多患者無(wú)法耐受有創(chuàng)呼吸支持氣管插管時(shí)瞬間缺氧出現(xiàn)心臟驟停。面臨呼吸衰竭患者，若條件允許，行氣管插管有創(chuàng)呼吸支持可延緩或減少多器官衰竭，利于患者恢復(fù)。但如何降低危重癥患者的病死率，如何選擇最佳呼吸支持措施，面對(duì)呼吸衰竭患者如何把握好有創(chuàng)呼吸支持時(shí)機(jī)并做好防護(hù)，避免延遲氣管插管的不良預(yù)后，是救治面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

本研究中危重癥患者死亡的高危人群主要是老年人，常合并慢性基礎(chǔ)疾病，易引起并發(fā)癥，可能與老年人臟器功能減退、免疫力低下、基礎(chǔ)疾病較多有關(guān)，病毒更容易導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷，引起彌漫性肺泡損傷和大量炎性滲出，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭。本研究24例死亡患者中，有6例患者出現(xiàn)消化道出血，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)8例患者出現(xiàn)PLT進(jìn)行性下降，最低者為18×109/L。消化道出血可能與PLT減少，凝血功能異常存在相關(guān)性。COVID-19患者存在不同程度的PLT減少，特別是死亡患者中PLT減少發(fā)生率高達(dá)57.1%[6,12-13]。COVID-19患者出現(xiàn)PLT減少可能與下列因素有關(guān)：(1)人體的造血干細(xì)胞、巨核細(xì)胞和PLT通常高表達(dá)CD13，而冠狀病毒受體包含CD13，冠狀病毒可通過與CD13結(jié)合，直接損傷巨核細(xì)胞和PLT，同時(shí)病毒可以引起造血抑制，導(dǎo)致PLT生成減少[14]；(2)肺是成熟巨核細(xì)胞釋出PLT的器官之一，COVID-19患者肺是主要的靶器官，肺損害使肺部巨核細(xì)胞分裂減少，導(dǎo)致PLT減少[14]。PLT減少引起凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此需要密切監(jiān)測(cè)凝血功能及PLT變化，警惕消化道出血。對(duì)于PLT減少患者，除積極抗病毒治療外，需針對(duì)PLT減少進(jìn)行治療，如輸PLT、注射重組人PLT生成素等，有活動(dòng)性出血患者可以使用止血藥物，補(bǔ)充新鮮冰凍血漿、冷沉淀、纖維蛋白原濃縮物等血制品。

綜上所述，危重型COVID-19早期癥狀不典型，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促；病情進(jìn)展迅速，常出現(xiàn)呼吸衰竭、肝腎功能不全、消化道出血、凝血功能障礙等多器官功能不全表現(xiàn)。需密切觀察病情變化，重點(diǎn)關(guān)注多器官功能、凝血功能，以及PLT、LYM等變化。病程1周是監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵時(shí)間，病程2～3周是救治的關(guān)鍵時(shí)期，應(yīng)積極識(shí)別，及早干預(yù)。積極采用有創(chuàng)呼吸支持、俯臥位通氣有利于危重型患者生存。但如何準(zhǔn)確把握有創(chuàng)呼吸支持時(shí)機(jī)并做好防護(hù)，避免延遲有創(chuàng)呼吸支持的不良預(yù)后有待進(jìn)一步探討。本研究尚存在不足之處，如僅為描述性研究，且病例數(shù)相對(duì)較少，仍需進(jìn)一步研究早期識(shí)別危重型COVID-19患者的預(yù)警指標(biāo)及預(yù)后差的危險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型等。