何婷婷，王玉波，付 明

(中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400042)

奧希替尼已在臨床廣泛應(yīng)用，為晚期肺腺癌患者帶來了較多臨床獲益，但耐藥仍不可避免。其耐藥機(jī)制仍在探索階段，下一代測序(next-generation sequencing,NGS)為奧希替尼耐藥后患者的個(gè)體化治療提供了更精準(zhǔn)的指導(dǎo)。本文報(bào)道了1例晚期肺腺癌患者在奧希替尼耐藥后經(jīng)多次動(dòng)態(tài)基因檢測，根據(jù)不同檢測結(jié)果，先后采用不同治療方案取得臨床獲益的案例。

1 臨床資料

患者,男，54歲，因“咳嗽、咳痰、喘累半月”于2015年6月26日到本院就診。入院前半月患者無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白色泡沫痰，伴上坡時(shí)喘累。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT發(fā)現(xiàn)右下肺基底段占位，雙側(cè)肺門、縱隔及雙側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大。為求進(jìn)一步診治到本院就診。既往吸煙20余年，1包/天。入院后查體：左鎖骨上窩可捫及腫大淋巴結(jié)，約1.5 cm×1.5 cm大小，質(zhì)硬，活動(dòng)度可，無壓痛，余未見異常體征。胸部CT檢查示：右下肺片塊狀致密影(3.0 cm×4.0 cm)。血清癌胚抗原：24.77 μg/L。行CT引導(dǎo)下右下肺經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，病理診斷：肺浸潤性腺癌；左鎖骨上淋巴結(jié)活檢，病理診斷：轉(zhuǎn)移性腺癌。PET-CT提示：(1)右下肺周圍型肺癌(SUVmax 17.28，最大直徑3.2 cm)；(2)左鎖骨上窩淋巴結(jié)(SUVmax 3.24)、左側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(SUVmax 5.85)；(3)右側(cè)第4肋骨、腰2/5椎體及坐骨轉(zhuǎn)移(SUVmax 7.11)。最終診斷：右下肺腺癌(T2N3M1 Ⅳ期)、雙側(cè)鎖骨上窩及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多處骨轉(zhuǎn)移?；驒z測[擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(ARMS)法，肺組織]提示：EGFR 19 外顯子缺失突變(19 exon deletion mutation,19del)?；颊哂?015年7月開始服用吉非替尼(250 mg/d)，治療1個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示病灶縮小。血清癌胚抗原：14.33 μg/L。吉非替尼最佳療效為部分緩解(partial response,PR)?；颊咴V咳嗽、喘累癥狀均明顯緩解。2016年7月患者突發(fā)呼吸困難，并迅速加重。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“Ⅰ型呼吸衰竭”，轉(zhuǎn)至本院呼吸重癥監(jiān)護(hù)室(RICU)后行無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。復(fù)查胸部CT提示肺部病灶明顯增大。血清癌胚抗原升高至38.88 μg/L。抽血行NGS提示：EGFR 19del(豐度：5.24%)，EGFR T790M(豐度：6.27%)?；颊咦再廇ZD9291(印度版，80 mg/d)治療，服用第3天自覺呼吸困難癥狀明顯緩解，缺氧癥狀改善，轉(zhuǎn)出RICU。用藥1個(gè)月后，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶明顯縮小。口服AZD9291 4個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示病灶明顯增大。患者自述無明顯不適。再次行血液NGS仍提示：EGFR 19del、EGFR T790M陽性。2016年10月更換為正版奧希替尼(80 mg/d)。服藥1個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示右肺病灶明顯縮小。癌胚抗原降至14.56 μg/L。2017年4月患者復(fù)查胸部CT提示病灶再次增大。血液NGS提示：EGFR 19del(豐度：2.87%)，EGFR T790M(豐度：0.22%)、c-MET擴(kuò)增(Cn=2.33)。血清癌胚抗原升高至21.81 μg/L。遂采用克唑替尼(250 mg/d，2次/天)聯(lián)合奧希替尼(80 mg/d)治療。門診定期復(fù)查胸部CT等檢查，最佳療效達(dá)PR。2017年10月患者因復(fù)查胸部CT再次提示病灶進(jìn)展。血檢NGS提示：EGFR 19del(豐度：2.62%)、EGFR T790M(豐度：3.51%)、EGFR L718Q(豐度：2.83%)、EGFR C797S錯(cuò)義突變(與T790M呈順式，豐度：0.54%)。行AP26113聯(lián)合西妥昔單抗治療1個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示病灶稍縮小(影像學(xué)變化見圖1)；后患者因自身經(jīng)濟(jì)原因拒絕繼續(xù)治療，自服中藥，2個(gè)月后病情呈爆發(fā)式進(jìn)展死亡。

圖1 患者胸部CT圖像

2 討 論

第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)奧希替尼能夠克服一、二代EGFR-TKI治療9～13個(gè)月后因EGFR T790M所致的獲得性耐藥，安全性好[1]。且一線治療EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survial,PFS)獲益更大[2]。但奧希替尼的耐藥給臨床帶來了新挑戰(zhàn)，隨著對(duì)耐藥機(jī)制的不斷探索，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療應(yīng)用于臨床。

MET擴(kuò)增是奧希替尼的耐藥機(jī)制之一，約占耐藥機(jī)制的15%～19%[3]?？诉蛱婺嵬ㄟ^抑制MET激酶與 ATP的結(jié)合及結(jié)合之后的自身磷酸化，可克服 MET 擴(kuò)增導(dǎo)致的獲得性耐藥[4]。筆者前期研究證實(shí)，克唑替尼聯(lián)合奧希替尼對(duì)MET擴(kuò)增相關(guān)奧希替尼耐藥的NSCLC患者獲益[5-6]。2020年ASCO大會(huì)報(bào)道了沃利替尼、特泊替尼、卡馬替尼3種新型MET抑制劑在MET 14號(hào)外顯子跳躍突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性，三者客觀緩解率(objective response rate,ORR)接近，沃利替尼在疾病控制率(disease control rate,DCR)和PFS方面表現(xiàn)更優(yōu)，分別達(dá)到95.1%、9.7個(gè)月[7-9]。TATTON研究中，沃利替尼聯(lián)合奧希替尼治療三代EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增患者的ORR為30%，中位PFS為5.4個(gè)月[10]。沃利替尼已向國家藥監(jiān)局提交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)今年上市。特泊替尼和卡馬替尼已在國外上市。期待后續(xù)更多的新藥物攻克MET擴(kuò)增相關(guān)EGFR-TKI獲得性耐藥難題。

EGFR C797S突變是奧希替尼最常見的耐藥機(jī)制之一，約占奧希替尼二線治療耐藥機(jī)制的10%～26%[1]。其表現(xiàn)為3種類型：單純EGFR C797S突變、EGFR C797S/T790M順式突變及EGFR C797S/T790M反式突變。其中EGFR C797S/T790M順式突變最常見，表現(xiàn)為EGFR C797S與T790M同時(shí)出現(xiàn)，且位于相同等位基因[11]。布加替尼作為一種新型雙靶點(diǎn)ALK-EGFR抑制劑，對(duì)EGFR 19del/T790M/C797S 3種突變體細(xì)胞有效，與EGFR單抗聯(lián)用有協(xié)同作用[12]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR C797S/T790M順式突變相關(guān)奧希替尼耐藥NSCLC患者取得較化療更長的PFS[13]。也有個(gè)案報(bào)道證實(shí)了上述結(jié)論[14]。

仿制藥因其價(jià)格低廉，受到部分患者青睞。但其未經(jīng)過基礎(chǔ)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性，且無國內(nèi)相關(guān)行政監(jiān)管，純度及療效并不確切。購買途徑及運(yùn)輸方式等也無保障。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)指導(dǎo)患者選擇正規(guī)、合法、安全的藥物，給予精準(zhǔn)靶向治療。

奧希替尼耐藥是值得關(guān)注的臨床問題，其中c-MET擴(kuò)增、EGFR C797S突變是其常見的耐藥機(jī)制。靶向治療患者應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)基因檢測，了解耐藥機(jī)制，指導(dǎo)下一步治療選擇。NGS檢測可選擇液體活檢，便于動(dòng)態(tài)了解基因變化。我們可在NGS引導(dǎo)下針對(duì)晚期肺腺癌患者不同基因分型開展相應(yīng)的治療模式，在精準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上探索出個(gè)體化全程管理方案。