付睿

2014年在Chin Med J（Engl）上發(fā)表的“1982-2010年中國主要死亡原因的變化趨勢(shì)”指出，在中國居民死亡的主要原因中，腫瘤和卒中位列前二位[1]。2018年發(fā)表的《中國腦卒中防治報(bào)告（2017）》[2]顯示，卒中在中國為第一位死亡原因，已成為中國疾病負(fù)擔(dān)的首位原因，且患病率呈上升趨勢(shì)?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》指出，急性缺血性卒中是最常見的卒中類型，占我國卒中的69.6%～70.8%[3]。2019年6月，Lancet雜志發(fā)表的一項(xiàng)病死原因調(diào)查研究分析了1990-2017年中國居民的死亡原因，結(jié)果顯示卒中、缺血性心臟病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和肝癌分別位居我國病死率的前五位[4]。缺血性卒中和腫瘤是中國居民目前的主要死亡原因。腫瘤和缺血性卒中往往好發(fā)于高齡人群，且腫瘤患者罹患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高，而缺血性卒中的發(fā)生又必將影響針對(duì)惡性腫瘤的治療，兩者共同作用嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和整體預(yù)后。

目前惡性腫瘤合并缺血性卒中可分為兩類，第一類缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制以傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素為主；第二類為惡性腫瘤相關(guān)性缺血性卒中，指腫瘤相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)或治療所產(chǎn)生的理化效應(yīng)導(dǎo)致的缺血性卒中，這類患者通常無傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素。由于惡性腫瘤合并缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制仍不明確，所以對(duì)惡性腫瘤合并缺血性卒中的病因、發(fā)生機(jī)制及臨床特點(diǎn)的研究具有重要價(jià)值。本文將惡性腫瘤合并缺血性卒中的可能發(fā)生機(jī)制和防治策略簡(jiǎn)要評(píng)述如下。

1 腫瘤合并缺血性卒中的病因和發(fā)生機(jī)制

不同腫瘤患者合并缺血性卒中的發(fā)生率不同，提示不同腫瘤相關(guān)性缺血性卒中的病因?qū)W機(jī)制也并不相同，但是不同腫瘤導(dǎo)致缺血性卒中的機(jī)制可能有一些共性因素。

1.1 凝血機(jī)制異常 腫瘤患者凝血機(jī)制異常是最被認(rèn)可的缺血性卒中病因之一。腫瘤相關(guān)性卒中患者體內(nèi)D-二聚體水平明顯升高，提示患者存在纖溶亢進(jìn)和血液的高凝狀態(tài)[5-7]；高凝狀態(tài)的血液中可能形成微栓子，導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生[8]。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞相關(guān)免疫反應(yīng)產(chǎn)生的炎性物質(zhì)也能改變患者的凝血狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成，栓子脫落也可導(dǎo)致缺血性卒中[9]。然而，腫瘤具體通過哪些生物效應(yīng)途徑導(dǎo)致凝血機(jī)制異常的病理生理機(jī)制并未明確。

1.2 非感染性心內(nèi)膜炎 非感染性心內(nèi)膜炎是一種白色血栓性炎癥，腫瘤通過某些機(jī)制使心內(nèi)膜附壁白色血栓增多，贅生物脫落進(jìn)而引發(fā)缺血性卒中[10-11]。隨著經(jīng)食管超聲技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以活體探測(cè)到＜5 mm的贅生物，這為進(jìn)一步研究腫瘤相關(guān)性卒中的可能病因提供了依據(jù)。

1.3 腫瘤治療相關(guān)的危險(xiǎn)因素 針對(duì)惡性腫瘤的化療、放射性治療和內(nèi)分泌治療等方法可能通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血小板聚集等不同的機(jī)制增加缺血性卒中的發(fā)生率。研究顯示，使用順鉑、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和L-天冬酰胺酶進(jìn)行全身化療發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高[12-13]。放射性治療，特別是頸部腫瘤的放射性治療可能促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，從而導(dǎo)致缺血性卒中[14-16]。目前雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是否會(huì)增加前列腺癌患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果尚未統(tǒng)一[17-18]。Jespersen等[17]認(rèn)為藥物性內(nèi)分泌治療可增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。Tae等[18]的回顧性研究顯示在多變量分析中，ADT與缺血性卒中的發(fā)生無關(guān)。雌激素是影響血液與血管壁發(fā)生相關(guān)凝血反應(yīng)的因素之一，有研究認(rèn)為，所有具有性激素拮抗作用的藥物均可能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[19]。但Fisher等[20]研究顯示，雌激素拮抗治療并未增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們認(rèn)為內(nèi)分泌治療與卒中的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究明確。此外，圍手術(shù)期麻醉、低灌注和癌栓形成等均可能是接受手術(shù)治療的腫瘤患者發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)因素。腫瘤患者采用的手術(shù)方式及圍手術(shù)期管理非常重要，優(yōu)化抗凝治療可以降低腫瘤患者術(shù)后卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

2 惡性腫瘤合并缺血性卒中的治療

在腫瘤合并缺血性卒中的治療中，同時(shí)應(yīng)該關(guān)注針對(duì)腫瘤的治療，如果腫瘤負(fù)荷得不到有效控制，則發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。充分評(píng)估患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，選擇安全有效的方式控制腫瘤負(fù)荷，對(duì)于缺血性卒中的治療和二級(jí)預(yù)防具有重要意義。腫瘤合并缺血性卒中的預(yù)防和治療應(yīng)當(dāng)從已知的病理生理機(jī)制中尋求解決方案。

2.1 抗栓治療 血栓事件是腫瘤患者的常見并發(fā)癥，預(yù)防性應(yīng)用抗血小板藥物以及抗凝藥物可以有效減少患者血栓事件的發(fā)生，尤其對(duì)于發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌等。Navi等[21]采用隨機(jī)化分組方法對(duì)比了阿司匹林和低分子肝素對(duì)合并腫瘤的缺血性卒中患者的治療效果，兩組之間的主要出血、血栓栓塞事件和累積生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hsu等[22]對(duì)合并頭頸部惡性腫瘤的缺血性卒中患者研究顯示，抗凝治療組與非抗凝治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為對(duì)于此類患者，抗凝治療是一種相對(duì)安全且合理的治療選擇。在抗凝藥的選擇方面，低分子肝素和新型口服抗凝藥（如達(dá)比加群、利伐沙班）對(duì)惡性腫瘤合并缺血性卒中患者的治療效果及出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。然而，Jang等[24]報(bào)道腫瘤相關(guān)缺血性卒中患者使用華法林抗凝治療效果欠佳。

2.2 腫瘤合并急性缺血性卒中的溶栓治療 目前，靜脈溶栓是急性缺血性卒中最主要的恢復(fù)血流措施，國內(nèi)外指南均未將合并惡性腫瘤列為溶栓禁忌證。Murthy等[25]回顧性分析了合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓和血管內(nèi)聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示院內(nèi)死亡率和腦出血率未明顯增加。同樣，Weeda和Bohm[26]的回顧性分析結(jié)果顯示，溶栓治療雖然增加了腦出血率（OR1.6，95%CI1.17～2.17），但并未增加腫瘤患者溶栓治療的院內(nèi)死亡率。Velander等[27]的研究提示，溶栓后顱內(nèi)出血與中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的顱內(nèi)血管損傷和腫瘤相關(guān)治療（包括化學(xué)療法和放射性治療）相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療是有效的，但可增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[25，28]。因此，對(duì)于合并惡性腫瘤的急性缺血性卒中患者，在嚴(yán)格篩查后可以酌情給予靜脈溶栓治療。

2.3 他汀類藥物 近年來的研究顯示，他汀類藥物可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，抑制腫瘤血管的生成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的形成，同時(shí)，他汀類藥物與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，能增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用[29]。鑒于他汀類藥物對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有抑制作用，故其被認(rèn)為是腫瘤治療領(lǐng)域中非常有應(yīng)用前景的藥物。Kim等[30]研究顯示，他汀類藥物對(duì)于合并活動(dòng)性腫瘤的缺血性卒中患者治療是安全的，并且可以降低該類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，腫瘤合并缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制可能是多因素共同作用的結(jié)果，還需要大樣本量的研究進(jìn)一步明確。目前我們還需要解決以下問題：如何平衡腫瘤放射性治療、化療、生物治療帶來的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)？存在凝血機(jī)制異常的腫瘤相關(guān)性缺血性卒中患者溶栓治療的安全性和有效性亟待前瞻性的研究加以驗(yàn)證。對(duì)于不符合溶栓治療的患者，常規(guī)的抗血小板聚集藥物治療是否有效？哪些腫瘤患者應(yīng)該給予抗凝治療預(yù)防卒中發(fā)生？傳統(tǒng)抗凝藥物與新型口服抗凝藥的療效和安全性差異？他汀類藥物對(duì)于腫瘤患者預(yù)防卒中是否有效和安全？總之，對(duì)于腫瘤相關(guān)性缺血性卒中患者，其治療和二級(jí)預(yù)防應(yīng)當(dāng)遵循個(gè)體化原則。隨著人口老齡化的日益加劇和疾病譜的不斷變化，腫瘤相關(guān)性缺血性卒中方面的研究亦具有更為長(zhǎng)遠(yuǎn)的意義。