曾文宇 莊炯宇 張映坤 李海忠

廣東省中山市博愛(ài)醫(yī)院急診科，廣東中山528400

隨著群眾生活水平的提高以及生活方式的改變，越來(lái)越多的城市居民養(yǎng)起了貓、狗等寵物，但由于部分人群與動(dòng)物接觸時(shí)過(guò)于親密，且不少飼養(yǎng)者不能做到文明飼養(yǎng)，造成動(dòng)物傷人事件時(shí)有發(fā)生[1]。而由于兒童安全意識(shí)較低，且喜歡逗弄貓狗，其更容易受到攻擊[2]。根據(jù)中山市狂犬病暴露檢測(cè)顯示，2010—2016年共處置狂犬病暴露者41 864例，年均暴露率為820.16/10萬(wàn)，暴露人群中0～14歲兒童10 049例，占24.00%[3]。人被貓、狗等哺乳動(dòng)物咬傷、抓傷后，預(yù)防狂犬病的主要方法是接種狂犬疫苗和注射人狂犬病免疫球蛋白。因狂犬病是致死性疾病，所以暴露后接種疫苗無(wú)明顯禁忌證[4]。而家長(zhǎng)非常在意疫苗的安全性，有部分家長(zhǎng)因擔(dān)心出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至拒絕給患兒接種狂犬疫苗，并且在接種過(guò)程中，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，就會(huì)引起家長(zhǎng)恐慌。因此，安全性更高的疫苗更容易被家長(zhǎng)所接受。目前市面上的狂犬疫苗既有使用較為普遍的Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗，也有更適合兒童使用的人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗[5]。因制作工藝不同，使用后的不良反應(yīng)發(fā)生率也不同。本研究就學(xué)齡前兒童接種人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗與Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比及原因分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年10月至2020年10月在中山市博愛(ài)醫(yī)院急診科接種狂犬疫苗的203例學(xué)齡前兒童，均向患者家屬充分說(shuō)明兩種疫苗的特點(diǎn)及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，取得家長(zhǎng)同意后均簽署《廣東省非免疫規(guī)劃疫苗接種知情同意書(shū)（2019版）人用狂犬疫苗》，按家長(zhǎng)接種意愿，接種Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗者118例，設(shè)為對(duì)照組，接種人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗者85例，設(shè)為觀察組。對(duì)照組男61例，女57例，觀察組男44例，女41例。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①暴露程度為2級(jí)或3級(jí)；②均為第一次接種狂犬疫苗；③就診時(shí)一般情況良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有先天性免疫缺陷者；②正在使用免疫抑制藥物者；③近3 d內(nèi)有發(fā)熱者；④不愿意配合安全性觀察者。

1.2 方法

所有暴露后患兒均按《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范（2009版）》執(zhí)行[6]，入科先予以常規(guī)傷口清洗，觀察組患兒注射人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗1 ml/支（成都康華生物制品股份有限公司），對(duì)照組患兒注射Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗0.5 ml/支（遼寧成大生物制品股份有限公司），接種時(shí)嚴(yán)格三查七對(duì)，兩組治療方案均為五針療法：分別于第0、3、7、14、28天注射疫苗1針。傷口位于頭面部的2級(jí)暴露者及3級(jí)暴露者建議注射人狂犬病免疫球蛋白。注射后留場(chǎng)觀察30 min，無(wú)異常方可離開(kāi)。接種后均告知忌含酒精飲料、辛辣等刺激性食物以及避免劇烈運(yùn)動(dòng)。每次接種24 h后向其監(jiān)護(hù)人詢問(wèn)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

接種前詢問(wèn)身體健康情況、測(cè)量體溫。觀察比較兩組患兒接種疫苗期間、接種后24 h內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)比較聯(lián)用人狂犬病免疫球蛋白的不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)臨床癥狀將不良反應(yīng)分為輕度、中度及重度。標(biāo)準(zhǔn)如下：輕度，注射部位局部紅腫、硬結(jié)、疼痛，淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱（體溫＜38°C）；中度，全身肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛，發(fā)熱（體溫38～39.5°C），過(guò)敏性皮疹；重度，高熱（體溫＞39.5°C），驚厥、抽搐，過(guò)敏性休克甚至病死等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)照組患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)26例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為22.03%；觀察組患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為2.35%，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)主要表現(xiàn)

對(duì)照組患兒不良反應(yīng)主要表現(xiàn)是全身發(fā)熱，其次為注射部位紅腫、疼痛，而觀察組不良反應(yīng)則明顯較少；觀察組出現(xiàn)發(fā)熱（＜38°C）的患兒明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組其他不良反應(yīng)表現(xiàn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒不良反應(yīng)主要表現(xiàn)[n（%）]

2.3 聯(lián)用人狂犬病免疫球蛋白

本研究203例狂犬疫苗接種者中，發(fā)生在頭面部的2級(jí)暴露者6例、3級(jí)暴露者68例。這74例中實(shí)際聯(lián)用人狂犬病免疫球蛋白者共45例，2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%；未聯(lián)用人狂犬病免疫球蛋白者158例，7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.43%。聯(lián)用人狂犬病免疫球蛋者與未聯(lián)用者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較（χ2=0.165，P=0.684），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），提示不良反應(yīng)的發(fā)生與是否聯(lián)用人狂犬病免疫球蛋白無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

3 討論

狂犬病是由彈狀病毒科的狂犬病毒引起的急性傳染病，我國(guó)《傳染病防治法》規(guī)定其為乙類(lèi)傳染病。一旦發(fā)病，病死率幾乎為100%[7]。狂犬病毒只有一種血清型，全球的狂犬病病毒抗原性質(zhì)是相同的。接種狂犬疫苗后，接種者血清中可出現(xiàn)多種抗體，如中和抗體、細(xì)胞溶解抗體、血凝抑制抗體及補(bǔ)體結(jié)合抗體等。這些抗體可以減少病毒的繁殖量，防止病毒在人體細(xì)胞間傳播。同時(shí)這些特異抗體還能清除游離的狂犬病毒，阻止病毒繁殖和擴(kuò)散。而免疫細(xì)胞亦可同時(shí)參與宿主對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的防御[8]。

Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗是用狂犬病病毒固定毒aGV株，接種于Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞），培養(yǎng)后收獲病毒液，經(jīng)濃縮、滅活、純化，加入適量的人血白蛋白、硫柳汞稀釋分裝而成，因其經(jīng)濟(jì)適用、安全性較高等特點(diǎn)目前在我國(guó)廣泛應(yīng)用[9]。而細(xì)胞基質(zhì)作為主要原材料，其質(zhì)量的優(yōu)劣，直接影響疫苗的質(zhì)量和產(chǎn)量，尤其是疫苗的安全性。Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗生產(chǎn)過(guò)程中所用的基質(zhì)為動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)，有一定的外源蛋白過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。

人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗是將固定毒株（PV、PM和HEP等）在人二倍體細(xì)胞中培養(yǎng)生產(chǎn)的狂犬疫苗[10]。接種后能快速產(chǎn)生穩(wěn)定可靠的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生高水平的中和抗體，更重要的是在接種過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[11]。2014年，國(guó)產(chǎn)的人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗獲批上市，讓我國(guó)犬傷患者在接種疫苗時(shí)可以有更好的選擇。但因價(jià)格較為昂貴，在臨床上尚未得到全面推廣。

兒童尤其是學(xué)齡前兒童因免疫耐受性較低，接種狂犬疫苗后發(fā)生的不良反應(yīng)也較多[12]。有文獻(xiàn)指出7歲以下兒童接種一般狂犬疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生率普遍有20%～30%，使用“2－1－1”接種程序的不良反應(yīng)發(fā)生率甚至＞50%[13]。這無(wú)疑極大地增加了家長(zhǎng)的擔(dān)憂，降低了其接種狂犬疫苗的依從性。

本研究中，接種Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗患兒共118例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為22.03%，出現(xiàn)18例發(fā)熱、7例接種部位紅腫、疼痛以及1例過(guò)敏性皮疹，這與黃少新等[14]研究結(jié)果相似。因其基質(zhì)為動(dòng)物細(xì)胞，更容易產(chǎn)生外源性蛋白過(guò)敏反應(yīng)，特別對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)的患兒，產(chǎn)生不良反應(yīng)的幾率更高。而接種人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗患兒共85例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為2.35%，僅有1例發(fā)熱（＜38°C）及1例接種部位紅腫、疼痛，明顯低于接種Vero細(xì)胞純化狂犬疫苗者，與范斌等[15]報(bào)道相似。因該疫苗由人細(xì)胞所培養(yǎng)、提純而得，其為同物種、同源細(xì)胞，產(chǎn)生的排斥反應(yīng)小，且能快速產(chǎn)生穩(wěn)定可靠的免疫應(yīng)答，充分體現(xiàn)了人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗良好的安全性。由于我院引進(jìn)人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗的時(shí)間為2019年底，本研究的時(shí)間跨度為一年，得出的樣本數(shù)相對(duì)較少，因此本研究可能存在一定的局限性。但隨著時(shí)間的推移，接種人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗的患兒樣本數(shù)會(huì)逐漸增加。在日后的臨床工作中，可繼續(xù)目前的相關(guān)研究，以佐證本研究的結(jié)果。

綜上所述，對(duì)于對(duì)疫苗安全性要求較高的學(xué)齡前兒童這一群體，安全性更高的人二倍體疫苗更容易為家長(zhǎng)所接受，也可避免額外的醫(yī)療糾紛，因此值得臨床推廣。