許笑梅 李 慧 唐旭東 安振濤 王永雙 楊 族

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇南京 210028；3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種廣泛流行的功能性腸病[1]，臨床以腹部疼痛或不適為主要特征，并伴有排便習(xí)慣或性狀改變，可分為腹瀉型、便秘型、混合型和不定型[2]。IBS在全球范圍流行，我國總患病率為1.4%～11.5%[3]，其中腹瀉型腸易激綜合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）最常見[4]。眾多臨床研究提示中藥復(fù)方在治療IBS-D時(shí)具有療效顯著、安全性高等優(yōu)勢(shì)[5-6]，但文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是公認(rèn)的循證證據(jù)等級(jí)體系中的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]，高質(zhì)量的RCT對(duì)于評(píng)估干預(yù)措施有效性的意義重大[8]。因此本研究從臨床RCT文獻(xiàn)入手，評(píng)價(jià)近5年中藥復(fù)方治療IBS-D的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量，以明確此類臨床試驗(yàn)存在的不足，為完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)、體現(xiàn)中醫(yī)特色、促進(jìn)報(bào)告規(guī)范提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

檢索知網(wǎng)、維普、萬方、SinoMed、PubMed、Cochrane圖書館、Embase等數(shù)據(jù)庫，時(shí)間范圍從2016年1月1日至2020年12月31日。中文檢索詞包括腹瀉型腸易激綜合征、中醫(yī)藥、隨機(jī)；英文檢索詞包括IBS-D、traditional Chinese medicine、RCT等。采用主題、全文相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為RCT；②研究對(duì)象為IBS-D患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為中藥復(fù)方，對(duì)照組為陽性對(duì)照藥或安慰劑；④結(jié)局指標(biāo)包括主要癥狀和（或）總體療效評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表；②不屬于臨床試驗(yàn)類；③以外治法為干預(yù)措施；④學(xué)位論文；⑤無法閱讀全文。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩名研究人員分別使用Endnote文獻(xiàn)管理工具篩選文獻(xiàn)后確定文獻(xiàn)一致，再各自用Excel表獨(dú)立提取，最后第三人核對(duì)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[9]、CONSORT聲明（2010版）[10]、CONSORT2010說明與詳述[11]、中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范[12]，兩名研究人員獨(dú)立評(píng)價(jià)，由第三人確定信息的一致性并整理分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照檢索方法在各數(shù)據(jù)庫共檢索出1319篇初步符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終共納入103篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的103篇文獻(xiàn)的方法學(xué)做出質(zhì)量評(píng)價(jià)。見表1。

表1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[n（%）]

2.3 文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

基于CONSORT聲明（2010版）[10]的清單中的條目對(duì)納入的103篇文獻(xiàn)進(jìn)行逐條評(píng)價(jià)。見表2。

表2 文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量補(bǔ)充評(píng)價(jià)

基于中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范對(duì)納入的103篇文獻(xiàn)報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行補(bǔ)充評(píng)價(jià)。

2.4.1 中醫(yī)背景交代 本研究中在背景中提供中藥組方依據(jù)或描述所用中藥成分的現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)的僅10篇，大多文獻(xiàn)在討論部分提及組方依據(jù)。

2.4.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究中11篇文獻(xiàn)未提及診斷標(biāo)準(zhǔn)；86篇提及了西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中75篇參考羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)；68篇提及了中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或辨證分型，其中37篇參考《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》，14篇參考了《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》，26篇參考了其他文獻(xiàn)。

2.4.3 中醫(yī)證型研究 本研究中共45篇提及中醫(yī)辨證分型，涉及12種中醫(yī)證型。見表3。

表3 中醫(yī)證型研究

2.4.4 干預(yù)措施 本研究中試驗(yàn)組的干預(yù)措施均為中藥，組方多源于經(jīng)方或自擬經(jīng)驗(yàn)方；對(duì)照組的干預(yù)措施包括西藥、中成藥、安慰劑或聯(lián)合用藥。3篇涉及安慰劑的研究中有1篇提及了干預(yù)措施的相似之處。

2.4.5 結(jié)局指標(biāo) 本研究中大部分文獻(xiàn)對(duì)主要癥狀評(píng)分、治療前后總有效率進(jìn)行了報(bào)告。其他各類量表評(píng)分含有IBS癥狀嚴(yán)重程度量表、IBS生存質(zhì)量量表、中醫(yī)證候療效評(píng)分等。

3 討論

本研究提示目前中藥復(fù)方治療IBS-D的臨床RCT主要存在以下問題。

3.1 方法學(xué)條目報(bào)告普遍欠缺

樣本量估算、隨機(jī)方法、盲法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等內(nèi)容，屬于RCT核心的方法學(xué)條目[13]，試驗(yàn)結(jié)果的可信度依賴于詳盡精確的描述。

3.1.1 樣本量 本研究中僅有4篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)告了如何確定樣本量。合適的樣本量應(yīng)通過科學(xué)方法計(jì)算，并且同時(shí)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床倫理的要求[14]，這些在其他文獻(xiàn)中無從考察。

3.1.2 隨機(jī)方法 隨機(jī)化是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則，要想真正實(shí)施隨機(jī)分配，必須確保隨機(jī)分配的序列是不可預(yù)測(cè)的，也離不開對(duì)分配方案的隱藏[15]。本研究中部分試驗(yàn)只有“隨機(jī)”字樣，僅3篇報(bào)告了細(xì)節(jié)，這使讀者難以判定是否真正實(shí)施了隨機(jī)。

3.1.3 盲法 正確使用盲法可以控制和減少臨床試驗(yàn)過程中的偏倚[16]，因?yàn)檫@種偏倚往往是由試驗(yàn)參與人員的主觀因素引入的[17]。本研究中僅4篇提到了盲法，未設(shè)盲法可能與設(shè)置中藥安慰劑存在困難有關(guān)。如果實(shí)在無法確保受試者、干預(yù)措施、實(shí)施者等都處于盲態(tài)，至少應(yīng)該對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員設(shè)盲，以求最大可能地減少測(cè)量偏倚[18]。

3.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 納入的文獻(xiàn)大部分報(bào)告了統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，部分未具體描述，并且都未說明亞組分析等其他分析方法。不恰當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法往往導(dǎo)致結(jié)論不準(zhǔn)確，從而損害報(bào)告的質(zhì)量[19]。

3.2 研究結(jié)果報(bào)告不規(guī)范

3.2.1 受試者流程 基于受試者流程圖，讀者可以確定是否按照分配處理受試者，是否以及為何脫落，是否以及為何在最終統(tǒng)計(jì)分析時(shí)進(jìn)行了排除[20]。本研究中只有1篇使用了流程圖，12篇報(bào)告了各組脫落的例數(shù)并說明原因。

3.2.2 基線資料 基線具有可比性是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的前提，其報(bào)告不準(zhǔn)確可能影響整個(gè)試驗(yàn)的可信度，并致最后研究結(jié)果存在偏倚[21]。本研究中只有8篇是通過表格詳細(xì)列出基線，部分文獻(xiàn)甚至未提供，這極易導(dǎo)致試驗(yàn)推廣過程產(chǎn)生偏差。

3.2.3 結(jié)局和估計(jì)值 納入的文獻(xiàn)僅2篇給出可信區(qū)間以表示精確性，可見選擇性報(bào)告普遍存在于臨床試驗(yàn)實(shí)施中，其嚴(yán)重性不容忽視[22]。應(yīng)對(duì)所有結(jié)果進(jìn)行完整詳細(xì)地報(bào)告，不能僅報(bào)告差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，否則無法排除潛在偏差。

3.2.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)對(duì)判斷藥物是否可以推廣有很大影響，故在試驗(yàn)中記錄并討論尤為重要。納入的文獻(xiàn)約半數(shù)未提及不良反應(yīng)，可見在臨床試驗(yàn)中對(duì)中醫(yī)藥安全性的關(guān)注度不夠。

3.3 試驗(yàn)方法及中醫(yī)藥情況

3.3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)大多采用羅馬標(biāo)準(zhǔn)，但中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)多樣，甚至在中醫(yī)診斷時(shí)未提到明確的標(biāo)準(zhǔn)。期望中西醫(yī)診斷都能有被共同認(rèn)可的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以減少各研究間受試者的差異。

3.3.2 干預(yù)措施 對(duì)照組的選擇直接影響研究結(jié)論，納入的文獻(xiàn)中對(duì)照組的干預(yù)措施多為西藥且多樣。安慰劑對(duì)照可以讓試驗(yàn)藥物的有效性和安全性評(píng)價(jià)更加客觀[23]，同時(shí)不使用安慰劑也限制了盲法的實(shí)施。

3.3.3 結(jié)局指標(biāo) 目前尚無公認(rèn)的得到驗(yàn)證的IBS療效指標(biāo)，納入的研究大多采用癥狀證候積分以及各類量表作為結(jié)局指標(biāo)。這種主觀性的結(jié)局指標(biāo)既影響了試驗(yàn)結(jié)果的可信度也導(dǎo)致實(shí)施工作量偏大。

3.3.4 中醫(yī)藥說明 本次納入的文獻(xiàn)中描述中醫(yī)證型未及半數(shù)，且極少在背景中描述中藥組方的依據(jù)，說明對(duì)中醫(yī)藥的說明尚未引起重視，這不利于讀者理解整個(gè)試驗(yàn)研究的對(duì)象。

3.4 其他信息的缺失

臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)制的確立有助于推進(jìn)臨床試驗(yàn)信息共享[24]，也是提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的有力手段[25]。本研究中所有文獻(xiàn)均未對(duì)試驗(yàn)注冊(cè)、試驗(yàn)方案以及資金支持等進(jìn)行報(bào)告，不利于讀者對(duì)其準(zhǔn)確性及完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

綜上所述，目前中藥復(fù)方治療IBS-D的臨床RCT在方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量等方面存在很多不足。文獻(xiàn)報(bào)告的不足一定程度上反映了試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面的問題，建議中醫(yī)藥研究者在試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初便參考國際化的標(biāo)準(zhǔn)，制訂嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)方案，嚴(yán)格執(zhí)行并規(guī)范報(bào)告，以提高中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的可靠性、客觀性與論證強(qiáng)度。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)尊重并保留中醫(yī)藥學(xué)的辨證論治等特點(diǎn)，全面提供相關(guān)信息，促進(jìn)中醫(yī)藥走向世界。