劉 源 朱 旻

運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)microRNA調(diào)控炎癥因子的研究進(jìn)展*

劉 源 朱 旻

（山東建筑大學(xué)，山東 濟(jì)南 250101）

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類(lèi)非編碼單鏈RNA，內(nèi)源性基因編碼長(zhǎng)度為21-25個(gè)核苷酸，miRNA也是促炎細(xì)胞因子的重要調(diào)節(jié)因子。炎癥反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制，需要基因誘導(dǎo)調(diào)控程序，而miRNA通過(guò)調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)水平，調(diào)節(jié)各個(gè)組織與器官的功能。不同負(fù)荷、不同形式的有氧運(yùn)動(dòng)、無(wú)氧運(yùn)動(dòng)等，可通過(guò)改變miRNA表達(dá)，導(dǎo)致炎癥因子之間產(chǎn)生的變化。文章探討miRNA的功能、miRNA在IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子中表達(dá)和調(diào)控機(jī)制、運(yùn)動(dòng)對(duì)炎癥因子和miRNA的影響以及運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的miRNA對(duì)炎癥因子的調(diào)控，以期為肥胖等炎癥疾病提供新的治療策略。

miRNA；炎癥因子；白介素；運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)

炎癥因子主要是指由單核/巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子，在機(jī)體的炎癥、感染和免疫性疾病中發(fā)揮重要的作用，如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α，是導(dǎo)致免疫細(xì)胞及白細(xì)胞活化并進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)及器官損傷的重要原因[1]。miRNA是一種長(zhǎng)度為21～25個(gè)核苷酸，參與炎癥、免疫、腫瘤的發(fā)生。越來(lái)越多的研究表明，miRNA不僅可以調(diào)節(jié)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，并且也可以被這些炎癥因子所調(diào)控，形成復(fù)雜的通路信號(hào)，發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。研究還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)控miRNA和炎癥因子的表達(dá)。本文系統(tǒng)探究了運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的miRNA對(duì)炎癥因子的調(diào)控作用，綜述結(jié)論對(duì)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子為主引起的炎癥疾病的深入認(rèn)識(shí)有很大幫助，也可以為相關(guān)疾病的鑒定、治療、預(yù)后提供新的思路和方法。

1 miRNA的概述

1993年Lee等人在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA-lin-4基因，它具有長(zhǎng)度小、不編碼任何蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄為發(fā)夾前體RNA的特點(diǎn)，并且具有高度的保守性、時(shí)序性和組織特異性，但是對(duì)miRNA的探索相當(dāng)緩慢，直到2000年才發(fā)現(xiàn)第二個(gè)miRNA—let-7[2]。微RNA（microRNA，miRNA）是一種長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的短非編碼RNA，通過(guò)與3’非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平上負(fù)調(diào)控蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)[3]，也可增加mRNA降解或阻斷向蛋白質(zhì)的翻譯，其機(jī)制取決于RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）與mRNAs互補(bǔ)的程度[4]。miRNA通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控著許多真核細(xì)胞功能[5]，在人類(lèi)中miRNA由1600多個(gè)基因編碼，這些基因位于不同的染色體上。miRNA也是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子，一種miRNA具有多個(gè)靶基因，一個(gè)基因同時(shí)受多個(gè)miRNA的調(diào)控。這些短的非編碼RNA參與了從發(fā)育到衰老的代謝調(diào)節(jié)以及某些疾病進(jìn)展等一系列生物過(guò)程的調(diào)控[6]，并且參與復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和維持健康細(xì)胞功能，如生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝等。據(jù)估計(jì)，miRNA可能調(diào)控三分之一的人類(lèi)基因的表達(dá)。

>2 miRNA與炎癥因子的調(diào)控作用

在眾多炎癥細(xì)胞因子中，起主要作用的是IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等，并且起著誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖、分化等作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明miRNA通過(guò)直接降解和沉默靶基因的轉(zhuǎn)錄，積極參與炎癥反應(yīng)[7]，因此miRNA是促炎細(xì)胞因子的重要調(diào)節(jié)因子[8]，miRNA不僅可以廣泛參與調(diào)節(jié)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的分泌，并且也能被這些炎癥因子調(diào)控，并在免疫、炎癥反應(yīng)和癌癥等疾病中起著關(guān)鍵的作用。研究發(fā)現(xiàn)[9]， IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α在淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞活化過(guò)程中對(duì)miRNA的誘導(dǎo)作用已經(jīng)得到了深入的研究。然而，miRNA在細(xì)胞活化中的作用及其對(duì)炎癥因子表達(dá)和蛋白作用的影響仍是一個(gè)未知數(shù)。因此，進(jìn)一步探討miRNA對(duì)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α炎癥因子在不同類(lèi)型疾病和不同組織中的表達(dá)和調(diào)控機(jī)制，為組織血液疾病、細(xì)胞炎癥、肥胖、癌癥等疾病提供理論依據(jù)。

2.1 miRNA與白介素(IL)的調(diào)控作用

白細(xì)胞介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞因子，在傳遞信息，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞活化、以及在炎癥反應(yīng)中起著重要作用。目前miRNA與白介素的互相調(diào)節(jié)中，起主要作用的是IL-1β、IL-6、IL-8等。

2.1.1 miRNA與IL-1β的調(diào)控作用

IL-1β與miRNA的相互作用可以影響軟骨細(xì)胞的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，參與骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程以及上皮細(xì)胞的產(chǎn)生。

IL-1β與miRNA的相互作用可以保護(hù)軟骨細(xì)胞免受凋亡，并且在軟骨組織中起保護(hù)作用。在軟骨細(xì)胞研究中，孫佳棟研究表明[10]，IL-1β刺激后軟骨細(xì)胞活性明顯減低，下調(diào)miRNA-24后細(xì)胞活性升高，而過(guò)表達(dá)miRNA-24后軟骨細(xì)胞活性降低更加明顯，并且miRNA-24 能促進(jìn)IL-1β引起的軟骨細(xì)胞內(nèi)胱天冬酶-3的活化，IL-1β可以上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，而下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，敲低miRNA-24后能逆轉(zhuǎn)Bax和Bcl-2的表達(dá)變化，同時(shí)，IL-1β能引起MYC表達(dá)量升高，而敲低miRNA-24后可以降低MYC的表達(dá)。因此，miRNA-24通過(guò)激活MYC，在IL-1β引起的顳下頜關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡中起著至關(guān)重要的作用，是治療顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的潛在靶點(diǎn)。XindieZhou等人[11]首次在miRNA-7在OA患者血漿中的表達(dá)進(jìn)行了定量研究，提示miRNA-7表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的釋放，并且miRNA-7對(duì)10 ng/mL IL-1β誘導(dǎo)的OA軟骨細(xì)胞凋亡和炎癥有調(diào)節(jié)作用。miRNA-7的上調(diào)促進(jìn)了OA軟骨細(xì)胞的炎癥和凋亡，表明miRNA-7可能在軟骨組織中起保護(hù)作用。miRNA-146通過(guò)IL-1β通過(guò)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）蛋白[12.13]激活，其作用靶點(diǎn)是腫瘤壞死因子受體相關(guān)家族(TRAF6)和白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK1)，提示是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子[14.15]。

在上皮細(xì)胞組織中，miRNA對(duì)IL-1β的調(diào)控能防止炎癥的進(jìn)一步擴(kuò)大。Kutty，R等人[16]在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞研究中利用PCR分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-146a和miRNA-146b-5p在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）中均有表達(dá)，并且細(xì)胞對(duì)促炎細(xì)胞因子IL-1β的反應(yīng)是通過(guò)增加miRNA-146a和miRNA-146b-5p的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這與CCL2，CCL5，CXCL9，CXCL10轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)增加有關(guān)。miRNA-146a的誘導(dǎo)更依賴(lài)于IL-1β，因?yàn)樗诩?xì)胞因子組合中的缺失導(dǎo)致應(yīng)答大大降低，同樣，miRNA-146b-5p的誘導(dǎo)也更依賴(lài)于干擾素-γ，因?yàn)樗诩?xì)胞因子組合中的缺失使作用最小化，這兩種miRNA通過(guò)靶向白介素-1受體相關(guān)激酶-1（RAK1）的表達(dá)，在與年齡相關(guān)的黃斑變性或其他視網(wǎng)膜退行性疾病的炎癥過(guò)程中發(fā)揮作用，從而對(duì)核因子-κB（NF-κB）通路進(jìn)行負(fù)調(diào)控。

綜上所述，IL-1β刺激后軟骨細(xì)胞活性明顯減低和軟骨細(xì)胞的凋亡，因此，通過(guò)miRNA-24、miRNA-7、miRNA-146對(duì)IL-1β的調(diào)控，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡和炎癥的發(fā)生，是治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在靶點(diǎn)。增加miRNA-146a和miRNA-146 b-5p的表達(dá)增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)促炎細(xì)胞因子IL-1β的反應(yīng)，進(jìn)而防止上皮細(xì)胞炎癥的進(jìn)一步擴(kuò)大。因此miRNA對(duì)IL-1β的調(diào)控的機(jī)制為骨關(guān)節(jié)炎和上皮細(xì)胞炎癥等相關(guān)疾病提供理論依據(jù)。

2.1.2 miRNA與IL-6的調(diào)控作用

白細(xì)胞介素-6（IL-6）[17-19]是一種多向性細(xì)胞因子，與肥胖[20]、癌癥[21]、內(nèi)皮細(xì)胞炎癥[22]和血液疾病[23]密切相關(guān)，并由多種不同的細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生，具有復(fù)雜的細(xì)胞特異性機(jī)制。

肥胖已成為全球性的問(wèn)題，如果脂質(zhì)平衡被打破，就會(huì)出現(xiàn)一系列的疾病，如肥胖和脂代謝紊亂等，并且肥胖是一種慢性炎癥已經(jīng)得到了證實(shí)[20]。Xu L L等人[24]采用IL-6誘導(dǎo)人前脂肪細(xì)胞分化后并對(duì)成熟的人脂肪細(xì)胞進(jìn)行處理發(fā)現(xiàn)：IL-6上調(diào)了miRNA-378的表達(dá)，提示miRNA-378可能是與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗的一種新的介導(dǎo)因子。Zhang N等人研究發(fā)現(xiàn)[25]，在人體單核巨噬細(xì)胞中，IL-6處理后miRNA-101產(chǎn)生了顯著的過(guò)度表達(dá)，使其靶標(biāo)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）表達(dá)下調(diào)，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇潴留。

IL-6在多發(fā)性骨髓瘤、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病過(guò)程中具有重要的作用。IL-6對(duì)腫瘤的發(fā)展和血管生成有重要聯(lián)系，并且影響細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，保護(hù)細(xì)胞不受藥物治療和凋亡的影響[26]。Servais FA等人在肝細(xì)胞癌細(xì)胞（Hep3B）研究發(fā)現(xiàn)[27]，白細(xì)胞介素-6（IL-6）型細(xì)胞因子具有共同的受體糖蛋白130（gp 130），它激活涉及Janus激酶（JAKs）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），并且發(fā)現(xiàn)了miRNA-3677-5p是一種影響STAT3和JAK1蛋白表達(dá)的新型miRNA，而miRNA-16-1-3p、miRNA-4473和miRNA-520f-3p降低了gp130的表達(dá)，因此，IL-6與miRNA-3677-5p、miRNA-16-1-3p、miRNA-4473和miRNA-520f-3p直接針對(duì)在IL信號(hào)通路，并且能抑制炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Yoon Sin Oh等人[28,29]為了確定miRNAs在IL-6誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的作用，用qRT-PCR定量表達(dá)miRNA，與未處理細(xì)胞相比，在20 ng/mL IL-6作用下的大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞（INS-1細(xì)胞）中，只有miR-181 c水平顯著降低，其機(jī)制可能是信號(hào)介導(dǎo)的IL-6誘導(dǎo)β-細(xì)胞凋亡，為了檢測(cè)miR-181c表達(dá)是否受STAT-3失活的調(diào)控，采用10μM的AG490（STAT-3抑制劑）能有效地降低INS-1細(xì)胞的STAT-3磷酸化與AG 490共處理可逆轉(zhuǎn)IL-6對(duì)miR-181 c的下調(diào)作用。

激活的內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)IL-6促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，從而促進(jìn)白細(xì)胞從血液中進(jìn)入血管外組織[30]，從而發(fā)揮抗炎作用。Pfeiffer D等人[31]用10ng/ml LPS刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）或人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HPMEC）16h，觀察miRNA-146a，miRNA-146b，和miRNA-155在內(nèi)皮炎癥通路中的作用發(fā)現(xiàn)：抑制miRNA-146a可使IL-6的釋放分別減少68%和55%（P＜0.001），因此刺激HUVEC后IL-6的表達(dá)受miRNA-146a、miRNA-146b和miRNA-155的影響。因此這種刺激對(duì)HUVEC和HPMEC有較強(qiáng)的促進(jìn)作用，能顯著增加IL-6的表達(dá)。

敗血癥仍然是嬰兒的主要威脅，越來(lái)越多的證據(jù)表明[32.33]，敗血癥這一疾病是由促炎細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）的作用所介導(dǎo)的。Huang HC等人在新生兒多形核白細(xì)胞（PMN）中研究發(fā)現(xiàn)[34]，脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的miRNA-142-3p對(duì)新生兒PMN有明顯的抑制作用，并且let-7g能顯著抑制LPS刺激后臍帶和成人PMN中IL-6蛋白的表達(dá)，而轉(zhuǎn)染miRNA-26b并不能抑制IL-6 mRNA和蛋白的表達(dá)。

綜上所述，IL-6上調(diào)了miRNA-378、miRNA-101的表達(dá)，可能與脂代謝相關(guān)疾病密切相關(guān)。IL-6與miRNA-3677-5p、miR-16-1-3p、miR-4473和miR-520f-3p的調(diào)控作用，能抑制肝癌細(xì)胞中炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且在大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞（INS-1細(xì)胞）中，IL-6下調(diào)miR-181 c的表達(dá)。在內(nèi)皮細(xì)胞中，IL-6的表達(dá)受miR-146 a、miR-146 b和miR-155的影響。let-7g能顯著抑制LPS刺激后多形核白細(xì)胞（PMN）IL-6蛋白的表達(dá)。因此，miRNA和IL-6的調(diào)控表達(dá)與肥胖、癌癥、血液疾病和內(nèi)皮細(xì)胞炎癥等疾病密切相關(guān)，以期為相關(guān)疾病的干預(yù)治療提供理論依據(jù)。

2.1.3 miRNA對(duì)IL-8的調(diào)控作用

白細(xì)胞介素-8（IL-8）是巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，其作用機(jī)制之一就是與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用。IL-8具有誘導(dǎo)炎性細(xì)胞趨化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，刺激血管生成等作用，并在癌癥，骨細(xì)胞炎癥等疾病中發(fā)揮重要作用。

miRNA-200c可能具有促進(jìn)成骨分化和抑制牙周炎相關(guān)促炎細(xì)胞因子的分子功能，減少促炎癥因子和骨代謝介質(zhì)的表達(dá)和激活，從而激活破骨發(fā)生和骨吸收，此外，促炎癥介質(zhì)通過(guò)減少成骨細(xì)胞的分化而損害骨形成[35]。Hong L研究發(fā)現(xiàn)[36]，IL-8在脂多糖（LPS）刺激下miRNA-200 c的表達(dá)下調(diào)，這些細(xì)胞中的骨保護(hù)素（OPG）增加，并且miRNA-200 c能直接調(diào)節(jié)IL-8轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)，并與其結(jié)合，而3‘UTRs以質(zhì)粒為基礎(chǔ)的miRNA-200 c抑制劑有效地降低了它們的結(jié)合活性。此外，miRNA-200 c聚乙烯亞胺納米粒能有效抑制人牙周膜成纖維細(xì)胞IL-8的表達(dá)，增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）成骨分化，包括鈣含量、堿性磷酸酶（ALP）和骨發(fā)育過(guò)程中重要的轉(zhuǎn)錄因子（Runx 2），這些數(shù)據(jù)表明miRNA-200 c能抑制IL-8的表達(dá)，促進(jìn)成骨分化。miRNA-200 c可作為預(yù)防牙周炎相關(guān)骨丟失的有效手段，通過(guò)阻止炎癥和破骨發(fā)生，促進(jìn)骨再生。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的顱外異質(zhì)性腫瘤疾病，起源于身體多個(gè)部位或存在神經(jīng)細(xì)胞群的未成熟神經(jīng)細(xì)胞[37]，而白介素-8（IL-8）是人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤血管生成和侵襲性的主要促進(jìn)因子。IL-8和VEGF基因的表達(dá)可能受遺傳機(jī)制的控制，并且IL-8在癌癥、分化和炎癥過(guò)程中受miRNAs的調(diào)控[38]。Fabbri E等人[39]采用Bio-Plex分析和RT-qPCR方法研究了miRNA-93-5p對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-AS細(xì)胞分泌型和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGF和IL-8是miRNA-93-5p的主要分子靶點(diǎn)，這一結(jié)論的基礎(chǔ)是miRNA-93-5p和抗miRNA-93-5p的體外轉(zhuǎn)染，這些處理對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-AS細(xì)胞中VEGF和IL-8基因的表達(dá)和蛋白的釋放均有相反的調(diào)控作用，VEGF和IL-8mRNA的3’UTR區(qū)均存在miRNA-93-5p共識(shí)序列，因此，VEGF和IL-8與miRNA-93-5p存在著相互調(diào)控作用。Wang Z等人在肝癌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)[40]，IL8可減輕miRNA-506對(duì)肝癌細(xì)胞遷移、侵襲性和EMT的影響，此外，IL 8治療還可逆轉(zhuǎn)miRNA-506過(guò)表達(dá)引起的E-鈣粘蛋白的上調(diào)和波形蛋白的下調(diào)，因此，IL-8是一個(gè)直接的靶基因，miRNA-506通過(guò)該基因抑制肝癌細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程和侵襲性。

綜上所述，IL-8與miRNA-200 c之間的表達(dá)使細(xì)胞中的骨保護(hù)素（OPG）增加，并且miRNA-200 c能抑制IL-8的表達(dá)，能起到預(yù)防炎癥的作用。VEGF和IL-8與miR-93-5p存在著相互調(diào)控作用，而IL-8是miRNA-506的一個(gè)直接的靶基因，在腫瘤等疾病中起到重要的作用。

2.2 miRNA對(duì)TNF-α的調(diào)控作用

腫瘤壞死因子α（TNF-α）[41]是一種促炎細(xì)胞因子，通過(guò)細(xì)胞表面受體1（TNFR 1）和腫瘤壞死因子受體2（TNFR 2）介導(dǎo)。TNFR 1在細(xì)胞質(zhì)區(qū)有一個(gè)死亡區(qū)域[42]。TNFR 1相關(guān)凋亡因子，如tnfr 1相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（Tradd）、帶死亡結(jié)構(gòu)域的Fas相關(guān)蛋白（Fdd）和Fdd樣白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）轉(zhuǎn)換酶參與腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡。已證實(shí)miRNA可作為T(mén)NF-a在糖尿病、多種骨組織疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)[43.44]。

糖尿病是臨床上的常見(jiàn)病、多發(fā)病，近年來(lái)呈現(xiàn)出爆炸式增長(zhǎng)的趨勢(shì)。Roggli E等人[45]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β和TNF-α均能誘導(dǎo)小鼠胰島β細(xì)胞（MIN6）和人胰島中miRNA-21、miRNA-34a和miRNA-146 a的表達(dá)，并且進(jìn)一步顯示NOD小鼠在糖尿病前期滑膜炎發(fā)展過(guò)程中胰島中這些miRNA的增加，用反義分子阻斷miRNA-21、miRN-34a或miRNA-146 a功能并不能恢復(fù)胰島素啟動(dòng)子的活性，但能阻止IL-1β、TNF-α暴露后葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少。而抗miRNA-34a和抗miRNA-146a處理可保護(hù)MIN6細(xì)胞免受細(xì)胞因子誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）成骨分化的分子機(jī)制對(duì)于改善骨質(zhì)疏松癥的治療具有重要意義，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種眾所周知的抑制因子，在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化過(guò)程中起重要作用，Deng L研究表明[46]，miRNA-23b參與了腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的減少骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨作用，其作用是以Runx 2為靶點(diǎn)，為了解miRNA-23b在炎癥條件下BMSC成骨分化過(guò)程中的調(diào)控作用提供了新的見(jiàn)解，也為骨質(zhì)疏松癥的治療提供了新的靶點(diǎn)。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的潛在誘因包括細(xì)胞因子和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，可導(dǎo)致不受控制的炎癥，導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[47]。Migita K等人[48]采用miRNA陣列篩選技術(shù)，在TNF-α刺激下，miRNA-155能抑制IL-6介導(dǎo)的JAK 2/STAT 3在RASFs中的激活。提示miRNA-155參與了TNF-α與IL-6介導(dǎo)的類(lèi)風(fēng)濕滑膜成纖維細(xì)胞（RASFs）炎癥通路的交叉調(diào)節(jié)。Chen Z 等人研究發(fā)現(xiàn)[49]，腫瘤壞死因子-α暴露可降低ADTC 5細(xì)胞的存活率，增加細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞自噬活性。miRNA-30b與自噬基因BECN1和ATG5的mRNA 3’-UTRs直接相互作用，miRNA-30b過(guò)表達(dá)下調(diào)自噬基因，上調(diào)腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，因此，抗miRNA-30b可提高炎癥過(guò)程中細(xì)胞的存活，并對(duì)骨關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病具有治療潛力。

綜上所述，IL-1β和TNF-α均能誘導(dǎo)小鼠胰島β細(xì)胞（MIN6）和人胰島中miRNA-21、miRNA-34a和miRNA-146 a的表達(dá)，在糖尿病等代謝疾病中起到關(guān)鍵的作用。在多種骨組織疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程中，miRNA-23b參與了腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的減少骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨作用，并且miRNA-155、miRNA-30b與TNF-α存在著相互調(diào)控，并與骨關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病有著密切的關(guān)系。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)炎癥因子的影響

運(yùn)動(dòng)可提高健康人血漿中各種趨化因子和細(xì)胞因子的水平，其中包括IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α[49]。黎妮等人研究發(fā)現(xiàn)[50]，8周耐力運(yùn)動(dòng)能夠降低心肌NLRP3炎癥小體以及IL-1β的激活，減輕心肌炎癥反應(yīng)，從而改善心肌損傷。Hennigar S R等人研究發(fā)現(xiàn)[51]，IL-6是通過(guò)收縮骨骼肌合成的，并釋放到循環(huán)中。循環(huán)中的IL-6被認(rèn)為是在運(yùn)動(dòng)作為收縮肌肉和刺激葡萄糖產(chǎn)生的能量傳感器，如果發(fā)生組織損傷，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并分泌IL-6。運(yùn)動(dòng)會(huì)引起的IL-6增加。證據(jù)表明，充足的能量攝入之前運(yùn)動(dòng)是衰減的一個(gè)重要因素，運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)IL-6維持肌肉中肌肉糖原的含量。Cappelli K等人研究發(fā)現(xiàn)[52]，IL-8在一次耐力運(yùn)動(dòng)中受到強(qiáng)烈的上調(diào)，并且在運(yùn)動(dòng)后24小時(shí)被下調(diào)，這些結(jié)果表明IL-8參與了運(yùn)動(dòng)引起的應(yīng)激反應(yīng)。Sun Q Y等人發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的干預(yù)可以減少大鼠體內(nèi)TNF-α在胰島素的表達(dá)[53]。Ding Y H等人研究發(fā)現(xiàn)[54]，運(yùn)動(dòng)可減輕大鼠腦卒中模型的缺血再灌注損傷。從而減少了腦損傷。運(yùn)動(dòng)預(yù)處理后缺血大鼠腦損傷的減輕可能與TNF-α受體表達(dá)減少有關(guān)。急性缺血/再灌注損傷時(shí)，腫瘤壞死因子-α表達(dá)明顯增加，TNFRI和TNFRII水平明顯降低。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)調(diào)控著IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，在改善心肌炎癥，肌肉中肌糖原的含量、胰島素的表達(dá)，應(yīng)激反應(yīng)中起到關(guān)鍵的作用。

4 運(yùn)動(dòng)對(duì)miRNA的影響

研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改變心肌、骨骼肌、外周血單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和其他組織和器官中miRNA的表達(dá)。結(jié)果表明，20分鐘75%的最大氧濃度運(yùn)動(dòng)能改變94個(gè)miRNA在外周血單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)。運(yùn)動(dòng)15min和90min可顯著增加C57BL/6J小鼠骨骼肌中miRNA-181、1和107的表達(dá)，miRNA-23的表達(dá)下降，表明miRNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控可能參與骨骼肌對(duì)耐力訓(xùn)練適應(yīng)的復(fù)雜調(diào)控，因此，有氧運(yùn)動(dòng)是治療肥胖的重要手段。Fernandes等人[55]研究發(fā)現(xiàn)肥胖Zucker大鼠體內(nèi)miRNA-208a的表達(dá)比正常大鼠高57%，med13的表達(dá)比正常大鼠低39%，每日60分鐘的游泳，10周后肥胖Zucker大鼠體重下降59%，內(nèi)臟脂肪下降20%，總膽固醇下降57%，低密度脂蛋白下降61%，高密度脂蛋白升高42%，尾部增重4%，miRNA-208a和med13的正常表達(dá)表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過(guò)減少miRNA-208a的表達(dá)和增加med13的水平來(lái)調(diào)節(jié)能量平衡和脂質(zhì)代謝。

這些研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改變?nèi)梭w各組織中miRNA的表達(dá)，并且能起到保護(hù)心肌和抑制體重增加，并且是治療肥胖的重要手段。

5 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)microRNA對(duì)炎癥因子的影響

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改變?nèi)梭w各組織中miRNA的表達(dá)，也調(diào)控著IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[56]，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的miRNA能刺激其中IL-8、IL-1β、TNF-α、IL-15、IL-6的表達(dá)，這些細(xì)胞因子在運(yùn)動(dòng)中表達(dá)的機(jī)制還不尚清楚。

肥胖是遺傳、生活環(huán)境、飲食、體力活動(dòng)、病毒感染、社會(huì)心理因素等多因素綜合導(dǎo)致的體內(nèi)脂肪積聚過(guò)多而造成體重異常、代謝紊亂，而引發(fā)的一種慢性炎癥的狀態(tài)[20]。據(jù)報(bào)道，體育運(yùn)動(dòng)是預(yù)防肥胖及其并發(fā)癥的一項(xiàng)關(guān)鍵措施，也可影響miRNA的表達(dá)，而miRNA又是促炎細(xì)胞因子的重要調(diào)節(jié)因子，因此，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的miRNA對(duì)炎癥因子的調(diào)控作用，以期為減肥干預(yù)和脂代謝相關(guān)炎癥疾病的防治提供理論依據(jù)。Angelo Russo等人研究發(fā)現(xiàn)[57]，在運(yùn)動(dòng)和脂多糖（LPS）刺激的人單個(gè)核白細(xì)胞中，miRNA-146a-5p的表達(dá)與炎癥基因TLR 4、NF-κB、IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)一起增加，因此，炎癥miRNA-146a-5p可以作為肥胖患者進(jìn)入體力活動(dòng)減肥計(jì)劃的臨床結(jié)果的個(gè)性化預(yù)測(cè)指標(biāo)。Saloua等人[58]在有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖患者炎癥和血管功能調(diào)節(jié)作用中研究發(fā)現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)可以有效降低肥胖患者的BMI和炎癥，也顯著改善健康者的內(nèi)皮依賴(lài)性反應(yīng)（乙酰膽堿皮膚血管傳導(dǎo)），運(yùn)動(dòng)后miRNA表達(dá)在肥胖與健康人群中均有不同程度的調(diào)節(jié)，分析顯示miRNA-124a和miRNA-150與ADPN（脂聯(lián)素）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）或白介素-6（IL-6）水平相關(guān)。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練具有抗腫瘤作用，能抑制腫瘤生長(zhǎng)，但其保護(hù)作用的確切機(jī)制尚不清楚。Khori V等人在小鼠乳腺瘤細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)[59]，miRNA-21是乳腺癌生存的預(yù)測(cè)因子，在乳腺癌治療中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與他莫昔芬介導(dǎo)的miRNA-21能下調(diào)IL-6，NF-kB信號(hào)通路和STAT 3的表達(dá)，上調(diào)TPM 1和PDCD4的表達(dá)。并且運(yùn)動(dòng)和他莫昔芬[60]能降低miRNA-122和Bcl-2的表達(dá)、上調(diào)PDCD4的表達(dá)，結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)miRNA下調(diào)IL-6的表達(dá)來(lái)抑制小鼠乳腺腫瘤生長(zhǎng)。運(yùn)動(dòng)顯著改變了894個(gè)注釋基因和19個(gè)miRNAs的表達(dá)。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的miRNA調(diào)控著IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，并且在肥胖、腫瘤等疾病中也得到了證實(shí)，但其中的具體機(jī)制尚不明了，有待進(jìn)一步研究。

6 展望

隨著對(duì)miRNA的深入了解，再次證實(shí)機(jī)體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜和精密，miRNA的調(diào)控與被調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。在運(yùn)動(dòng)環(huán)境下，miRNA既可以調(diào)控炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的表達(dá)，又可以被它們調(diào)控。miRNA與炎癥因子的相互調(diào)節(jié)交織成一張復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在機(jī)體的各種疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。亟需對(duì)上述類(lèi)型的miRNA調(diào)控炎癥因子的機(jī)制展開(kāi)系統(tǒng)研究，從而為相關(guān)炎性疾病的鑒定、治療、干預(yù)提供新的思路和方法。

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Advances in Research on Exercise-mediated MicroRNA Regulation of Inflammatory Factors

LIU Yuan, etal.

(Shandong Jianzhu University, Jinan 250101, Shandong, China)

*課題信息：中國(guó)博士后科學(xué)基金，2017M622161。作者簡(jiǎn)介：劉源（1981—），碩士，講師，研究方向 ：體育教學(xué)。