梁尋杰，陳椿，黃桂柳，2，黃贊松，2，覃小珊，2

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣西 百色 533000)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國(guó)常見惡性腫瘤之一，包括肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular caricinoma，HCC)、膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌，發(fā)病率和死亡率高，位居全球惡性腫瘤死亡率第3位，被冠以“癌中之王”稱號(hào)，加上病程短、醫(yī)治困難，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[1]，其中HCC是最常見也是預(yù)后最好的病理類型。目前肝癌治療措施主要包括外科切除、肝臟移植、介入治療、分子靶向藥物治療、中醫(yī)藥治療、綜合治療等，外科肝切除仍是目前肝癌根治性治療的最主要手段，但仍有相當(dāng)大比例的患者預(yù)后不良。因此分析影響患者肝切除術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素，進(jìn)而確立一些能夠更加準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，尤其是一些經(jīng)濟(jì)、方便、非侵襲性的指標(biāo)，將有助于幫助臨床工作者術(shù)前區(qū)別一些復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后差患者，進(jìn)而制定更合適且優(yōu)質(zhì)的個(gè)體化治療方案，提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。目前一些研究表明某些全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)或全身炎癥反應(yīng)指數(shù)與腫瘤預(yù)后具有相關(guān)性，如Xuan ZD等[2]發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平升高的PLC患者預(yù)后相對(duì)較差，再如Siregar GA等[3]研究證明血小板與淋巴細(xì)胞之比(platelet/lymphocyte ratio，PLR)是一種炎癥標(biāo)志物，可作為肝癌的預(yù)后因素，PLR的增加表明宿主的炎癥反應(yīng)更高，并且與積極的HCC行為有關(guān)。這些全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物與腫瘤的預(yù)后關(guān)系是近年的研究熱點(diǎn)，但國(guó)內(nèi)外的研究還相對(duì)較少，故本研究旨在探討術(shù)前CPR、PLR對(duì)HCC患者行根治性切除術(shù)后的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床提供一些依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 選取2016年1月—2019年11月于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床診斷HCC 345例，外科手術(shù)治療163例，選擇資料完整并初次行肝癌根治術(shù)的60例HCC患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)后病理檢查確診為HCC；均行肝癌根治性切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理檢查不符合HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)病例；同時(shí)合并其他惡性腫瘤者；臨床資料缺失較多，完整性較差；術(shù)前有急性感染性疾病證據(jù)；失訪患者。其中男53例，女7例，年齡為30～74歲，中位年齡為48歲。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過查詢本院電子病例系統(tǒng)，收集可能對(duì)HCC患者預(yù)后產(chǎn)生影響的基本信息、臨床病理及生化指標(biāo)進(jìn)行分析。收集的信息包括：①基本信息：包括性別、年齡；②腫瘤病理情況：腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、是否乙肝、是否肝硬化、術(shù)后病理檢查是否伴有微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)、TNM 分期、巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)；③實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)值、術(shù)前1周內(nèi)距術(shù)前最近一次的血液生化檢查，含谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、血清白蛋白(serum albumin，Alb)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyltransferase，GGT)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophil)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte)、血小板(platelet，PLT)、CRP、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)；④術(shù)后生存時(shí)間資料等。

1.2.2 隨訪 對(duì)納入研究的所有病例進(jìn)行隨訪，包括門診隨訪和電話隨訪。隨訪結(jié)果為：①死于肝癌；②失訪；③隨訪截止日期仍存活的患者。隨訪持續(xù)到患者死亡或隨訪截止日期為止，隨訪截止日期為2020年9月?？偵鏁r(shí)間定義為從手術(shù)時(shí)間開始計(jì)算，至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 病例資料分析 60例患者總生存時(shí)間為2～53個(gè)月，截止隨訪日期死亡例數(shù)為15例，尚有45例患者未出現(xiàn)本研究所關(guān)心結(jié)局。病人中感染乙肝者53例，合并肝硬化者45例，開腹手術(shù)47例，腹腔鏡手術(shù)13例。

2.2 術(shù)前CRP和PLR的最佳臨界值 參照患者的最終生存狀態(tài)，術(shù)前CRP、PLR的最佳臨界值分別為2.055、90.144，相對(duì)應(yīng)的曲線下面積分別為0.638、0.588，敏感度分別為66.70%、80.00%，特異度分別為61.40%、47.70%，見圖1。根據(jù)術(shù)前CRP 、PLR的最佳臨界值進(jìn)行分組，分為CRP低水平組(<2.055，n=32)、CRP高水平組(≥2.055，n=28)和PLR低水平組(<90.144，n=24)、PLR高水平組(≥90.144，n=36)。

圖1 術(shù)前CRP和PLR臨界值的ROC曲線圖

2.3 術(shù)前 CRP與HCC患者各臨床病理特征之間的關(guān)系對(duì)比 根據(jù)低CRP水平與高CRP水平患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)不同水平的CRP與患者的性別、年齡、腫瘤大小、AFP、BCLC分期、MVI、凝血酶原時(shí)間、是否復(fù)發(fā)無關(guān)聯(lián)性(P>0.05)，但與TNM分期和PLR之間有關(guān)聯(lián)性(P<0.05)，見表1。

表1 術(shù)前CRP與HCC患者各臨床病理特征之間的關(guān)系

2.4 術(shù)前 PLR 與 HCC 患者各臨床病理特征之間的關(guān)系對(duì)比 根據(jù)低PLR水平與高PLR水平患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，不同水平的PLR與患者的年齡、AFP、BCLC分期、TNM分期、MVI、凝血酶原時(shí)間、是否復(fù)發(fā)無關(guān)聯(lián)性(P>0.05)，但與性別、腫瘤大小和血小板數(shù)量之間有關(guān)聯(lián)性(P<0.05)，見表2。

表2 術(shù)前PLR與HCC患者各臨床病理特征之間的關(guān)系

2.5 不同術(shù)前 CRP、PLR 水平 HCC 患者的生存比較 比較兩組間生存率，用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，見圖2。用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示高低CRP水平組間生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.196，P>0.05)，高低PLR水平組間生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.438，P>0.05)，見圖3。

圖2 不同術(shù)前CRP水平HCC患者的生存比較

圖3 不同術(shù)前PLR水平HCC患者的生存比較

2.6 肝癌患者根治術(shù)后預(yù)后的單因素及多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，肝癌患者預(yù)后與 BCLC分期、TNM分期、MVI、凝血酶原時(shí)間、腫瘤是否復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)，而與性別 、年齡、腫瘤大小、AFP水平、CRP水平、PLR水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)，其中BCLC分期、TNM分期運(yùn)用Breslow方法進(jìn)行檢驗(yàn)，其余運(yùn)用Log-Rank方法進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)以上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示有MVI、PT≥13 s、腫瘤復(fù)發(fā)是肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 HCC患者肝癌切除預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析

表3(續(xù)) HCC患者肝癌切除預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析

3 討論

近年來，腫瘤相關(guān)性炎癥與腫瘤間的關(guān)系成為腫瘤研究的新方向和熱點(diǎn)，肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與慢性炎癥有著密不可分的關(guān)系[4]。國(guó)內(nèi)肝癌進(jìn)展機(jī)制大多為：肝炎病毒感染→慢性肝炎→肝硬化→肝癌，而西方國(guó)家則主要見于大量飲酒→酒精性肝炎→肝纖維化/肝硬化→肝癌，可見炎癥是肝癌形成的關(guān)鍵。在肝癌治療過程中，如肝癌處于慢性炎癥的狀態(tài)，一方面會(huì)致使分泌的免疫因子減少，另一方面會(huì)大量耗竭肝臟多種免疫細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟處于免疫抑制狀態(tài)，且腫瘤細(xì)胞可釋放免疫抑制因子，并表達(dá)低抗原性的異?？乖@就造成了所謂的“免疫逃逸”現(xiàn)象[5]，使患者治療效果差，預(yù)后不良。CRP是一種急性相蛋白，在機(jī)體受到炎癥性刺激如微生物入侵或組織損傷等時(shí)由肝細(xì)胞合成，升高和正在升高的CRP水平都預(yù)示著不良的疾病預(yù)后，并常提示腫瘤轉(zhuǎn)移散布，如果排除感染，CRP水平與疾病預(yù)后和腫瘤散布具有相關(guān)性。CRP參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)很多腫瘤疾病的評(píng)估具有重要意義，如CRP高表達(dá)于肺腺癌中，并且對(duì)于非小細(xì)胞肺癌具有很高的診斷價(jià)值，非小細(xì)胞肺癌CRP高表達(dá)組預(yù)后較差[6]；如對(duì)于結(jié)直腸癌手術(shù)患者來說，CRP升高可能表明患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[7]；再如腹腔鏡胃癌根治術(shù)的CRP水平較剖腹胃癌根治術(shù)的CRP水平低，結(jié)果腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)更佳[8]。PLR是一種炎癥標(biāo)志物，研究表明其可作為肝癌的預(yù)后因素，機(jī)制可能是由于血小板水平的升高使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，引起血流速度減慢，有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移[9-10]。本文采用ROC受試者工作曲線分析得出CRP、PLR的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為2.055和90.144，根據(jù)不同截?cái)帱c(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行分析，分析結(jié)果顯示CRP、PLR與肝癌的臨床病理特征相關(guān)，CRP高水平組的TNM分期更晚、PLR高水平的腫瘤直徑更大。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前低CRP水平肝癌TNM分期處在更早期，術(shù)前低PLR水平肝癌直徑較小，然而單因素分析結(jié)果顯示，CRP及PLR與HCC根治術(shù)術(shù)后預(yù)后無相關(guān)性，但仍從生存曲線圖可以發(fā)現(xiàn)CRP<2.055組總體生存時(shí)間較CRP≥2.055組高，PLR<90.144組總體生存時(shí)間較PLR≥90.144組高，這與宋婷婷[11]、方旭東[12]、王盼等[13]的病例數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示低水平組CRP、PLR總體生存時(shí)間較高水平組高一致，本文兩組間對(duì)比無明顯差異，考慮與樣本量少有關(guān)。單因素結(jié)果顯示BCLC分期、TNM分期運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析后，如運(yùn)用Breslow方法進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，顯示與患者預(yù)后具有相關(guān)性，而運(yùn)用Log-Rank方法進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)顯示與預(yù)后無相關(guān)性，這顯示BCLC分期、TNM分期的早晚與患者較早期預(yù)后有關(guān)，而與中晚期預(yù)后無明顯相關(guān)性。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤微血管侵犯、PT≥13 s、腫瘤復(fù)發(fā)是影響HCC根治術(shù)術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)示肝癌患者在根治術(shù)術(shù)后預(yù)后可能較差，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間。

綜上所述，本研究初步表明腫瘤微血管侵犯、PT≥13 s、腫瘤復(fù)發(fā)是影響HCC根治術(shù)術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究分析結(jié)果顯示術(shù)前低CRP水平肝癌TNM分期處在更早期，術(shù)前低PLR水平肝癌直徑較小，但是CRP、PLR并不是影響患者生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素，然而Suner A等[14-15]的2篇文章均顯示CRP及PLR對(duì)HCC術(shù)后預(yù)后有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值，因?yàn)槠浞从沉四[瘤生長(zhǎng)和侵襲性的參數(shù)值，有作為低AFP HCC患者的腫瘤標(biāo)志物的潛力，然而本研究結(jié)果并不支持Suner A等[14]的研究結(jié)論，我們認(rèn)為本研究基于肝細(xì)胞肝癌這一病理分型，且需為首次行肝癌根治術(shù)這一條件，范圍較窄，病例數(shù)較少，且為回顧性分析，但這恰恰更能精確地說明這些影響因素的預(yù)測(cè)性。對(duì)于CRP和PLR對(duì)HCC根治術(shù)術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)，尚需大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。