覃澤邦，韋花媚，浦澗

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

作為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一的肝細(xì)胞癌，我國(guó)患者占50%以上，嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全，手術(shù)切除腫瘤是目前最有效的治療方式[1]。隨著臨床醫(yī)學(xué)工作者對(duì)肝癌認(rèn)識(shí)不斷加深、手術(shù)方式的不斷改良、治療理念的進(jìn)步，肝細(xì)胞癌的手術(shù)切除率得到明顯提高，但肝細(xì)胞癌的早期轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率極大地影響了治療效果，即使術(shù)后聯(lián)合靶向藥物、免疫藥物等，治療效果仍不理想，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高，5年總生存率很低[1]。研究肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等相關(guān)的關(guān)鍵分子和信號(hào)通路，對(duì)肝細(xì)胞癌的臨床治療有重要意義。近年來(lái)，F(xiàn)ascin-1對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的影響已受到醫(yī)學(xué)研究者的高度重視，希望其能成為治療肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)?，F(xiàn)就Fascin-1的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 Fascin-1概述

1.1 Fascin-1的概念、結(jié)構(gòu)和分布 Fascin-1是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，又名成束蛋白，是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一部分，而細(xì)胞骨架能改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，在降低細(xì)胞間穩(wěn)定的同時(shí)，還增加細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，從而增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致很多惡性腫瘤發(fā)生早期的轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)。Fascin-1屬于Fascin基因家族的一員，該基因家族 最早由Bryan等[2]在海膽卵母細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)分子量約為55 kDa的球形單體，含有4個(gè)串聯(lián)的β-三葉草樣結(jié)構(gòu)域，并已證明這種結(jié)構(gòu)排列在與F-actin交聯(lián)中起關(guān)鍵作用[3]。Fascin是一個(gè)基因家族，通過(guò)基因序列的復(fù)制進(jìn)行擴(kuò)增，目前發(fā)現(xiàn)共編碼有Fascin-1、Fascin-2和Fascin-3三種類型。Fascin-1是目前研究最廣泛同時(shí)也是功能最重要的一種Fascin，它廣泛表達(dá)于正常間葉組織和神經(jīng)組織中，在正常上皮組織不表達(dá)或弱表達(dá)，但在人類癌癥組織中表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)ascin-2在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞特異性表達(dá)，F(xiàn)ascin-3在睪丸中特異性表達(dá)，后兩者在人體的作用研究較少，仍有很多機(jī)制尚不清楚[4]。

1.2 Fascin-1的生物學(xué)功能 在人類正常組織中，F(xiàn)ascin-1有兩個(gè)肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，F(xiàn)ascin-1最重要的功能是通過(guò)這兩個(gè)位點(diǎn)與F-actin結(jié)合并連接成微絲束，該微絲束有序、平行，同時(shí)，F(xiàn)ascin-1作為主要的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，可參與以肌動(dòng)蛋白為核心的細(xì)胞膜突出物的形成，這些結(jié)構(gòu)的形成在細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移和侵襲中發(fā)揮重要作用[5-6]。在正常人體的胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合等重要生理過(guò)程中，F(xiàn)ascin-1都呈高表達(dá)。李雪鵬等[7]發(fā)現(xiàn)脊髓損傷修復(fù)過(guò)程中Fascin-1呈高表達(dá)，但無(wú)法明確其是否是關(guān)鍵通路的因子。絲狀偽足是細(xì)胞能夠侵襲轉(zhuǎn)移的重要結(jié)構(gòu)，在體外細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，肌動(dòng)蛋白微絲的高效集結(jié)成束對(duì)絲狀偽足的形成至關(guān)重要，緊密平行的肌動(dòng)蛋白束對(duì)絲狀偽足的穩(wěn)定是必須的[8]。Fascin-1在絲狀偽足中聚集，并且特異性的定位于絲狀偽足的整個(gè)全長(zhǎng)，為絲狀偽足提供穩(wěn)定性，并且Fascin-1動(dòng)態(tài)循環(huán)可有效協(xié)調(diào)絲狀偽足中機(jī)動(dòng)蛋白微絲束的伸展和結(jié)合，從而增強(qiáng)了細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力[9]。侵襲性偽足中含有由Arp2/3復(fù)合物和形成素組裝成的高動(dòng)力肌動(dòng)蛋白，還含有膜運(yùn)輸裝置，如動(dòng)力蛋白、皮動(dòng)蛋白[10]。Fascin-1是侵襲性偽足的整體性構(gòu)件，在穩(wěn)定侵襲性偽足的肌動(dòng)蛋白中發(fā)揮重要作用，可增加偽足的侵襲性，蛋白激酶C可通過(guò)與其在Fascin-1上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，使Fascin-1磷酸化，從而可以間接調(diào)控侵襲性偽足的形成[11]。

1.3 Fascin-1在正常組織的表達(dá) Fascin-1首先在棘皮動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)，主要位于體腔細(xì)胞的突起、卵母細(xì)胞的微絨毛和海星的精子頭部[12]。De Arcangelis A等[13]對(duì)小鼠胚胎研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎發(fā)育的過(guò)程中，F(xiàn)ascin-1的表達(dá)根據(jù)時(shí)間進(jìn)程，在不同的組織中表達(dá)是不相同的，最先在神經(jīng)上皮表達(dá)，后面在間葉組織也表達(dá)，這可能與胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育的順序有相關(guān)性，而在相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)人類的胚胎和正常組織中也存在相似的表達(dá)[14]。

2 Fascin-1與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1 Fascin-1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá) Fascin-1作為肌動(dòng)蛋白調(diào)控蛋白，在不同組織中表達(dá)不相同，影響其表達(dá)的具體因素尚不清楚，主要表達(dá)在神經(jīng)和間葉組織中，例如神經(jīng)細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提示，F(xiàn)ascin-1的表達(dá)在很多惡性腫瘤細(xì)胞中是相似的，都呈現(xiàn)較高的表達(dá)水平，對(duì)臨床評(píng)估預(yù)后、復(fù)發(fā)等有一定作用[15]。Wang CQ等[16]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ascin-1是在三陰性乳腺癌中高表達(dá)，可作為三陰性乳腺癌的診斷指標(biāo)。李菊明等[17]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1與軟骨肉瘤惡變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，并且Fascin-1表達(dá)水平越高，軟骨肉瘤的分化程度越低。結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)展快、易轉(zhuǎn)移，通過(guò)對(duì)瘤組織進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ascin-1是高表達(dá)的，同時(shí)與患者預(yù)后相關(guān)，可能是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[18]。趙青等[19]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1與肺腺癌的發(fā)生發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。蘇寶威等[20]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。林躍豐等[21]進(jìn)行體外肝癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抑制Fascin-1表達(dá)時(shí)會(huì)引起肌動(dòng)蛋白微絲的破壞，這可能不僅抑制肝癌細(xì)胞增殖，還通過(guò)影響細(xì)胞活動(dòng)能力而減少肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Wang YF等[22]發(fā)現(xiàn)，體外細(xì)胞使用抗轉(zhuǎn)移性Fascin-1抑制劑NP-G2-044后可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可減少某些特定亞型癌癥的生長(zhǎng)。惡性腫瘤具有快速增殖、轉(zhuǎn)移的特征，而Fascin-1在常見(jiàn)的惡性腫瘤中均呈高表達(dá)，說(shuō)明其有可能在惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的部分或全部過(guò)程起作用。

2.2 Fascin-1在腫瘤細(xì)胞中的調(diào)節(jié)機(jī)制 許多研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中，F(xiàn)ascin-1表達(dá)受多種分子機(jī)制和信號(hào)通路的調(diào)控。Fascin-1被上游因子調(diào)控的，也可調(diào)控下游因子，如Lee MK等[23]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-β可使Fascin-1表達(dá)增多；而Kang JX等[24]研究發(fā)現(xiàn)Fascin-1可通過(guò)調(diào)節(jié)河馬途徑誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生和干細(xì)胞化。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡是腫瘤細(xì)胞真正的侵入性結(jié)構(gòu)，而Fascin-1對(duì)該結(jié)構(gòu)也具有一定的調(diào)節(jié)作用[25]。Fascin-1表達(dá)的調(diào)控可發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，也可發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平。蛋白激酶C可通過(guò)與Fascin-1中9位絲氨酸位點(diǎn)結(jié)合，使其磷酸化，進(jìn)而調(diào)控Fascin-1與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合能力[26]。近年來(lái)，研究還發(fā)現(xiàn)MicroRNA(miRNA)可以對(duì)Fascin-1轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行調(diào)控，如miR-133a/b，miR-143和miR-145均可調(diào)控Fascin-1的表達(dá)。Urdinez J等[27]報(bào)道了在軟骨瘤中，miR-143/145可起抑制作用，并證實(shí)至少部分抑制作用是通過(guò)調(diào)節(jié)Fascin-1基因來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

3 Fascin-1在肝細(xì)胞癌中研究進(jìn)展

在體外試驗(yàn)研究中，林躍豐等[21]通過(guò)小干擾RNA(small interfering RNA，siR-NA)抑制人肝癌細(xì)胞HepG2中Fascin-1的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RNA干擾72h，肝癌細(xì)胞的增長(zhǎng)被顯著抑制，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞微絲結(jié)構(gòu)呈絮狀，部分細(xì)胞變小。Fascin-1表達(dá)下調(diào)可能破壞了細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的完整性，表明Fascin-1與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)重建有很大關(guān)系。Gkretsi V等[28]研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力與黏附能力有關(guān)，而Fascin-1可通過(guò)損耗有抑制附著功能的結(jié)構(gòu)蛋白，從而使癌細(xì)胞黏附能力變強(qiáng)，說(shuō)明Fascin-1可間接促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Iguchi T等[29]對(duì)137例確診為肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，使用免疫組化方法檢驗(yàn)Fascin-1在正常肝臟及腫瘤組織中的表達(dá)，結(jié)果表明，正常肝臟中極少表達(dá)，被定為Fascin-1陽(yáng)性共有23例。發(fā)現(xiàn)具有Fascin-1免疫反應(yīng)性的腫瘤細(xì)胞呈散在或局部分布，這意味著在整個(gè)肝癌組織中，癌細(xì)胞的特性是變化不定的，這些細(xì)胞的特性可能導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移等演變。同時(shí)比較了Fascin-1陽(yáng)性和Fascin-1陰性組的臨床病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Fascin-1陽(yáng)性組比Fascin-1陰性組甲胎蛋白(AFP)值更高，腫瘤分化程度更低，更易發(fā)生門靜脈侵襲、膽管侵襲和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，總生存率更低，這提示了肝細(xì)胞癌發(fā)生早期侵襲、轉(zhuǎn)移的某些關(guān)鍵通路或分子影響了Fascin-1的表達(dá)或兩者相互影響促進(jìn)。Huang XD等[30]通過(guò)免疫組化檢測(cè)研究77例肝細(xì)胞癌和7例正常肝組織中Fascin-1表達(dá)，分析Fascin-1與患者臨床病理參數(shù)和生存時(shí)間之間的關(guān)系，結(jié)果表明，正常肝細(xì)胞中Fascin-1的表達(dá)同樣很少，而在癌組織中表達(dá)很多，并且高表達(dá)，在所研究的病例中，F(xiàn)ascin-1陽(yáng)性47例，F(xiàn)ascin-1陰性30例，在7個(gè)正常肝臟樣本中，1例為Fascin-1陽(yáng)性，6例為陰性，表達(dá)差異是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，說(shuō)明Fascin-1與肝細(xì)胞癌組織學(xué)類型、轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和術(shù)后患者生存時(shí)間密切相關(guān)。

4 展望

肝細(xì)胞癌一直是人們?cè)谏】档缆飞闲枰獞?zhàn)勝的重大挑戰(zhàn)，治療上主要采用外科手術(shù)切除為主，但總體治療效果仍差。Fascin-1是許多惡性腫瘤疾病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有望成為肝細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)后評(píng)估的生物指標(biāo)之一，能夠指導(dǎo)臨床治療，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。目前我們對(duì)Fascin-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體作用仍不清楚，F(xiàn)ascin-1有可能是某些通路的產(chǎn)物，也有可能是某些通路關(guān)鍵的分子，還需要更多更深入的研究。