易觀群，張殷殷，馮佳慧，羅年桑，張 坤

（1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院血液內(nèi)科，廣州 510120；2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院心內(nèi)科，廣州 510120）

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑（如阿昔單抗、伊替巴肽和替羅非班）通過拮抗纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，從而抑制血小板的聚集。這些藥物在急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中使用能顯著降低缺血事件的發(fā)生率［1］，但與此同時(shí)，這些藥物被報(bào)道有相關(guān)的血小板減少癥的發(fā)生［2］。在此，本文報(bào)告1 例臨床罕見的替羅非班引起的急性心肌梗死患者急性極重度血小板減少癥，同時(shí)，對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為今后臨床工作提供經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

患者，男，73 歲，體質(zhì)量51 kg。因“反復(fù)胸痛伴嘔吐4 d，加重1 h”于2020-01-12 19：30 到中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院急診就診，緊急行床邊心電圖示急性廣泛前壁心肌梗死（V1～V6導(dǎo)聯(lián)ST 段弓背向上抬高0.3～0.8 mV，圖1）。經(jīng)患者本人及家屬同意，送心導(dǎo)管室行急診手術(shù)。術(shù)前予嚼服拜阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg，潘妥洛克40 mg，靜脈注射。2020-01-12 20：40 急診冠脈造影（coronary angiography，CAG）結(jié)果示前降支近端狹窄20%，中段完全閉塞，心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocar?dial infarction，TIMI）血流0 級；回旋支及右冠脈無狹窄。急行經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，治療中予前降支串聯(lián)植入2 枚支架。術(shù)中共用普通肝素鈉5 500 IU?？紤]血栓負(fù)荷重，PCI 治療后（21：40）予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班（商品名：欣維寧）10 μg/kg 靜脈負(fù)荷3 min 后以0.15 μg/（kg·min）維持；治療后轉(zhuǎn)入心內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療和觀察?；颊呒韧刑悄虿∈?0 年。無原發(fā)性（高血壓）病史及血液病史、無肝素使用史、無藥物過敏史。入院查體無異常，皮膚無瘀點(diǎn)瘀斑。PCI 治療前血小板基礎(chǔ)值是148×109/L，肝及腎功能正常，凝血指標(biāo)未見明顯異常。2020-1-12 22：10（即替羅非班靜脈注射30 min 后）患者出現(xiàn)畏寒寒顫，體溫36.5℃（當(dāng)時(shí)除了正在靜脈注射替羅非班，無其他輸液）；血壓、心率正常，全身皮膚、黏膜未見瘀點(diǎn)瘀斑等出血情況；不排除一過性菌血癥和輸液反應(yīng)，予地塞米松5 mg 靜脈注射治療，同時(shí)行血常規(guī)、降鈣素原等檢查。22：45 患者寒戰(zhàn)緩解，但體溫升至37.8℃，囑多喝水，同時(shí)行血培養(yǎng)檢查。23：10（即替羅非班靜脈注射1.5 h 后）血細(xì)胞分析等結(jié)果回報(bào)示血小板嚴(yán)重減少（血小板計(jì)數(shù)為28×109/L），血紅蛋白135 g/L，白細(xì)胞4.93×109/L，降鈣素原指標(biāo)正常，體溫降至正常，基本可排除一過性菌血癥可能；取血涂片于顯微鏡下觀察未見血小板聚集現(xiàn)象，可排除抗凝劑相關(guān)的假性血小板減少癥可能；為排除血標(biāo)本問題，予重新抽血復(fù)查血細(xì)胞分析。2020-01-13 00：30（即替羅非班靜脈注射2.8 h 后）復(fù)查的血細(xì)胞分析結(jié)果示血小板計(jì)數(shù)進(jìn)一步下降至11×109/L，血紅蛋白127 g/L；考慮藥物引起的血小板減少，予立即暫停替羅非班注射，并暫停清晨將要口服的拜阿司匹林和替格瑞洛抗血小板藥物，查體示皮膚黏膜未見瘀點(diǎn)瘀斑及其他出血表現(xiàn)。2020-01-13 02：00 患者右手背及右手前臂原抽血穿刺點(diǎn)出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑（圖2、3）。由于患者出現(xiàn)急性嚴(yán)重血小板減少，雖既往無肝素暴露史，但患者在術(shù)中有使用肝素鈉5 500 IU，因此未能排除肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）；予行血栓彈力圖-肝素檢測（后結(jié)果未見肝素殘留），之后陸續(xù)完善了四肢血管超聲多普勒、血小板抗體（尤其肝素-PF4 抗體）等檢查。2020-01-13 05：30（暫停替羅非班注射5 h 后）患者嘔吐胃內(nèi)容物一次伴有1 cm×2 cm 的血凝塊；右手臂和右手背原穿刺點(diǎn)散在瘀點(diǎn)瘀斑較前稍增多，右足背見一7 cm×6 cm瘀斑（圖4），不排除患者有消化道出血，急復(fù)查血細(xì)胞分析，并申請輸注血小板。2020-01-13 06：30結(jié)果回報(bào)血小板計(jì)數(shù)是7×109/L，纖維蛋白原（Fbg）、D-二聚體、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原國際比值（INR）均正常，血漿凝血酶原時(shí)間（PT）10.1 s（正常值為10.7～14.4 s），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）19 s（正常值為23.5～35 s），血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P）陰性（-），凝血因子Ⅴ活性73.1%（正常值為76%～114%），凝血因子Ⅷ活性166.3%（正常值為75%～130%），凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ活性均為正常；予輸注血小板1 U 及加強(qiáng)護(hù)胃治療。2020-01-13 17：30（暫停替羅非班注射17 h 后）輸注血小板后復(fù)查血小板回升到64×109/L；考慮患者為急性的免疫反應(yīng)引起的血小板減少，予丙種球蛋白（靜脈注射，10 g/d）和地塞米松（靜脈注射，5 mg/d）治療3 d。替羅非班靜脈注射前后及停藥后血小板計(jì)數(shù)變化詳見圖5。2020-01-13、01-14 上午患者分別完善血小板抗體和四肢血管彩色多普勒，結(jié)果示血小板相關(guān)免疫球蛋白IgG 陰性，血小板膜糖蛋白抗體GPⅡb/Ⅲa（勻漿）陽性；四肢血管彩色多普勒示血流通暢，未見血栓；由于肝素-PF4 抗體主要為IgG 抗體，而本患者的IgG 檢測為陰性，四肢血管多普勒未見血栓，纖維蛋白原、D-二聚體、TT、INR、APTT、PT、3P 試驗(yàn)、各凝血因子等凝血指標(biāo)未見明顯異常，且患者使用肝素后無下肢腫脹、疼痛及呼吸困難、氣促、胸痛、暈厥等相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的表現(xiàn)，結(jié)合HIT 的“4Ts 評分系統(tǒng)”和抗體檢測結(jié)果可排除HIT。2020-01-15（暫停替羅非班2 d 后）血小板計(jì)數(shù)繼續(xù)恢復(fù)到72×109/L，予開始口服氯吡格雷（商品名：波立維）75 mg/d；01-16 復(fù)查血小板為84×109/L，原瘀點(diǎn)瘀斑較前有消退，無新出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑。01-18 重新使用拜阿司匹林；01-19 復(fù)查血栓彈力圖（花生四烯酸&二磷酸腺苷），花生四烯酸抑制率為4.8%，二磷酸腺苷抑制率為10%，考慮氯吡格雷對該患者的血小板抑制效果較差，同時(shí)目前指南對于ACS 抗血小板推薦替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷，因此我們在患者血小板水平安全的前提下，停用了氯吡格雷，改用替格瑞洛抗血小板。01-20血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到124×109/L，血紅蛋白110 g/L，查體瘀斑消失，患者一般情況可，予01-21 出院。2 個(gè)月后門診隨訪復(fù)查血小板計(jì)數(shù)161×109/L，血紅蛋白132 g/L。

圖1 2020-01-12 19：40（12 導(dǎo)聯(lián)）心電圖（V1～V6導(dǎo)聯(lián)ST 段弓背向上抬高0.3～0.8 mV）

圖2 患者右手背瘀斑

圖3 患者右手臂瘀斑瘀點(diǎn)

圖4 患者右足背7 cm×6 cm 瘀斑

圖5 患者靜脈注射替羅非班后血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白數(shù)值變化過程

2 討論

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，如替羅非班，通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列（RGD）占據(jù)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 的交聯(lián)位點(diǎn)，從而抑制纖維蛋白原與血小板的結(jié)合［3］，抑制血小板之間相互作用和血栓形成，目前成功應(yīng)用于ACS 患者的治療中［1，4］。血小板減少癥是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的一種常見不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.5%～5.6%［5］；其中替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥（tirofiban induced thrombocytopenia，TIT）的分度和發(fā)生率：使用替羅非班24 h 內(nèi)，血小板＜100×109/L 為輕度TIT，發(fā)生率為2.3%；＜50×109/L 為重度TIT，發(fā)生率為0.3%；＜20×109/L 為極重度TIT，很罕見［6-7］，一旦懷疑或發(fā)生極重度TIT，需及時(shí)停用藥物，密切動態(tài)復(fù)查血小板計(jì)數(shù)，否則易發(fā)生胃腸道、肺泡甚至腦出血等嚴(yán)重不良事件。替羅非班的半衰期約為2 h，起效迅速；對于TIT，血小板計(jì)數(shù)一般停藥后平均2.1 d 可恢復(fù)［8］。

藥物介導(dǎo)的免疫性血小板減少癥（drug-induced im?mune thrombocytopenia，DITP）是一種自發(fā)性免疫介導(dǎo)反應(yīng)，有時(shí)會導(dǎo)致嚴(yán)重的出血事件。藥物依賴性抗血小板抗體一般出現(xiàn)于使用某種新藥后的1～2 周，或先前有某種藥物暴露史后再重新接觸該藥物時(shí)。DITP 一般在暫停藥物后的1～2 d 開始恢復(fù)，1 周內(nèi)恢復(fù)正常［9］，這種恢復(fù)是完全并持續(xù)的；但再暴露于藥物中會再次發(fā)生血小板減少［9-10］，并且程度較前次更嚴(yán)重［11-12］。TIT 屬于DITP 的一種，其發(fā)病機(jī)制可能是替羅非班與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 結(jié)合后，使糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 構(gòu)象發(fā)生改變后形成新的抗原決定簇，與自發(fā)形成的或血液原有的抗血小板抗體結(jié)合，從而使血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)或肝臟識別、清除［13］。敏感的患者體內(nèi)這些抗血小板抗體可以識別糖蛋白Ⅱb/Ⅲa-替羅非班復(fù)合物的多個(gè)目標(biāo)抗原表位［3］。本例患者血小板抗體檢測示血小板膜糖蛋白抗體糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（勻漿）為陽性；考慮該患者可能是替羅非班敏感性個(gè)體，自身存在的血小板膜糖蛋白抗體（GPⅡb/Ⅲa）同時(shí)識別并結(jié)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa-替羅非班復(fù)合物上的多個(gè)抗原表位，引起血小板短時(shí)間內(nèi)大量被清除，導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少。

TIT 就如其他藥物誘導(dǎo)血小板減少癥一樣，也是一種排他性的診斷，需要排除其他藥物導(dǎo)致血小板減少癥。本患者除了PCI 治療后靜脈注射替羅非班，另外治療中全程共靜脈注射肝素鈉5 500 IU，CAG 術(shù)前嚼服拜阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg 抗血小板藥物，不能排除這些因素參與導(dǎo)致患者血小板急性減少。我們首先需要排除HIT。HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT 為非免疫反應(yīng)，多發(fā)生于肝素使用后1～2 d，血小板表現(xiàn)為輕微下降，一般波動于（100～300）×109/L，＜100×109/L 的情況罕見［14］；即便繼續(xù)使用肝素，血小板計(jì)數(shù)也會逐漸恢復(fù)，預(yù)后較好［6］，本例患者在約2 d 內(nèi)血小板計(jì)數(shù)由基礎(chǔ)值148×109/L 降至11×109/L，血標(biāo)本檢測結(jié)果示無肝素殘留；另外結(jié)合患者血小板減少的出現(xiàn)呈現(xiàn)急性和嚴(yán)重，Ⅰ型HIT基本可排除。Ⅱ型HIT 是免疫介導(dǎo)，一般發(fā)生于初次接觸肝素后的4～14 d，血小板計(jì)數(shù)下降較嚴(yán)重［6］，結(jié)合本例患者血小板下降的嚴(yán)重程度，最初不能排除Ⅱ型HIT 的可能。2012 年美國臨床指南推薦對疑似HIT 患者常用“4Ts”評分系統(tǒng)輔助診斷，4Ts 主要包括：“血小板減少、出現(xiàn)血小板下降的時(shí)間、血栓形成、血小板減少的其他可能原因”這4 個(gè)方面［15-16］。結(jié)合本例患者在使用肝素24 h 內(nèi)，血小板下降至最低值為7×109/L，既往無肝素暴露史，四肢血管彩色多普勒示無血栓，同時(shí)臨床也沒有血栓栓塞相關(guān)臨床癥狀；因此綜合評分為1 分，HIT 不太可能。另外，Ⅱ型HIT 會產(chǎn)生肝素-PF4抗體，這抗體主要為IgG 抗體［17-18］，本例患者的血小板抗體檢查結(jié)果提示血小板相關(guān)免疫球蛋白G（PAIgG）陰性，可排除Ⅱ型HIT。

臨床中除了肝素等抗凝藥易出現(xiàn)血小板減少的不良反應(yīng)，另外常用的抗血小板藥物，如拜阿司匹林、替格瑞洛等，抑制血小板聚集和血栓的形成，也可引起血小板減少的發(fā)生。阿司匹林一般只影響血小板的聚集功能；較少情況下會引起血小板減少，起病時(shí)間也較慢，通常是用藥后3 個(gè)月，且程度也較輕［19］。本例患者血小板減少是急性且嚴(yán)重的，拜阿司匹林相關(guān)的急性嚴(yán)重血小板減少情況很罕見，另外01-17 患者血小板回升至86×109/L，考慮血小板水平較安全，01-18（即暫停替羅非班注射6 d）重新使用拜阿司匹林，后未見血小板減少，因此本例患者可排除拜阿司匹林引起血小板減少的可能；但本例患者PCI 治療后1 d 出現(xiàn)嘔吐一次伴有血凝塊，不排除是拜阿司匹林引起急性胃黏膜損傷，已囑患者擇期行胃鏡檢查以明確。替格瑞洛是新型抑制血小板聚集藥物，一種選擇性二磷酸腺苷受體拮抗劑，作用于P2Y12 受體（二磷酸腺苷受體）［20］，具有較強(qiáng)的抗栓效果及起效快等優(yōu)勢［21］，但在其相關(guān)不良反應(yīng)中，出血發(fā)生率占11.6%［22］。本例患者出現(xiàn)急性且嚴(yán)重的血小板減少，并伴有散在瘀點(diǎn)、大面積瘀斑等出血情況，當(dāng)時(shí)血栓彈力圖結(jié)果示花生四烯酸抑制率為96.1%，二磷酸腺苷抑制率為97.1%，考慮患者的血小板抑制率很高，伴有出血事件，仍未能完全排除替格瑞洛這一因素的作用，予及時(shí)暫停次日清晨原計(jì)劃使用的替格瑞洛。但01-19 我們再重新使用替格瑞洛90 mg，2 次/d，動態(tài)復(fù)查及隨診提示血小板無降低，故患者的急性血小板減少也不考慮替格瑞洛為主要原因。

關(guān)于TIT 的處理，首先暫停替羅非班是有充分依據(jù)的，因?yàn)樵撍幬镌跁和? h 內(nèi)被從循環(huán)中清除［23］。動態(tài)密切復(fù)查血小板計(jì)數(shù)，當(dāng)血小板＜10×109/L 或出現(xiàn)危及生命的出血情況，輸注血小板的治療是被推薦的［24］。丙種球蛋白或激素治療是適合用于較長時(shí)間仍有血小板減少的患者［25-27］。TIT 的及時(shí)處理固然重要，早期識別高風(fēng)險(xiǎn)TIT患者也是很有必要的，有助于減少TIT 不良出血事件的發(fā)生。研究表明，TIT 獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別有年齡＞65 歲、男性、糖尿病、心力衰竭、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12×109/L、慢性腎病、體質(zhì)量＜80 kg、血小板基數(shù)值＜180×109/L［11，28-29］?；颊吣挲g＞65 歲、男性、體質(zhì)量＜80 kg、血小板基數(shù)值＜180×109/L、同時(shí)合并糖尿病及心力衰竭（射血分?jǐn)?shù)為40%），這提示患者為高風(fēng)險(xiǎn)的TIT 患者。對于高風(fēng)險(xiǎn)的TIT 患者，應(yīng)盡量避免使用替羅非班等糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑類藥物或考慮替代治療，如比伐蘆定。比伐蘆定是一種可逆的新型直接凝血酶抑制劑，直接高效抑制凝血酶和凝血酶介導(dǎo)的血小板聚集，且不結(jié)合PF4，不會出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的血小板減少癥［30］。研究表明，老年ACS 患者PCI 治療后延時(shí)使用比伐蘆定，可降低治療后出血事件，且不增加支架內(nèi)血栓形成和心腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［31］。故比伐蘆定可能是替代PCI 治療中或后使用替羅非班的一種良好方法。替羅非班可引起急性重度或極重度血小板減少，給藥前最好評估TIT 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，給藥后的前幾個(gè)小時(shí)需密切動態(tài)復(fù)查血小板計(jì)數(shù)變化情況，以避免不良出血事件發(fā)生。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，也應(yīng)及時(shí)停藥及采取相應(yīng)的補(bǔ)救措施處理。