陳宇鑫 趙云 錢令嘉 李秀珍 王瑛 陳元旺 顧克勝

[摘要]目的：探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)應(yīng)激性抑郁患者認(rèn)知功能及神經(jīng)遞質(zhì)的影響。方法：對(duì)符合國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病前有應(yīng)激性事件的抑郁患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（真刺激）和對(duì)照組（假刺激）。在維持原有抗精神疾病藥種類及劑量不變的基礎(chǔ)上，對(duì)患者左背外側(cè)前額葉進(jìn)行10Hz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）共10次。治療前后應(yīng)用HAMD量表、Moca測(cè)驗(yàn)、Stroop效應(yīng)色詞測(cè)驗(yàn)、WCST測(cè)驗(yàn)對(duì)患者精神狀態(tài)及認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)定。應(yīng)用腦漲落圖儀（EFG）檢測(cè)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)。結(jié)果：兩組患者HAMD量表得分有所下降，治療后實(shí)驗(yàn)組患者認(rèn)知功能得到改善，多巴胺水平達(dá)到常模水平，且認(rèn)知變化與多巴胺變化相關(guān)。結(jié)論：提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有可能通過(guò)提升腦內(nèi)多巴胺水平，進(jìn)而改善患者認(rèn)知水平。

[關(guān)鍵詞]應(yīng)激;抑郁;重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;認(rèn)知功能;神經(jīng)遞質(zhì)

[中圖分類號(hào)]R749.4

應(yīng)激是機(jī)體應(yīng)對(duì)生存環(huán)境中多種不良因素刺激時(shí)所產(chǎn)生的身心緊張狀態(tài)及其反應(yīng)。研究證實(shí)，應(yīng)激是多種精神障礙的重要生物學(xué)誘因。長(zhǎng)期或強(qiáng)烈應(yīng)激不僅會(huì)產(chǎn)生廣泛的情緒反應(yīng)及其相關(guān)精神心理疾患，而且會(huì)引發(fā)認(rèn)知障礙。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性大腦刺激技術(shù)，其對(duì)抑郁癥具有改善作用，但其對(duì)患者認(rèn)知功能是否有改善作用存在爭(zhēng)議，且其調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。腦電超慢漲落（Encephalofluctuograph，EFG）是一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)大腦神經(jīng)遞質(zhì)功能的電生理技術(shù) [1]。因其具有操作簡(jiǎn)單、自然無(wú)創(chuàng)、可定量分析等優(yōu)勢(shì)，在疾病診療和機(jī)制研究方面起著重要作用[2-3] 。本研究擬通過(guò)腦電超慢漲落技術(shù)分析重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療應(yīng)激性抑郁患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化情況及其與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2019年5月至2020年12月在某部隊(duì)醫(yī)院住院的抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類第10版》（ICD-10）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18-40歲，初中以上學(xué)歷;③首次抑郁發(fā)作前經(jīng)歷應(yīng)激事件;④抗精神類疾病藥物劑量穩(wěn)定后，MoCA總分<26分; ⑤無(wú) rTMS 的禁忌癥，如癲癇史;無(wú)金屬植入物（如頭頸部固定器、人工關(guān)節(jié)等）;⑥視力正常且色覺(jué)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦器質(zhì)性病變患者;②腦外傷患者;精神活性物質(zhì)伴發(fā)的患者;④失語(yǔ)、偏癱、耳聾等無(wú)法完成心理評(píng)估者;⑤伴精神病性癥狀⑥嚴(yán)重軀體疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

本研究獲中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)984醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2研究方法

1.2.1神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)

采用ML-2001型腦漲落圖儀檢測(cè)（北京同仁光電技術(shù)公司生產(chǎn)）。所有患者檢測(cè)前洗凈頭皮及頭發(fā)，于上午8：00-11：00或下午14：00-16：00進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)保持清醒、坐位閉目、安靜狀態(tài)。記錄電極按國(guó)際10/20系統(tǒng)安置，選用FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6共16導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行單極描記，雙側(cè)耳電極為參考電極。共記錄18min的腦電信號(hào)，經(jīng)模數(shù)轉(zhuǎn)換后電腦自動(dòng)存儲(chǔ)并完成數(shù)據(jù)處理。測(cè)定γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、谷氨酸（Glu）、乙酰膽堿（Ach）和多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)水平[1-3] 。

1.2.2癥狀和認(rèn)知功能檢測(cè)

應(yīng)用漢密爾頓抑郁癥狀量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）判斷患者抑郁癥狀?？偡殖^(guò)35分可能為嚴(yán)重抑郁，超20分可能是輕或中度的抑郁，如小于8分，則沒(méi)有抑郁癥狀[4]。

采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、Stroop效應(yīng)色詞測(cè)驗(yàn)、威斯康星卡牌分類測(cè)驗(yàn)（Wsiconsin card sorting test，WCST）評(píng)估認(rèn)知功能。

MoCA總分為30分，總分大于等于26分為認(rèn)知功能正常，得分介于14至25分為輕度認(rèn)知障礙（MCI），測(cè)試約10分鐘[5-6]。

Stroop效應(yīng)指字義對(duì)字體顏色的干擾效應(yīng)，由美國(guó)心理學(xué)家John Riddly Stroop在1935年發(fā)現(xiàn)。是反映前額葉功能最為經(jīng)典的任務(wù)之一，用來(lái)測(cè)試受試者排除詞和顏色相互干擾作用的能力、反應(yīng)抑制能力[7-8]。

WCST是一種單項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)定方法，首先由Berg（1948）用于檢測(cè)正常人的抽象思維能力，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它是為數(shù)不多的能夠較敏感的檢測(cè)有無(wú)額葉局部腦損害的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)之一，尤其是對(duì)額葉背外側(cè)部病變較為敏感。它所測(cè)查的是工作記憶和認(rèn)知轉(zhuǎn)移的能力及根據(jù)已往經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分類、概括能力 [9-10]。

1.2.3經(jīng)顱磁刺激參數(shù)

使用英國(guó)The Magstim company Lt.d公司型號(hào)Horizon? Lite 經(jīng)顱磁刺激儀。8字型線圈，治療部位為左背外側(cè)前額葉（Left Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC.L）。刺激點(diǎn)定位依據(jù)腦電國(guó)際10/20系統(tǒng)，選擇F3和F5連線中點(diǎn)[11]。刺激強(qiáng)度為 80% 運(yùn)動(dòng)閾值，頻率為10 Hz。共800個(gè)刺激脈沖分為 20 串刺激，每串刺激有40個(gè)脈沖，每個(gè)刺激串時(shí)間4秒，刺激串間隔56秒。每日治療一次，每次時(shí)間20 分鐘，一周5次，共兩周總計(jì)10次。偽刺激組，將線圈翻轉(zhuǎn)，使其背面朝向患者頭部，其他參數(shù)與真刺激組相同。為盡可能減少經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)患者帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)，治療前對(duì)每名患者進(jìn)行安全篩查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用spss24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用2×2重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治?，被試?nèi)因素為時(shí)間（干預(yù)前后），被試間因素為分組（實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組），對(duì)量表和認(rèn)知測(cè)試、腦神經(jīng)遞質(zhì)交互作用進(jìn)行分析。對(duì)EFG結(jié)果與神經(jīng)遞質(zhì)常模進(jìn)行比較。對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)與認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)和精神癥狀量表得分進(jìn)行相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者基本情況比較

實(shí)驗(yàn)組14名患者，對(duì)照組13名患者，均為男性。兩組患者在人口學(xué)信息、量表基線無(wú)顯著差異。詳見(jiàn)表1。

2.2? 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)患者精神癥狀和認(rèn)知功能的影響

研究顯示，HAMD量表得分有所下降，說(shuō)明患者抑郁癥狀均有所緩解（p<0.05）。MoCA總分組別與時(shí)間交互效應(yīng)顯著（p=0.011），治療后實(shí)驗(yàn)組患者M(jìn)oCA總分顯著提高，對(duì)照組無(wú)顯著變化。Stroop效應(yīng)色詞測(cè)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組患者治療后正確數(shù)顯著提高、錯(cuò)誤數(shù)和遺漏數(shù)有顯著降低（p<0.01），對(duì)照組無(wú)顯著變化。WCST測(cè)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組患者治療后測(cè)試總應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤百分比、完成第一個(gè)分類所需應(yīng)答數(shù)顯著下降（p<0.01），對(duì)照組無(wú)顯著變化。測(cè)驗(yàn)總用時(shí)，兩組均顯著下降。（見(jiàn)表2）。

2.3? 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

重復(fù)測(cè)量的方差分析，同一時(shí)間兩組間獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)、不同時(shí)間同組內(nèi)配對(duì)樣本T檢驗(yàn)沒(méi)有顯著差異。實(shí)驗(yàn)組治療前和對(duì)照組治療前后多巴胺水平顯著低于常模（ P < 0.05），實(shí)驗(yàn)組治療后多巴胺水平與常模無(wú)顯著差異。兩組治療前后乙酰膽堿均高于常模（ P < 0.05），兩組治療后5-羥色胺水平均高于常模（ P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4? 神經(jīng)遞質(zhì)與認(rèn)知測(cè)評(píng)的關(guān)系

對(duì)27名被試前后認(rèn)知功能指標(biāo)變化值與神經(jīng)遞質(zhì)變化值進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果顯示DA變化值與WCST總應(yīng)答數(shù)變化值負(fù)相關(guān)（r=-0.370，p=0.048），與完成第一個(gè)分類所需應(yīng)答次數(shù)變化值負(fù)相關(guān)（r=-0.478，p=0.012）。NE變化值與WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)變化值負(fù)相關(guān)（r=-0.401，p=0.038）。5-HT變化值與Stroop錯(cuò)誤數(shù)變化值負(fù)相關(guān)（r=-0.403，p=0.037）。其他遞質(zhì)變化值與認(rèn)知測(cè)試指標(biāo)變化值無(wú)顯著差異。

3 討論

應(yīng)激會(huì)啟動(dòng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（SAM）參與應(yīng)激反應(yīng)。長(zhǎng)期強(qiáng)烈的應(yīng)激則會(huì)導(dǎo)致HPA和SAM功能紊亂，繼而引起機(jī)體代謝異常和內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，誘發(fā)多種相關(guān)軀體和精神類疾病常[12-13]。目前認(rèn)為這一過(guò)程中，發(fā)生變化的神經(jīng)遞質(zhì)主要有興奮性氨基酸系統(tǒng)、γ-氨基丁酸能抑制系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、5-羥色胺系統(tǒng)[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后抑郁量表評(píng)分顯著下降，抑郁癥狀有所緩解。治療后兩組患者5-HT水平高于常模。根據(jù)抑郁癥病因的神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)，抑郁癥患者5-HT水平較健康人群有所下降，服用SSRI類藥物后，可提高5-HT水平，達(dá)到抗抑郁效果[15]。經(jīng)顱磁刺激后，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者DA水平恢復(fù)到常模水平，而對(duì)照組患者DA水平依然低于常模。有研究認(rèn)為，精神疾病發(fā)生與腦神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)，而經(jīng)顱磁刺激有可能對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺調(diào)節(jié)了一系列與額葉相關(guān)認(rèn)知功能，如工作記憶、注意力功能和執(zhí)行能力等[16]。紋狀體丘腦回路中多巴胺的改變可能導(dǎo)致帕金森、精神分裂癥患者和正常衰老人群的認(rèn)知障礙[17-20]。Mehta等對(duì)健康被試的空間工作記憶、計(jì)劃、言語(yǔ)記憶廣度和試錯(cuò)學(xué)習(xí)等進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)測(cè)試成績(jī)與紋狀體多巴胺水平之間存在顯著的正相關(guān)[21]。Strafella等報(bào)告在健康對(duì)照組中，給予前額葉皮層的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可誘導(dǎo)尾狀核和紋狀體的多巴胺釋放[22-23]。這與本研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后抑郁癥狀均有所緩解。實(shí)驗(yàn)組患者認(rèn)知功能得到改善、多巴胺水平有提升。認(rèn)知變化與多巴胺變化相關(guān)。提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有可能通過(guò)影響腦內(nèi)多巴胺水平，改善患者認(rèn)知水平。

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[基金項(xiàng)目]? 國(guó)防科技創(chuàng)新課題資助項(xiàng)目（ 1716312ZT00216401） ;國(guó)家軍用標(biāo)準(zhǔn)課題資助項(xiàng)目（ BWS13B103）

[作者簡(jiǎn)介]? 陳宇鑫，1988.06，男，漢，北京，醫(yī)師，研究方向：應(yīng)激醫(yī)學(xué)，E-mail： yxchris@foxmail.com;

軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所 北京 100850;

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第984醫(yī)院? 北京 100094