汪盛平，曹文齋（通訊作者）

（1川北醫(yī)學(xué)院 四川 南充 637000）

（2自貢市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 四川 自貢 643000）

我國(guó)目前約3.3億人患有心血管病，心血管病死亡率仍居首位，并且心血管疾病患病率及死亡率仍呈持續(xù)上升趨勢(shì)，疾病醫(yī)療負(fù)擔(dān)日漸加重[1]。中期因子（MK）是一種分泌型肝素結(jié)合性生長(zhǎng)因子，在多種惡性腫瘤、炎癥相關(guān)疾病的研究中發(fā)現(xiàn)MK高表達(dá)，通過(guò)多種病理機(jī)制參與疾病進(jìn)展[2-3]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)MK在多種心血管疾病中同樣高表達(dá)，其與心肌炎癥[4]、心臟甲狀腺激素水平[5]、腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）[6]密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)于心血管疾病存在廣泛有害作用，但不加克制打破中性粒細(xì)胞的數(shù)量平衡，反而是有害的，無(wú)論是MK還是中性粒細(xì)胞，在心肌梗死后對(duì)于改善心肌細(xì)胞再生修復(fù)等方面有證據(jù)表明是有益的。心血管疾病中，循環(huán)中MK水平顯著上調(diào)，說(shuō)明MK在心血管疾病的診斷、危險(xiǎn)分層等方面可能作為潛在生化標(biāo)志物，現(xiàn)就MK、中性粒細(xì)胞與心血管病的研究進(jìn)展作一綜述。

1.MK概述

人類MK基因位于11號(hào)染色體短臂11.2，有四個(gè)編碼外顯子，由于剪接和轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的不同，MK基因有7種亞型。人MK蛋白是由121個(gè)氨基酸組成的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子蛋白，分子量為13 kDa[2-6]。對(duì)于人MK，目前已經(jīng)確定多種受體，MK通過(guò)與相應(yīng)受體、輔助受體或其他組分結(jié)合形成功能性受體復(fù)合物，從而行使MK的特定功能。根據(jù)NCBI基因庫(kù)顯示，MK在人體27種不同臟器組織中均有表達(dá)，其中胃腸道、子宮內(nèi)膜、卵巢等高表達(dá)，在心肌中表達(dá)較少。

2.心肌細(xì)胞內(nèi)MK表達(dá)作用

胞內(nèi)MK可作用于細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。盡管對(duì)細(xì)胞內(nèi)MK的功能知之甚少，但有跡象表明細(xì)胞內(nèi)MK可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。在患有擴(kuò)張型心肌?。―CM）兒童患者中，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)特異性失調(diào)，其中心肌MK基因表達(dá)上調(diào)，MK蛋白水平升高，成人DCM不具有這種變化。正常情況下，心臟細(xì)胞MK表達(dá)水平微弱，通過(guò)MK基因轉(zhuǎn)移技術(shù)可使心肌細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出MK蛋白過(guò)表達(dá)[7]。在主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)（TAC）誘導(dǎo)小鼠心臟壓力超負(fù)荷后，心臟細(xì)胞MK的mRNA表達(dá)水平從第3 d開始升高，并在14 d達(dá)到峰值。MK在體外可直接作用于人心肌細(xì)胞（CMs）并被這些細(xì)胞積極吸收，從而在不影響其生存能力的情況下改變其功能，例如MK可通過(guò)改變CMs內(nèi)鈣處理方式來(lái)影響CMs的功能，因?yàn)镸K可導(dǎo)致CMs中的鈣信號(hào)頻率顯著下降，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩[8]。

3.MK、中性粒細(xì)胞與心血管系統(tǒng)的聯(lián)系

3.1 MK、中性粒細(xì)胞與血管生成 中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)（NETosis）—中性粒細(xì)胞衍生的細(xì)胞程序性死亡方式。該細(xì)胞死亡模式中，中性粒細(xì)胞在特定的刺激下失去細(xì)胞內(nèi)膜完整性并釋放細(xì)胞內(nèi)的DNA與其他物質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以誘捕一系列病原體進(jìn)行進(jìn)一步殺傷。最近研究表明NETosis不僅在抗菌方面起作用，而且與血管細(xì)胞衰老、血管再生有關(guān)。衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一些因子會(huì)誘導(dǎo)NETs的形成，無(wú)菌環(huán)境中產(chǎn)生的NETs能夠清除視網(wǎng)膜病變中不健康的血管并促進(jìn)組織血管再生，以此修復(fù)視網(wǎng)膜中血管損傷達(dá)到血管重塑。MK在中性粒細(xì)胞中大量存在，中性粒細(xì)胞衍生的MK是副動(dòng)脈血管生成所必須。Lautz等[9]發(fā)現(xiàn)MK缺乏顯著干擾動(dòng)脈血管生成中內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，血管生成過(guò)程受到嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)制研究表明中性粒細(xì)胞衍生、儲(chǔ)存的MK介導(dǎo)了相關(guān)的VEGF-A血漿水平的升高，這對(duì)于正常的內(nèi)皮細(xì)胞增殖是必需的。但是，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化而言，MK這種血管生成效應(yīng)是有害的。

3.2 MK、中性粒細(xì)胞與心臟炎癥 中性粒細(xì)胞可以通過(guò)NETs依賴性機(jī)制調(diào)節(jié)炎癥，而這種調(diào)節(jié)方式主要是在無(wú)菌炎癥條件下被證明的。MK可促進(jìn)多形核中性粒細(xì)胞向心肌的運(yùn)輸，并在心肌炎中形成NETs，從而促進(jìn)心肌炎進(jìn)展。研究人員[10]首次在自身免疫性心肌炎患者的心肌內(nèi)膜活檢組織中鑒定出了NETs，并在EAM小鼠模型中用阻斷性抗體抑制MK后減弱了中性粒細(xì)胞募集和NETosis，從而減少急性期的心肌炎癥；在心肌炎的慢性期同樣觀察到積極作用。因此，對(duì)心肌炎患者而言，阻斷MK或NETosis可能代表了一種新穎而且有前景的治療策略。

3.3 MK、中性粒細(xì)胞與急性心肌梗死 中性粒細(xì)胞通過(guò)NETosis促進(jìn)血栓形成，中性粒細(xì)胞和血小板具有相加作用，NETs可以捕獲血小板、促進(jìn)血小板活化聚集，改變纖維蛋白的穩(wěn)定性和溶解性。研究表明過(guò)度的NETosis可通過(guò)活性氧依賴性途徑加重急性心肌梗死損傷。急性心肌梗死（AMI）患者冠脈血栓標(biāo)本、各種復(fù)雜不完整冠脈斑塊及其相鄰血管周圍組織中，大量存在中性粒細(xì)胞和NETs。雖然中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)在心肌梗死后存在不利影響，但對(duì)于以“減少心梗后中性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)炎癥”的治療策略應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡，因?yàn)橹行粤＜?xì)胞減少甚至耗竭可能會(huì)干擾心肌愈合反應(yīng)和心臟重塑。有研究指出AMI小鼠的中性粒細(xì)胞耗竭后，隨即心臟功能惡化逐漸發(fā)展為心力衰竭。這一研究充分肯定了中性粒細(xì)胞在AMI中的正面作用，機(jī)制表明中性粒細(xì)胞通過(guò)使巨噬細(xì)胞向修復(fù)表型極化，從而在心肌梗死后參與心臟修復(fù)[11]。鑒于MK對(duì)中性粒細(xì)胞的募集作用，心梗后MK可通過(guò)防止細(xì)胞凋亡、降低心肌纖維化、介導(dǎo)血管生成而對(duì)受傷的心臟組織產(chǎn)生保護(hù)作用[7]，中性粒細(xì)胞是否在這些機(jī)制中起作用需進(jìn)一步研究。

3.4 MK、中性粒細(xì)胞與心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)MK、NETs可能是心臟纖維化的主要驅(qū)動(dòng)力。在中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及NETosis的心肌炎慢性期，通過(guò)中和抗體阻斷MK可降低心肌纖維化并保留心臟功能[4]。MK升高的心?；颊吒菀装l(fā)生心臟重塑，受試者左心室舒張末期容積指數(shù)與MK的表達(dá)水平呈正相關(guān)，而左室射血分?jǐn)?shù)與MK呈負(fù)相關(guān)[12]。MK與心臟重塑的機(jī)制可能是：MK通過(guò)調(diào)節(jié)相應(yīng)的信號(hào)受體活性來(lái)參與心臟重塑；或通過(guò)誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體激活，使得下游ERK1/2和AKT磷酸化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大加重心臟重塑。但是，一些研究結(jié)果卻完全相反，Sumida等[7]發(fā)現(xiàn)MK可防止心梗后心室重塑并改善心功能障礙，機(jī)制之一可能是通過(guò)上調(diào)抗凋亡Bcl-2蛋白和下調(diào)促凋亡Bax蛋白來(lái)增強(qiáng)心臟抗凋亡能力。

4.總結(jié)與展望

MK在成人中隨著各種病理的反應(yīng)而上調(diào)，而這種上調(diào)根據(jù)疾病損傷機(jī)制的不同對(duì)機(jī)體呈現(xiàn)出雙向效應(yīng)。在同一種心血管疾病中MK可以導(dǎo)致雙面作用，而正性作用和負(fù)性作用哪個(gè)更強(qiáng)仍然未知，需更多基礎(chǔ)研究明確相關(guān)機(jī)制。中性粒細(xì)胞或許對(duì)MK發(fā)揮作用起到了橋梁作用，這使得兩者在心血管疾病中的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)更加復(fù)雜化，對(duì)正確評(píng)估MK在心臟中的作用增添了困難性，但也為心血管領(lǐng)域提供了一個(gè)研究方向。