梅 菲 王科委 孫建鋒 官文飛 黃明魁 熊 江 李 裕

1三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/宜昌市中心人民醫(yī)院血管外科，湖北 宜昌 443000

2解放軍總醫(yī)院血管外科，北京 100853

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種累及四肢中、小動(dòng)靜脈的慢性、節(jié)段性、閉塞性疾病，其病理特征是炎性血栓形成[1]。TAO是一種非動(dòng)脈硬化性炎性疾病，診斷該疾病需排除導(dǎo)致動(dòng)脈硬化或其他閉塞性血管病的危險(xiǎn)因素，如閉塞性動(dòng)脈硬化、創(chuàng)傷性動(dòng)脈血栓形成、腘動(dòng)脈陷迫綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或貝赫切特綜合征等[2]。世界范圍內(nèi)均有TAO發(fā)病，但不同地區(qū)的TAO發(fā)病率存在差異；早期TAO的患病率呈下降趨勢(shì)[3]，但近年來女性TAO患者發(fā)病率從11%上升至23%[4]。TAO的病因尚不明確，治療手段有限，預(yù)后較差，5 年的截肢風(fēng)險(xiǎn)為25%，10年的截肢風(fēng)險(xiǎn)為38%，20年的截肢風(fēng)險(xiǎn)為46%[5]，且患者多為45歲以下青壯年，造成了巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。本文對(duì)文獻(xiàn)中的TAO危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制和診療進(jìn)展并進(jìn)行綜述，為探索新的診療手段提供理論依據(jù)。

1 危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制

1.1 吸煙

吸煙在TAO的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，戒煙可以延緩病情進(jìn)展[6]。煙草中含有大量有害物質(zhì)，尼古丁可導(dǎo)致血管收縮，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，還可作為抗原使B細(xì)胞功能亢進(jìn)，T細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，形成免疫復(fù)合物積聚于血管壁而誘發(fā)TAO。煙草糖蛋白通過Ⅶ因子激活內(nèi)源性凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成。同時(shí)，吸煙還與高纖維蛋白血癥相關(guān)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)[7]。研究表明，TAO患者戒煙后癥狀得到明顯改善，而勸誡后仍吸煙者的截肢率達(dá)50%～65%[8-9]。

1.2 免疫炎性因素

1.2.1 T細(xì)胞相關(guān)的免疫損傷

Ketha和Cooper[10]認(rèn)為TAO是一種自身免疫性疾病，但目前并沒有足夠的證據(jù)來證明TAO相關(guān)的免疫紊亂過程[11]。在一項(xiàng)研究中，TAO患者與對(duì)照組比較，其血清中多種免疫復(fù)合物水平顯著升高，如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）和抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）[12]。ACA刺激單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織因子引起高凝狀態(tài)；ACA對(duì)抗凝蛋白C、抗凝血酶Ⅲ有抑制作用，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列環(huán)素也有抑制作用；ACA介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)黏附分子，導(dǎo)致血小板和炎性細(xì)胞黏附，形成細(xì)胞性炎性血栓[13-14]。ANCA干擾T細(xì)胞生成和亞群分化。此外，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞聚集于血管內(nèi)膜，導(dǎo)致內(nèi)膜病理性改變。掃描電鏡發(fā)現(xiàn)TAO患者血管閉塞處有免疫復(fù)合物和巨噬細(xì)胞聚集，以及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.2.2 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素-33導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，影響TAO發(fā)生與疾病進(jìn)展，內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是白細(xì)胞介素-33調(diào)節(jié)過敏性炎性反應(yīng)的首要功能靶點(diǎn)[15]。白細(xì)胞介素-33屬于白細(xì)胞介素-1細(xì)胞因子家族，存在于內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的細(xì)胞核中[16]，是白細(xì)胞介素-1受體家族成員致瘤抑制因子2（suppressor of tumorigenicity 2，ST2）的配體[17]。ST2配體是一種跨膜蛋白，包含三個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和白細(xì)胞介素-1受體結(jié)構(gòu)域[18]。白細(xì)胞介素-33與ST2結(jié)合后，激活TLR信號(hào)通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1相關(guān)蛋白激酶、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6、絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB，觸發(fā)單核細(xì)胞黏附和局部炎性反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[19]。受損的內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-33，導(dǎo)致免疫激活和Th2細(xì)胞積聚，提高局部白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5和白細(xì)胞介素-13的水平[20]。此外，白細(xì)胞介素-33增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，增強(qiáng)白細(xì)胞黏附，破壞內(nèi)皮屏障，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞不可逆的損傷。

1.3 感染因素

研究表明，牙周病是導(dǎo)致TAO的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，口腔內(nèi)細(xì)菌入血，導(dǎo)致菌血癥，通過直接的細(xì)胞毒性或間接的炎性反應(yīng)誘導(dǎo)加重TAO炎性病變[21-22]。牙周炎患者在咀嚼食物時(shí)、不正確使用牙線或刷牙后、其他輕微創(chuàng)傷時(shí)，都會(huì)導(dǎo)致牙周細(xì)菌入血并向全身播散，從而感染和損害血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血栓形成及小動(dòng)脈栓塞[22]。發(fā)炎的牙周組織會(huì)釋放炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α和C反應(yīng)蛋白等[23]。據(jù)研究顯示，牙周細(xì)菌DNA已在腹主動(dòng)脈瘤壁、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、原發(fā)性靜脈曲張及TAO患者的閉塞動(dòng)脈中檢測(cè)到[23-24]。

立克次體也被認(rèn)為是TAO的致病原因。立克次體是一種附著在血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的病原體，可通過跳蚤或虱子叮咬后感染人體，其基因組整合到宿主的DNA中，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。Fazeli等[25]研究發(fā)現(xiàn)，1例TAO患者行左側(cè)膝關(guān)節(jié)平面以下截肢手術(shù)，從截肢的動(dòng)脈、靜脈和微血管中提取25份DNA樣本，其中三份樣本為立克次體陽性。因此了解TAO患者的傳染病因至關(guān)重要，因?yàn)樵缙诘目股刂委熁蛞呙缃臃N可以預(yù)防立克次體及其他微生物相關(guān)的TAO發(fā)生。

1.4 高凝狀態(tài)

多項(xiàng)研究表明TAO與凝血系統(tǒng)異常存在關(guān)聯(lián)[26-28]。TAO臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈血栓形成和復(fù)發(fā)性血栓性靜脈炎等臨床特征。ACA與TAO的相關(guān)性已被公認(rèn)，一項(xiàng)研究表明，TAO患者的ACA表達(dá)率為36%，明顯高于閉塞性動(dòng)脈硬化患者的8%及匹配的健康對(duì)照組的2%，而且ACA滴度越高，截肢風(fēng)險(xiǎn)越大[26]。此外，TAO患者血清中β2-糖蛋白Ⅰ抗體較高[27]。然而，Huh等[28]認(rèn)為ACA的高表達(dá)是一種繼發(fā)現(xiàn)象，并非TAO的促發(fā)因素。

另外，凝血和纖溶系統(tǒng)失衡也與TAO的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)針對(duì)穩(wěn)定期TAO患者和健康對(duì)照組的研究中，穩(wěn)定期TAO患者血漿纖維蛋白凝塊與對(duì)照組比較，通透性降低，形成速度更快，溶解速度降低，此外，在穩(wěn)定期TAO患者中觀察到高濃度的D-二聚體、組織型纖溶酶原激活劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖維蛋白肽A[29]，這可能是炎性激活的結(jié)果。在TAO患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，凝血因子Ⅷ濃度較高，血小板黏附較快，血液黏度增加[30]。

1.5 性激素

TAO好發(fā)于20～45歲的吸煙男性，女性較少，可能和雌激素對(duì)血管壁的保護(hù)作用有關(guān)，有研究表明，對(duì)小鼠持續(xù)使用麥角胺醇可致足趾壞死，若同時(shí)給小鼠注射雌二醇，可保護(hù)雌鼠的足趾不再發(fā)生壞死，而雄鼠并無此保護(hù)作用[31]。流行病學(xué)研究顯示，女性TAO患者出現(xiàn)逐漸增多的趨勢(shì)，這可能與女性吸煙人群上升有關(guān)，也可能與年齡增大，雌激素分泌減少，對(duì)血管壁的保護(hù)作用降低有關(guān)[4]。

1.6 遺傳因素

一項(xiàng)研究針對(duì)TAO患者與健康對(duì)照組的遺傳因素進(jìn)行探討，7例TAO患者存在溶基質(zhì)素-15A/6A純合子，5例對(duì)照組和3例TAO患者存在一氧化氮合酶基因5’-側(cè)翼區(qū)T-786C純合子，1例對(duì)照組和7例TAO患者存在C677T位點(diǎn)-亞甲基四氫葉酸還原酶純合子或復(fù)合C677T位點(diǎn)-A1298C位點(diǎn)雜合子。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了溶基質(zhì)素-15A/6A多態(tài)性的3代垂直傳遞[32]。Avcu等[33]研究認(rèn)為，TAO患者存在較多的基因突變，如凝血酶原基因20210G突變?yōu)锳、凝血因子V1691G突變?yōu)锳、凝血因子V4070A突變?yōu)镚突變。

2 TAO診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

TAO通常始于遠(yuǎn)端中、小動(dòng)脈，隨著疾病進(jìn)展可累及近心端血管。少數(shù)情況下也可累及較大動(dòng)脈[34]。早期癥狀表現(xiàn)為患肢發(fā)涼、麻木、間歇性跛行、游走性血栓性靜脈炎，后期可出現(xiàn)靜息痛、患肢遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)消失、肢端壞死或者潰瘍、干性壞疽或濕性壞疽等。

動(dòng)脈造影是診斷TAO的關(guān)鍵檢查，但不能作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。典型的動(dòng)脈造影表現(xiàn)為病變通常累及肘關(guān)節(jié)和/或膝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)的中、小動(dòng)脈；出現(xiàn)跳躍和節(jié)段性的閉塞性病變；閉塞段鄰近的側(cè)支循環(huán)形成；典型的螺旋狀（Corkscrew征），也被稱為“樹根”或“蜘蛛腿”征[35]。

TAO患者常具有典型的病理特征。TAO急性期病理表現(xiàn)為高度細(xì)胞化的炎性血栓，血栓內(nèi)微膿腫形成，血管壁炎性較少；可能存在多核白細(xì)胞、多核巨細(xì)胞[3]。TAO穩(wěn)定期病理表現(xiàn)為動(dòng)脈和靜脈血栓形成；包括內(nèi)彈性層在內(nèi)的血管壁結(jié)構(gòu)保持完整。這一特征可將TAO與動(dòng)脈粥樣硬化和其他類型的血管炎進(jìn)行區(qū)分，后者通常會(huì)破壞內(nèi)彈性層和中膜[36]。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前沒有公認(rèn)的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常用的有以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。Shionoya標(biāo)準(zhǔn)[37]：（1）吸煙史；（2）50歲以前出現(xiàn)癥狀；（3）腘動(dòng)脈以遠(yuǎn)動(dòng)脈閉塞；（4）上肢受累或游走性靜脈炎；（5）不存在除吸煙以外的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素。Olin標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）年齡＜45歲；（2）有近期吸煙史或正在吸煙；（3）下肢缺血表現(xiàn)為跛行、靜息痛、缺血性潰瘍或壞疽；（4）排除明確的自身免疫性疾病、血液高凝狀態(tài)、糖尿病；（5）超聲心動(dòng)圖或動(dòng)脈造影排除近端來源的栓子；（6）受累和非受累肢體的臨床癥狀與動(dòng)脈造影的結(jié)果一致。

Papa等[38]提出了一個(gè)更為具體的TAO評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)TAO的診斷也有一定的臨床指導(dǎo)意義，通過該評(píng)分系統(tǒng)，患者可以被客觀地分層和分類，診斷的確定性也可以進(jìn)行量化：確定計(jì)為6分及以上，可能計(jì)為4～5分，可疑計(jì)為2～3分，排除計(jì)為0～1分。

3 TAO的治療

3.1 戒煙

目前，TAO的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療手段較多但收效甚微，而停止吸煙和禁止其他任何形式的煙草攝入可獲得確切療效，從而有效減緩TAO進(jìn)展和避免截肢[39]。研究顯示，所有失去肢體的患者都沒有嚴(yán)格戒煙，而該研究中戒煙患者均沒有出現(xiàn)截肢的結(jié)局[40]。正在吸煙的TAO患者截肢的風(fēng)險(xiǎn)將持續(xù)存在，但有吸煙史的TAO患者在戒煙8年后，吸煙所帶來的危險(xiǎn)因素已逐漸被消除，盡管這類戒煙患者的TAO發(fā)病率高于年齡相匹配的對(duì)照組，而且生活質(zhì)量受到影響，但兩組預(yù)期壽命比較無顯著性差異[41]。因此，醫(yī)師必須著重教育和勸告患者停止使用所有煙草制品，同時(shí)，還應(yīng)告知患者，即使每天只吸1～2支煙，也會(huì)使疾病長(zhǎng)期存在，如果能夠停止吸煙，疾病將得到緩解，從而避免截肢。另外，必須強(qiáng)調(diào)控?zé)熜l(wèi)生保健政策的重要性，鼓勵(lì)年輕人遠(yuǎn)離煙草[42]。

3.2 藥物治療

無論是急性期還是緩解期的TAO患者，均應(yīng)根據(jù)泛大西洋學(xué)會(huì)聯(lián)盟和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)的建議使用抗血小板藥物和輕度步行運(yùn)動(dòng)策略進(jìn)行治療，嚴(yán)重肢體缺血（靜息痛或組織缺失）的患者應(yīng)及時(shí)住院治療[43]。目前，對(duì)急性期TAO患者有效的治療方法主要是前列環(huán)素類藥物。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與單用阿司匹林相比，聯(lián)合使用前列環(huán)素類似物能有效促進(jìn)潰瘍的愈合，且靜息痛在28 d后消失，但6個(gè)月后截肢率相似，這一研究表明，聯(lián)合靜脈注射前列環(huán)素類似物在治療靜息痛和缺血性潰瘍方面比單用阿司匹林更有效[44]。

3.3 外科手術(shù)治療

TAO患者中，動(dòng)脈閉塞通常位于肢體遠(yuǎn)端，并且沒有流出道，多數(shù)情況下不宜進(jìn)行外科血運(yùn)重建，一項(xiàng)236例TAO患者的研究中，只有11例患者有條件接受旁路手術(shù)；平均隨訪2.8年，一期和二期通暢率分別為49.0%和62.5%[45]。一項(xiàng)探討216例TAO患者手術(shù)療效的研究中，分為交感神經(jīng)切除術(shù)組及血管重建手術(shù)組，其中血管重建手術(shù)組又分為血管內(nèi)膜剝脫組（A組）及血管旁路組（B組），A組隨訪30個(gè)月，4例患者血管閉塞，通暢率為20%；B組隨訪1～7年，有6例患者出現(xiàn)移植物閉塞，通暢率為62.5%[46]。一項(xiàng)包含了266例TAO患者的研究中，納入了38例行旁路手術(shù)患者，在6個(gè)月～8年的隨訪中，總體通暢率僅為24%[47]。同樣，一項(xiàng)包含198例TAO患者的研究中，血管旁路術(shù)患者19例，平均隨訪5.4年，通暢率為57.9%[48]。在積極戒煙的基礎(chǔ)上，采取旁路手術(shù)治療解剖條件合適的嚴(yán)重肢體缺血TAO患者，對(duì)于緩解癥狀和延緩截肢有一定的臨床價(jià)值。

一項(xiàng)探討大網(wǎng)膜移植術(shù)治療TAO的研究納入43例TAO患者，15例接受游離大網(wǎng)膜移植，28例接受帶蒂大網(wǎng)膜移植，兩組患者在患肢皮膚溫度、顏色改變、間歇性跛行、靜息痛、潰瘍及截肢后潰瘍愈合等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均無大截肢[49]。這表明TAO患者接受大網(wǎng)膜移植可獲得較好的臨床效果，降低截肢率。

3.4 血管腔內(nèi)治療

血管腔內(nèi)治療可應(yīng)用于無遠(yuǎn)端流出道或無足夠靜脈橋血管的患者[50]。研究表明，對(duì)于患有嚴(yán)重肢體缺血的TAO患者，血管腔內(nèi)治療具有較高的技術(shù)成功率和保肢率[51]。一項(xiàng)研究將納入33例存在嚴(yán)重肢體缺血的TAO患者分為血管腔內(nèi)組和外科搭橋組。血管腔內(nèi)組1年和3年的血管通暢率分別為95.0%和87.7%，與外科搭橋組相似（1年和3年血管通暢率分別為100%和87.5%）[52]。另一項(xiàng)包含13例嚴(yán)重肢體缺血的TAO研究中，首次行血管腔內(nèi)手術(shù)的技術(shù)成功率為92.3%，所有患者的潰瘍均愈合，但有4例患者在隨訪中出現(xiàn)靜息痛或潰瘍復(fù)發(fā)[53]。一項(xiàng)探討腔內(nèi)球囊成形術(shù)治療TAO的研究納入82例TAO患者，52例隨機(jī)接受腔內(nèi)球囊成形術(shù)治療的患者為血管腔內(nèi)組，30例接受西洛他唑和阿司匹林治療的患者為保守治療組，血管腔內(nèi)組無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，膝上和膝下病變的技術(shù)成功率分別為100%和90%，血管腔內(nèi)組的缺血性潰瘍?cè)谛g(shù)后6個(gè)月完全愈合，平均愈合時(shí)間為（3.0±0.9）個(gè)月，而保守治療組缺血性潰瘍的平均愈合時(shí)間為（5.8±1.7）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[54]。這表明血管腔內(nèi)治療對(duì)TAO患者是一種有效的治療策略，可緩解TAO的臨床癥狀。

3.5 自體骨髓源性干細(xì)胞治療

干細(xì)胞治療是一種通過植入多能干細(xì)胞，誘導(dǎo)其定向分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成新的血管，從而改善局部微循環(huán)、緩解靜息痛、促進(jìn)潰瘍愈合的治療手段。自體干細(xì)胞的來源包括骨髓、臍血及脂肪組織[55]。在一項(xiàng)納入了59例TAO患者的研究中，19例單用阿司匹林治療，40例口服阿司匹林聯(lián)合注射自體骨髓來源的單核細(xì)胞為干細(xì)胞組，干細(xì)胞組10年無截肢生存率為85.3%，而單用阿司匹林者10年無截肢生存率為40%，潰瘍面積、踝肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓和疼痛評(píng)分也隨著自體骨髓來源的單核細(xì)胞治療而顯著改善[56]。另一項(xiàng)研究中，共有5例嚴(yán)重肢體缺血患者（4例TAO患者，1例閉塞性動(dòng)脈硬化患者）使用自體骨髓干細(xì)胞療法，所有患者均觀察到疼痛、步行距離、踝肱指數(shù)得到改善；3例患者潰瘍消失，1例患者潰瘍變??；3例患者血管造影檢測(cè)到新的側(cè)支循環(huán)[57]。

3.6 交感神經(jīng)切除術(shù)

除吸煙外，交感神經(jīng)高活性引起的血管痙攣被認(rèn)為是導(dǎo)致TAO的另一個(gè)危險(xiǎn)因素[58]。目前，交感神經(jīng)切除術(shù)，特別是腰交感神經(jīng)切除術(shù)，已用于潰瘍不愈合的缺血性病變患者[59]。然而，研究表明踝肱指數(shù)＜0.3的患者對(duì)交感神經(jīng)切除術(shù)的療效較差[60]。考慮到交感神經(jīng)切除術(shù)的并發(fā)癥（如性功能障礙和自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂），其風(fēng)險(xiǎn)獲益比尚無定論，應(yīng)研究如何降低該術(shù)式的并發(fā)癥或制定其他替代治療策略[61]。

3.7 中西醫(yī)結(jié)合療法

采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療TAO患者也具有一定臨床價(jià)值。研究顯示，61例組織壞死期的TAO患者經(jīng)靶動(dòng)脈灌注銀杏葉提取物，手術(shù)成功率100%，患肢在疼痛評(píng)分、皮溫、跛行距離、踝肱指數(shù)、潰瘍愈合等指標(biāo)上均顯著優(yōu)于術(shù)前，這說明控制炎性反應(yīng)可緩解急性期TAO患者的臨床癥狀，改善肢體存活率，提高生活質(zhì)量[62]。

TAO是一種好發(fā)于青壯年男性的缺血性炎性疾病，常累及中、小動(dòng)脈，具有較高的截肢風(fēng)險(xiǎn)。目前，發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療效果不甚滿意，需要對(duì)TAO的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更加深入而系統(tǒng)的研究，為對(duì)因治療提供理論依據(jù)。