張雨田 屈子怡 謝芝宏 王 雷 王 紅

1天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 300000

2天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院普通外科，天津 300000

乳腺癌是中國女性群體中高發(fā)的惡性腫瘤之一，目前，其增長速率僅次于肺癌，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1]。由于醫(yī)療水平的發(fā)展、乳腺癌早期篩查的普及，部分乳腺癌患者治療后的5年生存率可達到90%，10年生存率可達到80%[2]。隨著患者生存時間的顯著延長，如何改善乳腺癌患者治療后的并發(fā)癥成為當下乳腺癌研究領域的熱點之一，特別是乳腺癌相關淋巴水腫（breast cancer related lymphedema，BCRL）。BCRL是乳腺癌治療后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率為4%～70%[3]，初期可能僅出現(xiàn)遠端肢體的腫脹、色素沉著，若持續(xù)進展則會導致患側上肢功能喪失，降低患者的生存質量，嚴重影響患者的身心健康。BCRL易反復發(fā)作且難以治愈，已知BCRL發(fā)病與乳腺癌手術方式、肥胖、放療、化療等多種因素有關[4]，在疾病早期，可以通過干預這些危險因素來預防乳腺癌的發(fā)展，對于進展后的BCRL雖然無根治性手段，但是，目前，有很多新技術如淋巴管吻合術、淋巴結移植術、干細胞治療等可以有效緩解BCRL患者的臨床癥狀。但僅有部分醫(yī)療工作者了解過BCRL[5]，因此，很有必要對BCRL的高危因素、治療手段進行綜述，加強對BCRL預防與治療措施的認識。

1 發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

BCRL的發(fā)病機制尚未有明確結論，目前，認為由于腋窩淋巴組織被破壞，淋巴回流被阻斷，富含蛋白質的淋巴液積聚于皮下組織，從而產生水腫，而淋巴液持續(xù)蓄積可促使脂肪細胞增殖及膠原纖維在細胞外基質及毛細淋巴管和集合淋巴管周圍沉積，出現(xiàn)皮膚增厚和纖維化改變，最終又進一步抑制淋巴循環(huán)，加重BCRL，形成惡性循環(huán)。BCRL的臨床表現(xiàn)包括進行性上肢腫脹、皮膚改變、肢體疼痛和不適、關節(jié)活動度受限及非凹陷性水腫。

2 危險因素

2.1 手術清掃淋巴結數(shù)量及范圍

手術清掃淋巴結數(shù)量越多、范圍越大，術后出現(xiàn)淋巴水腫的可能性越大[6]。一項納入486例患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，當手術切除的淋巴數(shù)量大于30個時，BCRL的發(fā)生率最高（HR＝1.70，95%CI：1.15～2.52），并且BCRL的發(fā)生率隨著陽性淋巴結數(shù)目的增加而升高（HR＝1.03，95%CI：1.00～1.06）[7]。當同側淋巴結清掃數(shù)量大于10個時，BCRL的發(fā)生率是同側淋巴結清掃數(shù)量不足10個的3倍[8]。

2.2 放療、化療

研究表明，放療、化療會增加BCRL的發(fā)病風險[9]。放射線會損傷淋巴管，破壞淋巴管內皮細胞，從而造成淋巴管新生受限；化療會降低患者的免疫力，導致淋巴管炎加重。一項納入492例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，放療時，腋窩淋巴結越多的患者發(fā)生BCRL的風險越高[10]。

2.3 肥胖

肥胖是淋巴水腫的一個誘因[11]。肥胖會導致皮下淋巴液儲存增加，增加淋巴回流負擔，從而易出現(xiàn)淋巴水腫。術后，肥胖者更易發(fā)生上肢淋巴水腫，研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥30 kg/m2的患者發(fā)生術后上肢淋巴水腫的風險是BMI＜25 kg/m2患者的3.58倍，是BMI在25～29 kg/m2患者的2.48倍。術后，體重每個月每波動（向上或向下）1000 g，術后上肢淋巴水腫的發(fā)生風險增加8%[12]。

2.4 術后干預

術后干預及對患者的宣教均會對BCRL產生重要影響。趙權萍等[13]發(fā)現(xiàn)加強患者術后干預、向患者強調避免危險因素可以促使患者完成更多降低淋巴水腫風險的行為，BCRL發(fā)生率則會隨之降低。

3 治療方式

3.1 物理治療

物理治療主要依靠機械壓力和熱能來改善患肢局部淋巴回流來緩解水腫情況。物理治療包括綜合性消腫療法（comprehensive decongestive therapy，CDT）、微波烘綁療法等。CDT是目前應用最廣、療效最好的淋巴水腫物理治療手段，它是一種綜合治療手段，包括徒手淋巴引流（manual lymphatic drainage，MLD）、加壓治療、患側肢體功能鍛煉及皮膚護理等[14]。一般分為兩個階段：第一階段主要是促進淋巴循環(huán)，減輕腫脹，松解纖維化粘連；主要治療方法以MLD為主。第二階段為維持治療階段，主要以彈力繃帶的使用、常規(guī)的肢體鍛煉和體重控制為主。其中，MLD和加壓治療在CDT治療淋巴水腫的過程中發(fā)揮重要作用。

MLD類似于按摩療法，通過專業(yè)的理療師運用手法加壓的方式將遠端的水腫液引流至近端，促進皮下淋巴管充盈，促進淋巴管擴張和收縮，從而增加旁路通路的淋巴流動，達到減輕淋巴水腫的目的。毛朝琴等[15]將70例淋巴水腫患者分為治療組和對照組，對照組只采用動靜脈氣壓治療，治療組在接受動靜脈氣壓治療的同時再對患者進行MLD，經(jīng)過治療1個療程治療后，兩組患者患側肢體組織水腫程度均下降，下肢疼痛感減輕，患肢周徑縮小，其中，治療組患者上述指標的改善效果較對照組患者更明顯，差異有統(tǒng)計學意義。

加壓治療是指通過對患肢施加機械壓力，提高患肢組織間隙壓力，從而促進淋巴回流，達到減輕患肢淋巴水腫的治療手段。常見的加壓方式包括加壓包扎、加壓衣物和間歇性充氣加壓（intermittent pneumatic compression，IPC）。相比于其他兩種方式，IPC消除淋巴水腫的效果最佳[16]。謝娜等[17]分析了低彈力繃帶加壓包扎對乳腺癌術后上肢纖維腫的效果，將64例乳腺癌術后上肢纖維腫患者分為對照組和觀察組，兩組患者均接受MLD和低彈力繃帶加壓包扎，其中，觀察組患者在包扎時使用海綿墊加壓，經(jīng)過10次治療后，記錄兩組患者患肢的生物電阻抗譜（bioelectrical impedance spectroscopy，BIS）的L-Dex值和周徑，結果顯示，低彈力繃帶包扎與加壓包扎均可以使患側肢體周徑與健側肢體周徑的差值下降，但觀察組患者患側肢體周徑與健側肢體周徑的差值低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義，提示低彈力繃帶加壓包扎對乳腺癌術后上肢纖維腫的治療效果更佳。有研究比較了IPC與加壓包扎的效果，分別給予BCRL患者IPC治療1個月，發(fā)現(xiàn)健側肢體周徑與患側肢體周徑差值由21.85%降至13.46%，之后采用加壓包扎法代替IPC，治療3個月，健側與患側肢體周徑差值由13.46%增加至20.84%，再次給予IPC治療3個月，將健側肢體與患側肢體的周徑差值降至8.68%[18]，提示IPS對于BCRL的治療效果優(yōu)于單純加壓包扎。另外，由于肥胖是淋巴水腫的危險因素，應該建議患者將體重保持在健康范圍。一項小型試驗將減重后的BCRL患者與對照組患者進行對比，發(fā)現(xiàn)減重組患者的淋巴水腫癥狀顯著降低[19]。

3.2 外科手術

目前，BCRL的外科治療方式包括兩大類，一類是通過重建新的淋巴回流通道，提高淋巴系統(tǒng)運輸淋巴液的能力，將水腫的淋巴組織內聚積的液體引流至其他區(qū)域或者回流至靜脈，適合早期BCRL的治療。另一類是通過縮減術去除因淋巴液滯留而形成的脂肪纖維組織，減小患肢體積，緩解疼痛和腫脹，適合晚期BCRL的治療。

3.2.1 淋巴吻合術

淋巴管吻合術主要包括淋巴管-淋巴管吻合術（lymphatico lymphatic anastomosis，LLA）、淋巴管-靜脈吻合術（lymphatic venous anastomosis，LVA），而淋巴管-微靜脈吻合術也是淋巴管-靜脈吻合的一種變化形式。淋巴結移植術也是一種常見的淋巴水腫治療方式。

（1）LLA是從正常部位切取軟組織，移植到淋巴水腫部位的近端，直接與淋巴管進行吻合。例如，可從大腿前側切取含淋巴管的軟組織，移植到手臂近端1/3段，在此處找到集合淋巴管的近端和遠端，采用顯微外科技術將移植的淋巴管與之進行吻合。

（2）LVA是采用旁路移植物連接遠端淋巴管與梗阻近端的管道，可以將多支淋巴管吻合到移植靜脈。由于淋巴水腫導致淋巴管壓力高于靜脈壓力，因此，淋巴液順著壓力梯度流向靜脈，肢體水腫癥狀緩解。劉大海等[20]將28例下肢中度淋巴水腫患者分為兩組，對照組患者僅予以保守治療手段，治療組患者在行保守治療的基礎上再行LVA，結果顯示，治療組患者的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。但隨著時間的推移，淋巴管壓力逐漸下降，淋巴管與靜脈之間的壓力差逐漸恢復正常，最終會出現(xiàn)淋巴液反流、血栓形成等情況，最終影響LVA的遠期療效。常鯤等[21]提出，若在LVA手術中盡可能選取瓣膜功能較好的靜脈、管壁增厚不明顯且收縮功能存在的淋巴管，可以減少吻合口血栓形成的發(fā)生率，保證淋巴液的流量。但從長期考慮，僅行單純的LVA僅是增加了回流通道，對已經(jīng)增生的組織并無影響。增生的組織會繼續(xù)產生過量的淋巴液，新建立的通道重回代償——失代償?shù)睦下?，腫脹癥狀會繼續(xù)發(fā)展。

（3）淋巴管-微靜脈吻合術是一種超顯微技術，適用于吻合遠端皮下淋巴管與直徑＜0.8 mm的鄰近微靜脈。遠端皮下淋巴管受淋巴水腫的影響較小，比深層淋巴管更適合用于淋巴管-微靜脈吻合術。皮下微靜脈的壓力比深層大靜脈的壓力低，因此，皮下淋巴管的靜脈反流較少，至少在理論上，這可以在解剖層面上改善導致淋巴水腫的病因。淋巴顯微外科預防療法（lymphatic microsurgical preventing healing approach，LYMPHA）可以顯著降低術后淋巴結水腫的發(fā)生率[22]。研究發(fā)現(xiàn)，通過4年的隨訪，在接受LYMPHA治療的患者中，僅有4%的患者出現(xiàn)了淋巴水腫，而未接受LYMPHA治療的患者中出現(xiàn)淋巴水腫的比例達65%[23]。

（4）淋巴結移植術是將正常淋巴結從一個淋巴引流區(qū)完整轉移至淋巴管梗阻部位[24]。移植受區(qū)可以是之前的淋巴結切除部位或非解剖部位。有研究發(fā)現(xiàn)，血管化淋巴結移植術（vascularized lymph node transfer，VLNT）與非VLNT相比，前者恢復淋巴功能的效果更明顯[25]。Nguyen等[26]在VLNT術后患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)83%的患者患肢平均容積改善22%；術后影像學檢查結果顯示移植后出現(xiàn)淋巴管再生；術前74%的患者有蜂窩組織炎病史，術后蜂窩組織炎患病率降至5%，認為VLNT是治療淋巴水腫和淋巴水腫相關性蜂窩組織炎的有效方法。

3.2.2縮減術

縮減術又稱消融術，主要是除去因長時間淋巴滯留而形成的脂肪纖維組織。目的是減少淋巴水腫引起的體積增大，對于繼發(fā)性淋巴水腫是一種姑息性而非治愈性的療法，但對于原發(fā)性局部淋巴管畸形可能具有治愈作用。

直接切除術是通過切除病變組織治療肢體淋巴水腫的一種手術方式。直接切除淋巴水腫組織后，可能會出現(xiàn)疼痛、切口愈合不良、淋巴管瘺的并發(fā)癥，甚至加重淋巴水腫[27]，但術后情況與BCRL受累的范圍和部位有關。一項大型淋巴水腫直接切除術后患者生存質量的觀察研究結果顯示，有63%患者的肢體水腫癥狀好轉[28]。Miller等[29]對38例患者進行了長達14年的術后隨訪，發(fā)現(xiàn)有30例患者的術后癥狀持續(xù)（＞3年）緩解，功能和外觀均有所改善。

抽脂術亦可以治療BCRL，消除患肢腫脹。在淋巴水腫的發(fā)展過程中，會發(fā)生病理性脂肪組織過度生長，導致患肢腫脹。Damstra等[30]在治療前測量了37例BCRL患者發(fā)病后患肢的水腫情況，發(fā)現(xiàn)每例患者的患肢體積較患病前平均多1399 ml，對其患肢行抽脂術并在術后給予持續(xù)加壓治療12個月后，患者患肢體積平均減少了2124 ml，患肢體積減少比例達到118%。抽脂術的并發(fā)癥輕微，多為偶發(fā)的感覺異常和切口愈合問題。

3.3 藥物治療

目前，尚未發(fā)現(xiàn)治療BCRL具有明確療效的藥物，但有利尿劑、黃酮類化合物、苯并吡喃酮類藥物（香豆素）治療BCRL的臨床報道。苯并吡喃酮類藥物（香豆素）能增強組織間液中巨噬細胞的數(shù)量及活性，加速蛋白水解，促進蛋白質的再吸收，利于組織內水分的吸收，減輕淋巴水腫[31]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏香豆素類藥物作用的女性患者易發(fā)生淋巴水腫[32]。但苯吡喃類藥物有肝臟毒性，且缺乏高質量的臨床試驗來證實其治療效果的可靠性。利尿劑的不良反應過多，停藥后水腫會復發(fā)。地奧司明屬于黃酮類化合物，具有增加功能性淋巴管數(shù)量、促進微循環(huán)、改善淋巴回流，從而改善BCRL患者癥狀的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，與氫氯噻嗪相比，地奧司明對BCRL的治療效果更好[33]。羅雪等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，地奧司明聯(lián)合氫氯噻嗪治療BCRL比單用氫氯噻嗪具有更好的治療效果。

3.4 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥是中國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的重要組成部分，具有多靶點、多途徑的優(yōu)勢。中藥內服對于改善BCRL癥狀療效確切[35-38]。中藥熏洗能夠有效提高對BCRL的治療效果，黃書龍等[39]研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗聯(lián)合MLD相比于單純淋巴引流能夠更好地緩解BCRL癥狀。裴麗霞等[40]研究發(fā)現(xiàn)，針灸對BCRL患者的生活質量具有一定的改善作用。

3.5 干細胞治療

干細胞具有很強的再生能力，理論上，可以修復受損的淋巴管，從而減少淋巴水腫。脂肪來源干細胞（adipose derived stem cell，ADSC）是來源于脂肪組織的間充質干細胞。炎性反應在淋巴水腫的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，許多炎性細胞會抑制淋巴管再生，阻礙回流，導致淋巴管硬化，最終出現(xiàn)淋巴水腫[41]。ADSC通過抑制炎性因子的表達減輕炎性反應[42]，分泌白細胞介素、多種誘導組織再生的蛋白質修復損傷組織，促進受損淋巴管修復。同時，纖維化會降低淋巴管功能，加重淋巴水腫，而ADSC作用于成纖維細胞的α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），抑制成纖維細胞的合成[43]，緩解BCRL。周晨笑等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，向淋巴水腫鼠尾模型小鼠尾部局部注射ADSC，2周后，模型小鼠鼠尾的腫脹明顯緩解，纖維化減輕，淋巴回流功能明顯改善。J?rgensen等[45]向BCRL患者局部注射ADSC，通過持續(xù)4年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，治療后，患者會自覺BCRL相關癥狀改善，60%的患者還會在治療后減少保守治療的次數(shù)。ADSC移植可以有效治療BCRL[46]，但目前仍然缺乏大規(guī)模隨機對照試驗的證據(jù)。

雖然尚未明確BCRL的發(fā)病機制，但對于如何延緩BCRL的進展、改善BCRL癥狀已經(jīng)積累了一些經(jīng)驗。臨床中，應根據(jù)患者自身的情況選擇合適的個體化治療方案，以達到最佳療效。