李楚齊，潘逸聰 綜述 邵毅 審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，南昌 330006)

磁共振成像不僅可以揭示解剖學(xué)差異，也可以提供一些生理生化信息，并且完全沒有輻射，現(xiàn)已經(jīng)是最重要的醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法之一?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry，VBM)是一種在體素層面測(cè)量組織的密度變化的全自動(dòng)全腦分析技術(shù)[1]。VBM定量分析磁共振圖像中每一個(gè)單獨(dú)體素內(nèi)的白質(zhì)、灰質(zhì)的密度和體積的變化，從而反映對(duì)應(yīng)區(qū)域的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)差異。VBM可以對(duì)活體腦進(jìn)行無創(chuàng)的形態(tài)學(xué)研究，能發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI不能檢測(cè)到的灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變。不同于那些只作用于預(yù)設(shè)的感興趣區(qū)域的分析方法，VBM完全沒有偏向性，它探測(cè)全腦的異常變化，無需對(duì)感興趣區(qū)的先驗(yàn)性假設(shè)，不會(huì)被研究人員的主觀思維影響。VBM的基本方法是先將各高分辨率MR圖像套用到模版圖片中，從而將他們標(biāo)準(zhǔn)化到一個(gè)相同的立體空間；然后從已在空間上標(biāo)準(zhǔn)化的圖像中分離并提取灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊髓液，并將其作平滑處理。最后，利用統(tǒng)計(jì)參數(shù)檢驗(yàn)來比較平滑處理后的圖像，從而得出研究對(duì)象中腦灰質(zhì)、白質(zhì)有較大變化的區(qū)域[2]。VBM技術(shù)已經(jīng)被廣泛用于神經(jīng)疾病的病理學(xué)研究，如特發(fā)性全面性癲癇[3]、阿爾茨海默病[4]、精神分裂癥[5]及帕金森病等[6]，并且成效十分可觀。隨著VBM技術(shù)的不斷成熟，它現(xiàn)在也廣泛應(yīng)用于監(jiān)測(cè)眼科疾病的病程及評(píng)估預(yù)后。本綜述將簡(jiǎn)要概括VBM在青光眼、視神經(jīng)炎、弱視、斜視、視網(wǎng)膜脫離、急性眼痛及失明等眼科疾病中應(yīng)用的最新信息和進(jìn)展。

1 VBM 分析的操作步驟

得到MRI 圖像數(shù)據(jù)后，使用MRIcro 軟件(www.MRIcro.com)剔除不完整的功能數(shù)據(jù)，然后使用MATLAB 7.9.0(R2009b；The MathWorks，Natick，MA)上運(yùn)行的，Statistical Parametric Mapping(SPM8；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk)中的“基于體素的形態(tài)測(cè)量工具箱”(voxel-based morphometry toolbox，VBM8；http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/)來處理MRI結(jié)構(gòu)圖像。在VBM8中，使用默認(rèn)選項(xiàng)將大腦分割為白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊髓液。通過在VBM8中的DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration Through Exponentiated Lie Algebra)方法，我們將空間歸一化為MNI(Montreal Neurological Institute)標(biāo)準(zhǔn)空間。DARTEL會(huì)生成白質(zhì)和灰質(zhì)模板，然后將生成的模板應(yīng)用于之前處理得到的標(biāo)準(zhǔn)化白質(zhì)和灰質(zhì)。然后通過設(shè)置全寬半高(Full Width Half Maximum)的高斯核進(jìn)行空間平滑處理，提高圖像信噪比。最后，將修飾過、歸一化和平滑處理后的圖像遞交給組級(jí)分析。

2 VBM 在不同眼科疾病中的應(yīng)用

2.1 VBM 在青光眼中的應(yīng)用

青光眼是造成永久性失明的最主要原因之一，其特征是視神經(jīng)乳頭凹陷和視野受損，是全世界不可逆失明的最常見原因[7]。事實(shí)上，青光眼是一種復(fù)雜的神經(jīng)疾病，它嚴(yán)重影響了整個(gè)視覺相關(guān)神經(jīng)通路[8]和非視覺相關(guān)通路[9]。盡管青光眼的致病因素和疾病發(fā)展機(jī)制現(xiàn)在仍然不清楚，但最新研究[10]表明青光眼的發(fā)生機(jī)制包含著深層次的神經(jīng)病理學(xué)變化。此外，青光眼癥狀的嚴(yán)重程度也與大腦皮層結(jié)構(gòu)的變化程度緊密相關(guān)[11]。因此，著手于研究對(duì)象的大腦變化可能會(huì)提供治療青光眼的新思路。原發(fā)性閉角型青光眼(primary close-angle glaucoma，PCAG)的治療相對(duì)簡(jiǎn)單，而原發(fā)性開角型青光眼(primary openangle glaucoma，POAG)的機(jī)制更加復(fù)雜，治療也更加困難[12]。正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma，N TG)是一種沒有眼壓過高癥狀的POAG。Wang等[13]對(duì)比36名青光眼患者與20名健康對(duì)照個(gè)體，發(fā)現(xiàn)青光眼患者顯示雙側(cè)顳上回、雙側(cè)頂上回、雙側(cè)枕外側(cè)回、左側(cè)梭狀回、左側(cè)眶額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)中央前回和右側(cè)額上回的皮質(zhì)厚度減少；右側(cè)海馬體、雙側(cè)殼核和雙側(cè)丘腦的灰質(zhì)體積減少。梭狀回與高級(jí)視覺功能有關(guān)，例如人臉識(shí)別、單詞識(shí)別和顏色信息[14]。因此，左側(cè)梭狀回皮質(zhì)厚度的減少可能反映了青光眼患者的面部識(shí)別和單詞識(shí)別等高級(jí)功能受損。海馬參與反應(yīng)抑制、記憶和空間認(rèn)知[15]。海馬體還與視覺區(qū)域如V5/MT和梭狀回相關(guān)[16]。此外，海馬體是神經(jīng)退行性疾病中最早出現(xiàn)萎縮的大腦區(qū)域之一。以往研究[17]發(fā)現(xiàn)：青光眼腦中血清淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的眼壓升高，并且淀粉樣蛋白β的傳播也發(fā)生在阿爾茨海默病患者的整個(gè)大腦中。綜合青光眼患者淀粉樣蛋白β升高和海馬體的萎縮的情況來看，青光眼患者有更高的患如阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性病變的風(fēng)險(xiǎn)。丘腦外側(cè)膝狀核是連接視神經(jīng)和視覺皮層的視覺中繼中心，并且參與方向和顏色等視覺功能的處理[18]。因此，丘腦灰質(zhì)體積的減少可能反映了青光眼相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞視覺輸入減少。Wang等[19]對(duì)比25名POAG患者和25名健康個(gè)體的VBM分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)POAG患者的外側(cè)膝狀體核、杏仁核，右側(cè)V1區(qū)有明顯的萎縮，但V2區(qū)域和海馬體沒有明顯的變化。較大一部分青光眼患者會(huì)出現(xiàn)焦慮、易怒及難以控制情緒等癥狀[20]。VBM分析顯示杏仁核萎縮，而杏仁核較大程度上參與了人的情緒調(diào)控[21]，這或許就是導(dǎo)致患者情緒控制失調(diào)的原因。Giogio等[22]發(fā)現(xiàn)POAG患者的灰質(zhì)萎縮程度較NTG患者更嚴(yán)重，且僅在晚期(III期)的POAG患者中發(fā)現(xiàn)枕葉皮質(zhì)區(qū)和海馬體的灰質(zhì)萎縮。Zhang等[23]的結(jié)果顯示晚期POAG患者在距狀溝區(qū)域有較大程度的灰質(zhì)萎縮，而POAG早期患者的VBM掃描與對(duì)照組無較大區(qū)別。這說明POAG患者灰質(zhì)的萎縮程度較NTG患者更大，且視覺受損的程度與神經(jīng)退行性病變的進(jìn)程呈正相關(guān)。青光眼患者的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)經(jīng)歷了復(fù)雜且深遠(yuǎn)的變化，此變化的程度與疾病的嚴(yán)重程度緊密相關(guān)[22,24]，而VBM提供了一個(gè)方便且可靠的方式來揭示其潛在的神經(jīng)機(jī)制。

2.2 VBM 在視神經(jīng)炎中的應(yīng)用

視神經(jīng)炎(Opticneuritis)是一種炎性神經(jīng)疾病，常見于多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)患者中[25]。自身免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及感染是視神經(jīng)炎常見的誘發(fā)因素。其典型的臨床表現(xiàn)包括眼動(dòng)時(shí)疼痛、視野受損、瞳孔傳入障礙、單眼或雙眼失明及視神經(jīng)乳頭水腫等[26]。因?yàn)橐暽窠?jīng)炎與視神經(jīng)脊髓炎的關(guān)系密切，研究人員常常招募視神經(jīng)脊髓炎患者來研究視神經(jīng)炎。在Chanson等[27]的研究中，與健康對(duì)照組相比，NMO患者的胼胝體和視輻射的白質(zhì)體積出現(xiàn)大幅度減少，丘腦和額前皮質(zhì)區(qū)域的灰質(zhì)體積有相對(duì)較小幅度的減少。該研究第一次將大腦的參與引入視神經(jīng)炎病理發(fā)展過程中，并且為后續(xù)探索其機(jī)制的研究提供了思路。此外，Blanc等[28]的研究將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為健康對(duì)照組、有認(rèn)知障礙的NMO患者組及無認(rèn)知障礙的NMO患者組。掃描后VBM結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，NMO患者的灰質(zhì)、白質(zhì)均有萎縮，灰質(zhì)的萎縮程度在兩個(gè)NMO組中沒有區(qū)別，但是有認(rèn)知障礙的NMO患者的白質(zhì)萎縮程度更大，尤其是在負(fù)責(zé)認(rèn)知能力的大腦區(qū)域中(視交叉、橋腦、小腦、額回)。法國(guó)改編的簡(jiǎn)短可重復(fù)綜合認(rèn)知測(cè)試(BCcogSEP)是一種包含8項(xiàng)認(rèn)知能力測(cè)試的綜合認(rèn)知能力評(píng)估方式，發(fā)現(xiàn)了BCcogSEP測(cè)試結(jié)果與白質(zhì)體積減小的高度數(shù)學(xué)相關(guān)性，這說明在嚴(yán)重視神經(jīng)炎的患者中，白質(zhì)減少與患者認(rèn)知障礙的癥狀緊密相關(guān)。Huang等[1]發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)炎患者的左側(cè)額中回、左側(cè)額下回、左側(cè)前扣帶、左側(cè)和右側(cè)額中回、右側(cè)頂葉小葉存在大幅度的灰質(zhì)萎縮，白質(zhì)體積在左額中回、右額上回、左中央前回、右下葉和右頂葉存在較大程度的縮小。該研究也測(cè)量了視覺誘發(fā)電位并且將其結(jié)果與VBM結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)在上述區(qū)域中灰質(zhì)、白質(zhì)的異常變化與視覺誘發(fā)電位的變化呈強(qiáng)相關(guān)性，并且這種變化在視神經(jīng)炎的病理發(fā)生機(jī)制中扮演了重要的角色。視神經(jīng)尺寸極小且周圍結(jié)構(gòu)復(fù)雜，傳統(tǒng)的眼科檢查很難直接用于視神經(jīng)炎的診斷。隨著MRI在視神經(jīng)炎研究和確定病灶區(qū)域上的使用越來越普遍，用VBM技術(shù)來分析磁共振圖像可以準(zhǔn)確、定量地評(píng)估視神經(jīng)炎的病理狀態(tài)。

2.3 VBM 在弱視中的應(yīng)用

弱視是由于生命早期數(shù)年因?yàn)橐曈X體驗(yàn)不足而導(dǎo)致的視力下降。通常情況下，弱視在臨床上被定義為伴隨一種或多種已知弱化因素的視力下降，例如斜視、屈光參差、高屈光不正和白內(nèi)障。在成熟的關(guān)鍵時(shí)期，弱化因子會(huì)干擾視覺通路的正常發(fā)育，結(jié)果是視覺皮層的結(jié)構(gòu)和功能受損及形式視覺受損[29]。且屈光方法對(duì)弱視患者無矯正作用[30]。先前的電生理研究[31]表明弱視的病灶不在視網(wǎng)膜，越來越多的科學(xué)家利用VBM來探索弱視潛在的神經(jīng)基礎(chǔ)，并取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。Tootell等[32]最先使用VBM掃描了27名健康對(duì)照者(17兒童，10成人)、23名斜視性弱視患者(10兒童，13成人)和24名屈光參差性弱視患者(15兒童，9成人)，并且進(jìn)行視覺心理物理測(cè)試(psychophysical vision test)。結(jié)果顯示弱視組的成人和小孩視覺皮質(zhì)區(qū)灰質(zhì)體積均顯著減小，尤其在包含著初級(jí)視皮質(zhì)的距狀溝。此外，在腹顳皮質(zhì)和頂枕區(qū)也有一定的灰質(zhì)體積減小，并且灰質(zhì)體積減小的區(qū)域大致與負(fù)責(zé)深度感知(腹顳葉皮層)、運(yùn)動(dòng)感知及空間視覺(枕外側(cè)皮質(zhì))的區(qū)域相對(duì)應(yīng)。這揭示弱視的臨床表現(xiàn)和其內(nèi)在的神經(jīng)基礎(chǔ)之間的聯(lián)系，同時(shí)也為“弱視的視覺異常表現(xiàn)與大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能相關(guān)”的理論提供了證據(jù)。Lu等[33]對(duì)照18名兒童屈光參差性弱視(pediatric anisometropic amblyopia，PAA)患者，基于體素的形態(tài)測(cè)量用于評(píng)估PAA患者和健康兒童之間的結(jié)構(gòu)改變，發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比，PAA患者的小腦右小葉4和5以及大腦中右梭狀回的灰質(zhì)體積有明顯增加。右梭狀回與更高的視覺功能有關(guān)，例如人臉識(shí)別[34]。在PAA患者中，視覺缺陷和對(duì)比敏感度降低會(huì)在面部處理中增加視覺噪聲，這可能導(dǎo)致右梭狀回中噪聲誘導(dǎo)的神經(jīng)元活動(dòng)，最終導(dǎo)致右梭狀回中的灰質(zhì)體積增加。Xiao等[35]使用3D T1加權(quán)的磁共振掃描了14名弱視兒童(5斜視性弱視，8屈光參差性弱視)和14名健康對(duì)照，并且將MR圖像進(jìn)行VBM掃描。結(jié)果顯示弱視兒童的額中回、梭狀回、左半球顳下回和雙側(cè)距狀溝皮質(zhì)均出現(xiàn)明顯的灰質(zhì)萎縮。額中回與額葉視區(qū)的位置相關(guān)，而額葉視區(qū)負(fù)責(zé)瞄準(zhǔn)環(huán)境中的物體，估計(jì)相對(duì)距離和位置并預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)軌跡。這表明弱視兒童中額中回灰質(zhì)體積的降低與弱視臨床表現(xiàn)的立體視覺缺失、失焦等之間存在關(guān)聯(lián)性。該研究說明弱視兒童的視覺相關(guān)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)中存在發(fā)育缺陷，同時(shí)也為“初級(jí)視皮質(zhì)是視覺剝奪的主要病理改變部位”的理論提供了依據(jù)。Barnes等[36]用VBM比較了弱視患者和健康對(duì)照的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)斜視性弱視患者的外側(cè)膝狀核區(qū)域有明顯的體積減小。以往研究[37]表明外側(cè)膝狀核損傷會(huì)導(dǎo)致不同程度的視力喪失，結(jié)合此次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，Barnes認(rèn)為外側(cè)膝狀核的病理變化是弱視發(fā)展的根本原因。Li等[38]發(fā)現(xiàn)單眼弱視患者的左枕下回、雙側(cè)海馬旁回和左上臀回均出現(xiàn)灰質(zhì)體積減小。這些與立體視覺相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)(例如背側(cè)視覺通路中包含的區(qū)域)的體積改變可能解釋了弱視典型的臨床表現(xiàn)——立體視覺缺失的發(fā)生機(jī)制。上述研究均表明弱視患者的皮質(zhì)損傷的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，因此，利用VBM技術(shù)來分析患者灰質(zhì)、白質(zhì)的變化可能有助于從形態(tài)學(xué)方面揭示弱視發(fā)病機(jī)制中的神經(jīng)機(jī)制，并為疾病的預(yù)后和治療監(jiān)測(cè)提供補(bǔ)充信息。

2.4 VBM 在斜視中的應(yīng)用

斜視指眼睛的視軸偏離平行的異常眼位，進(jìn)而影響雙眼視覺和立體深度的感知。科學(xué)家一直在探索斜視潛在的神經(jīng)機(jī)制：當(dāng)施加視覺刺激時(shí)，斜視猴子的大腦中被激活的神經(jīng)元數(shù)量較對(duì)照組有所減少[39]。人類實(shí)驗(yàn)對(duì)象的功能磁共振成像(f MRI)研究結(jié)果表明V1皮質(zhì)區(qū)和外紋區(qū)域的活躍度減小[40]，這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是吻合的。以上結(jié)果均顯示視覺皮層參與了斜視的發(fā)展過程。Chan等[41]發(fā)現(xiàn)斜視患者的與枕葉視野和頂眼視野相關(guān)的大腦區(qū)域存在較大程度的灰質(zhì)萎縮，但與額葉視野和補(bǔ)充眼場(chǎng)相關(guān)的部分(如丘腦和基底神經(jīng)節(jié))的灰質(zhì)體積增加。GM的這種相反變化與神經(jīng)可塑性理論一致，這意味著視覺處理區(qū)域中的皮質(zhì)缺陷被動(dòng)眼神經(jīng)區(qū)域中發(fā)生的變化所補(bǔ)償，所以VBM結(jié)果證明腦缺陷和發(fā)生斜視的聯(lián)系。Ouyang等[42]利用VBM進(jìn)一步分析了20名共同性斜視患者的T1加權(quán)MR圖像，發(fā)現(xiàn)左中顳極、左小腦后葉、右后扣帶回皮層、左楔骨和右前運(yùn)動(dòng)皮層的灰質(zhì)有大程度萎縮，與此同時(shí)，左顳中回、右顳中回、右前突和右前運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域的白質(zhì)也有相對(duì)較小程度的萎縮，并且共同性斜視的發(fā)病持續(xù)時(shí)間與顳中極的灰質(zhì)體積減少量呈正相關(guān)。顳中回負(fù)責(zé)視網(wǎng)膜圖像的速度和立體感的檢測(cè)，而共同性斜視患者總是在立體視覺和深度感測(cè)方面存在缺陷[43]。所以視覺通路的灰質(zhì)減少也許是共同性斜視患者立體視覺喪失的潛在原因。Ouyang等[42]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Yan等[44]的結(jié)果相符合。Yan等[44]利用VBM和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)發(fā)現(xiàn)在枕骨和頂葉區(qū)域的灰質(zhì)體積變化異常，尤其是在背側(cè)視覺通路的重要組成部分，如頂葉下葉和枕中回，所以Yan等[44]得出的背側(cè)視覺通路受損的結(jié)果與先前提到的Chan等[41]的研究一致，即斜視患者的枕骨和頂葉區(qū)域的GMV降低。同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，斜視會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和皮質(zhì)功能的缺陷，從而進(jìn)一步影響患者的立體視覺。綜上所述，VBM可能有助于揭示共同性斜視患者的眼動(dòng)缺陷癥狀與視覺通路的神經(jīng)解剖學(xué)變化之間的關(guān)系。

2.5 VBM 在視網(wǎng)膜脫離中的應(yīng)用

視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)是指視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)和視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層(neurosensory retina，NE)分離，是造成失明的主要原因之一。造成RD的主要原因包括年齡、遺傳、外傷、高度近視和白內(nèi)障手術(shù)[45]。其臨床表現(xiàn)有中心視力下降、視物變形癥、玻璃體異物沉積和視野缺損[46]，最后視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層會(huì)退化而造成失明。Li等[47]對(duì)比20名視網(wǎng)膜脫離患者和20名健康人的VBM分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)RD患者的右下額回、右上顳、右前扣帶回和右楔狀葉有明顯萎縮，同時(shí)小腦后葉、左海馬體、左扣帶回和左顳中回也有一定程度的體積縮小。白質(zhì)在全腦范圍內(nèi)也有小幅度的縮小。前額葉皮層投射負(fù)責(zé)眼球運(yùn)動(dòng)的控制，小腦后葉與認(rèn)知能力有關(guān)，這表明RD損害了額下回和前額皮層，導(dǎo)致患者的眼球運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知能力受損。海馬GM量減少被認(rèn)為是神經(jīng)元疾病的先兆，并且先前的研究證實(shí)了海馬體體積和立體記憶能力的正相關(guān)關(guān)系[48]。因此，Li等[47]推斷RD患者的海馬灰質(zhì)體積降低與他們的焦慮癥狀和視力缺陷有關(guān)，如果不及時(shí)治療RD，則會(huì)出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病。顳上回與聽覺信息處理和視覺搜索能力有關(guān)[49]，左顳中回是聽和說的中樞[50]，因此在這項(xiàng)研究中，RD患者的顳上回和左中顳上回的灰質(zhì)體積均減小，這可能表明RD可能會(huì)導(dǎo)致聽覺和視覺信息處理方面的缺陷。VBM在體素層面證明了RD患者的灰質(zhì)體積有異常變化，結(jié)合其典型臨床特征，將有助于弄清RD的潛在機(jī)制。

2.6 VBM 在眼痛中的應(yīng)用

眼痛(eye pain，EP)是許多眼病的常見癥狀。EP可以由包括干眼、傳染性角膜炎、鞏膜炎、青光眼及虹膜睫狀體炎在內(nèi)的多種眼部疾病引起[51]。角膜由三叉神經(jīng)的眼支支配，是人體神經(jīng)支配最密集的結(jié)構(gòu)之一。由于角膜神經(jīng)纖維豐富，對(duì)外界刺激非常敏感。角膜炎或角膜潰瘍會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的EP，并伴有畏光、流淚和頭痛等癥狀[52]。據(jù)華中地區(qū)調(diào)查，感染性角膜炎患病率為0.148%[53]。目前抗生素是角膜炎或角膜潰瘍的主要治療方法，但還沒有有效措施來緩解角膜炎相關(guān)的EP。角膜神經(jīng)損傷同樣會(huì)觸發(fā)周圍和中樞三叉神經(jīng)感覺網(wǎng)絡(luò)，繼而引起角膜疼痛，并且這個(gè)過程與叢集性頭痛有關(guān)[54]。同時(shí)，EP也是干眼的一種癥狀。以往研究[55]表明：由于慢性EP，干眼患者常伴隨著焦慮、抑郁等心理障礙。現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)由角膜病理原因引起的急性EP會(huì)激活三叉神經(jīng)-臂旁通路，并且角膜性EP可能與神經(jīng)支配體感皮層、脊柱三叉神經(jīng)核、小島皮層和前扣帶回皮層有關(guān)[56]。Lan等[57]招募了24例急性EP患者(男17例，女7例)和24例健康對(duì)照(17例男性和7例女)，并通過VBM方法分析了原始的T1加權(quán)MR 3D圖像，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，EP患者在左小腦后葉、左邊緣葉、右島、左丘腦、左尾狀和右楔狀腦區(qū)域均有明顯的灰質(zhì)萎縮。此外，白質(zhì)體積在全腦范圍內(nèi)輕微下降。小腦后葉負(fù)責(zé)機(jī)體的認(rèn)知能力和工作記憶[58]，因此Lan等[57]推測(cè)小腦后葉萎縮的嚴(yán)重EP患者會(huì)發(fā)展出認(rèn)知障礙的癥狀。腦島除了與視覺感受和記憶有關(guān)，近期有研究[59]說明其也與情緒調(diào)控、成癮習(xí)慣及痛覺調(diào)控有關(guān)。眾多EP患者都有失眠、抑郁的癥狀[60]，而EP患者的雙側(cè)腦島不同程度的萎縮，或許可以解釋其發(fā)病根本原因。盡管EP的大多數(shù)病因可以通過傳統(tǒng)的檢查方法進(jìn)行判斷，但是其病因?qū)W原理并未全部揭示。利用VBM，科學(xué)家可以在神經(jīng)解剖水平上獲得更多信息，這有助于揭示EP的潛在病理機(jī)制，并有助于EP的鑒別診斷，同時(shí)還可以根據(jù)VBM結(jié)果中顯示的異常體積變化推測(cè)疾病進(jìn)展的方向。

2.7 VBM 在單目失明和先天性失明中的應(yīng)用

失明(blindness)可由多種疾病引起，如白內(nèi)障、青光眼和視神經(jīng)炎，并可分為早期失明和晚期失明，或單目失明(monocular blindness)和雙目失明[61]。在視覺相關(guān)區(qū)域和非視覺相關(guān)區(qū)域中，失明均與大腦的解剖和功能變化密切相關(guān)[62]。從解剖學(xué)上講，先天性失明(congenital blindness，CB)與非視覺相關(guān)的枕骨皮質(zhì)的皮質(zhì)厚度增加及灰質(zhì)體積減少相關(guān)[63]，同時(shí)還會(huì)影響與視覺相關(guān)的丘腦亞區(qū)域[62]。Ptito等[64]通過VBM比較了7名CB患者和21個(gè)健康對(duì)照的大腦解剖學(xué)差異，發(fā)現(xiàn)CB患者的膝狀體-紋狀體系統(tǒng)(包含視神經(jīng)、視交叉、視輻射和初級(jí)視皮層)出現(xiàn)明顯萎縮。此外，在下側(cè)縱束和胼胝體后部的白質(zhì)體積明顯降低。該研究還顯示CB患者投射到視覺皮層的傳入投射有明顯萎縮。該研究表明：視覺相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化，并且表明將感知傳遞到視覺皮層的神經(jīng)通路已經(jīng)被重組。在Shi等[61]的研究中，使用VBM分析31位單目失明患者(25位男性，6位女性)和31位健康對(duì)照的MR圖像，并對(duì)GMV的變化和單目失明的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)島狀葉、右前扣帶回、左枕回和右枕下腦的大腦區(qū)域灰質(zhì)體積顯著降低。此外，單目失明的持續(xù)時(shí)間(單目失明病程)與灰質(zhì)體積的減少程度呈正相關(guān)。腦島皮層負(fù)責(zé)情緒處理，其功能障礙會(huì)導(dǎo)致精神疾病，如精神分裂癥[65]。由于單目失明患者的腦島灰質(zhì)體積降低，Shi等[61]推測(cè)單目失明也可能引起精神疾病。因此，VBM分析為揭示失明發(fā)病機(jī)理中的視覺通路變化提供了依據(jù)，并可用來推測(cè)它們可能的病理進(jìn)展。

2.8 VBM 在視網(wǎng)膜色素變性中的應(yīng)用

視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)是人類視覺障礙的重要原因，有早期周邊視野缺損的特征。RP被歸類為遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良癥，其特征是光感受器變性和隨后的視力喪失[66]。典型的RP表現(xiàn)為視網(wǎng)膜變性影響視桿細(xì)胞，并且向黃斑和中央凹發(fā)展，視椎細(xì)胞僅在后期受到影響。患者最初表現(xiàn)為夜盲癥，然后是進(jìn)行性外周視野缺損，最終失明[67]。Machado等[68]應(yīng)用VBM來研究27名視力部分正常的RP患者和38名年齡和性別匹配的正常視力對(duì)照組的全腦灰質(zhì)體積變化，發(fā)現(xiàn)患者枕葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積顯著減少?；颊叱跫?jí)視覺皮層的灰質(zhì)體積減少體積與同組患者外周視野缺損的程度顯著相關(guān)，并且灰質(zhì)損失的空間形式與廢用導(dǎo)致的神經(jīng)元萎縮情況一致。這說明神經(jīng)元萎縮或許在疾病早期就存在，目前的研究性治療方式，例如基因替代療法、視網(wǎng)膜或干細(xì)胞移植、藥理學(xué)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)假體裝置，應(yīng)盡可能在疾病早期實(shí)施，以避免發(fā)展為視覺皮質(zhì)萎縮[69]。VBM結(jié)果給RP的治療提供了改進(jìn)的建議。此外，MRI和VBM已被提議作為一種工具來評(píng)估干預(yù)可能在多大程度上有效，因?yàn)榛加袊?yán)重皮質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮的患者可能無法從視網(wǎng)膜輸入恢復(fù)中受益[70]。

2.9 VBM 在高度近視中的應(yīng)用

高度近視(high myopia，HM)是一種常見的眼病，其特征是遠(yuǎn)距離視力受損。眼形變化引起的屈光度改變是HM患者最重要的病理變化。HM不僅是屈光不正問題，它還與視網(wǎng)膜脫離[71]、黃斑裂孔[72]和POAG[73]等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥有關(guān)。此外，HM可導(dǎo)致鞏膜變形，這與眼底病變密切相關(guān)。Huang等[74]用VBM方法對(duì)比82名HM患者58名健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)與HCs相比，HM患者右側(cè)楔骨/舌回和右側(cè)丘腦的GMV值顯著降低。相比之下，HM組在腦干、右側(cè)海馬旁回/丘腦、左側(cè)海馬旁回/丘腦以及左右殼核中顯示出更高的GMV值。兩組之間未發(fā)現(xiàn)白質(zhì)體積值有顯著差異。因此，Huang等[74]推測(cè)HM可能伴有視覺皮層的損傷和丘腦功能的障礙，并且HM導(dǎo)致的雙側(cè)殼核的結(jié)構(gòu)變化或許反映了HM中運(yùn)動(dòng)功能的代償。

3 結(jié)語

V B M 能在活體無創(chuàng)的條件下全自動(dòng)地在體素層面測(cè)量大腦灰質(zhì)、白質(zhì)密度和體積的變化。VBM不同于其他的常規(guī)MRI方法，VBM能對(duì)全腦灰質(zhì)、白質(zhì)密度和體積進(jìn)行定量化和標(biāo)準(zhǔn)化，探測(cè)全腦的異常變化，并且無需對(duì)感興趣區(qū)進(jìn)行先驗(yàn)性假設(shè)，完全沒有偏向性，不會(huì)被研究人員的主觀思維影響，顯示眼科疾病后全腦細(xì)微形態(tài)學(xué)具有優(yōu)勢(shì)。VBM結(jié)果的可靠性依賴于影像質(zhì)量、預(yù)處理方式、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等，因此也有很多原因限制了它的臨床應(yīng)用。首先是盡管VBM能反映白質(zhì)變化量，但不能揭示內(nèi)在病理生理改變，因此它仍僅用于為研究?jī)?nèi)在病理變化機(jī)制提供思路。其次，盡管VBM對(duì)灰質(zhì)、白質(zhì)的相對(duì)變化十分敏感，但其結(jié)果只能提供群體水平的腦組織體積變化信息，在歸一化過程中，所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象的圖像都放入模板中，這意味著去除了大部分實(shí)驗(yàn)對(duì)象的宏觀個(gè)體差異。因此，它反映的不是宏觀或微觀的結(jié)構(gòu)，而是介觀的結(jié)構(gòu)，它不能反映如神經(jīng)元的數(shù)量和大小，或神經(jīng)連接密度此類的細(xì)節(jié)信息。最后是誤差，由于VBM有較高的信噪比，影像質(zhì)量可以很大程度地影響其結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，灰質(zhì)、白質(zhì)分割時(shí)部分容積效應(yīng)、空間標(biāo)準(zhǔn)化過程腦室的影響、標(biāo)準(zhǔn)模板不完全匹配以及不同大小平滑核均會(huì)導(dǎo)致誤差，但是對(duì)分割好的灰質(zhì)、白質(zhì)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化后圖像應(yīng)用高空間分辨率(1mm或1.5mm)，利用自制模板(匹配好年齡、性別等)，不同的對(duì)象選取不同的平滑核等可改善和彌補(bǔ)這些局限。隨著越來越多的眼科疾病被證實(shí)存在大腦神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的異常，VBM已成為闡明眼科疾病的病理機(jī)制，幫助預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)其進(jìn)展并為其臨床診斷和治療提供幫助的高效工具。但是VBM仍存在很多使用的局限性，如在兒童身上的誤差較大，無法體現(xiàn)個(gè)體差異等。VBM在研究腦功能和神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大的潛力。最新的研究[75]基于健康對(duì)照組的VBM測(cè)量上施加小波變換以獲取基于體素的層次特征，進(jìn)而計(jì)算體素的連通性，是研究提速形態(tài)學(xué)連接成為可能。結(jié)合VBM和多模態(tài)功能成像技術(shù)，可以分析形態(tài)學(xué)改變前后腦組織微結(jié)構(gòu)以及腦功能的變化[76]。未來將形態(tài)學(xué)與功能成像技術(shù)相結(jié)合來研究眼科疾病的神經(jīng)變化有望得到更可靠的研究結(jié)果。除了上述的眼科疾病，許多其他眼科疾病也被證實(shí)有大腦病理變化，如黃斑變性[77]、開放性眼外傷[78]等，這些疾病或許都可以使用VBM技術(shù)來進(jìn)一步探究其發(fā)病原理，以及檢測(cè)其治療及遠(yuǎn)期預(yù)后情況。隨著VBM技術(shù)的優(yōu)化和數(shù)據(jù)處理技術(shù)的提升，VBM將在眼病的病理機(jī)制研究中得到更廣泛的應(yīng)用。

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