王烽，梁棟 綜述 邵毅 審校

(1.梅州市人民醫(yī)院眼科，廣東 梅州 514000；2.南昌大學第一附屬醫(yī)院眼科，南昌 330006)

神經(jīng)退行性疾病是全球殘疾的主要原因，它是由神經(jīng)元和/或其髓鞘喪失所致，隨著時間的推移而惡化，出現(xiàn)功能障礙。視網(wǎng)膜和視神經(jīng)被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。在胚胎發(fā)生過程中，它們起源于發(fā)育中的大腦，特別是胚胎間腦[1]。解剖學上，視網(wǎng)膜包含神經(jīng)膠質(zhì)細胞以及由細胞體、樹突和軸突組成的相互連接的神經(jīng)元，類似于大腦皮質(zhì)的細胞結構。在微血管系統(tǒng)方面，血視網(wǎng)膜屏障中緊密的內(nèi)皮細胞連接的存在類似于血腦屏障的存在。雖然視網(wǎng)膜循環(huán)類似于大腦的，它缺乏自主控制[2]。鑒于這兩個組織之間的解剖學和生理學同源性，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾Creative有關。老化主要是在腦血管解剖和功能的變化，這可能損害神經(jīng)元功能和提高神經(jīng)變性的風險[3]。神經(jīng)病學家通常使用檢測和定義神經(jīng)退行性綜合征的診斷方法，如腦脊液常規(guī)檢驗(cerebrospinal fluid，CSF)，正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，但是它們具有侵入性或需要高昂的費用[4]。視網(wǎng)膜可以代表一個易于訪問的“窗口”，以評估腦神經(jīng)元和微血管損傷。作為一種最新的非侵入性視網(wǎng)膜成像技術，光學相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)可使視網(wǎng)膜的血管可視化，提供有關脈絡膜和視網(wǎng)膜微循環(huán)的深度分辨信息。這篇綜述旨在討論OCTA作為一種非侵入性工具在研究神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生的視神經(jīng)改變方面的應用。

1 OCTA 技術

OCTA是一種迅速興起的成像技術，能夠無創(chuàng)地產(chǎn)生眼睛的血管造影圖像。OCTA的工作方式是收集同一位置的多個橫截面掃描(B掃描)，然后檢測運動對比度、振幅、強度或相位的差異。使用方法取決于特定的設備。由于與運動的物體相反，靜止的物體不會在信號中產(chǎn)生任何變化，并且視網(wǎng)膜和脈絡膜是靜止的組織，因此，值的差異被認為來自其中唯一的運動粒子，即血液。紅細胞由于其雙凹結構而反射光?？梢暬芙Y構無需注入染料。重要的是要知道，與眼底熒光素造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)不同，OTCA創(chuàng)建的圖像只是計算機數(shù)學計算的結果。這在計算各種參數(shù)時很有用，包括血流[5]、血管密度、血管化和黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)的大小[6]、灌注大小[7]、分形分析甚至是復雜度測量[8]。然后通過在同一位置進行多個橫截面掃描(B掃描)以創(chuàng)建3D圖像，而且還可以計算出血管結構的數(shù)據(jù)，例如直徑、長度或分支數(shù)[9]。OTCA為測量視網(wǎng)膜血管內(nèi)的結構和流量提供了一種客觀的定量無創(chuàng)技術。

2 OCTA 在與眼部相關的中樞神經(jīng)退行性疾病中的應用

2.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)被認為是最常見的癡呆類型。AD的常見眼科癥狀和體征是視野改變和視力下降[10]。其病理特征為分別由淀粉樣蛋白的積累和tau蛋白的過度磷酸化。據(jù)估計，視網(wǎng)膜微血管的改變，例如微動脈瘤、軟或硬的滲出、視網(wǎng)膜出血、黃斑水腫、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、新生血管及玻璃體出血與認知能力下降有關[11]。此外，其他視網(wǎng)膜改變，例如黃斑視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度的改變與AD型癡呆的早期改變有關[12]。盡管其他研究[12]表明神經(jīng)節(jié)細胞層(ganglion cell layer，GCL)減少，但R NFL和內(nèi)部叢狀神經(jīng)節(jié)層的變化[13]與淀粉樣蛋白的積累有關，而GCL 則沒有[14]。最近的一項研究評估了OCTA在AD中的發(fā)現(xiàn)。Bulut等[15]描述了通過OCTA測得的FAZ增大，視網(wǎng)膜血管密度和脈絡膜厚度降低。該研究將這些變化歸因于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與淀粉樣蛋白的積累引起的血管生成減少。研究比較雙胞胎發(fā)現(xiàn)：與健康胎兒相比，患有AD的雙胞胎的FAZ較大，脈絡膜更薄[16]。同樣，在Jiang等[17]的一項研究中，與對照組相比，AD患者的淺表毛細血管叢(superficial capillary plexus，SCP)和深層毛細血管叢(deep capillary plexus，DCP)密度均降低，而輕度認知障礙患者僅在DCP和鼻上象限中的密度降低。因此，由于來自視網(wǎng)膜中央動脈的血液首先供給SCP，然后供給DCP，SCP密度降低可導致通過視網(wǎng)膜外層的血流減少，這可能導致神經(jīng)節(jié)細胞軸突持續(xù)丟失。

2.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是老年人中第二常見的神經(jīng)退行性疾病[18]。該病主要是由纖維狀α-突觸核蛋白(即路易體)在細胞內(nèi)沉積，導致黑質(zhì)和其他皮質(zhì)下核中多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失[19]。最常見的臨床特征是不同的運動改變，例如運動遲緩、靜息性震顫或僵硬及認知功能不可逆轉的惡化。此外，也有報道視覺癥狀，例如視力改變，對比敏感度降低和色覺惡化[20]。使用OCTA可以顯示出不同的視網(wǎng)膜結構變化，在OCTA觀察PD患者研究[21]中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)層和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層顯著變薄，這表明這些參數(shù)可以被認為是有助于診斷腦損傷。除神經(jīng)變性外，血管損傷已被確定為PD發(fā)生和發(fā)展的可能關鍵因素。最近，已經(jīng)有研究[22]使用OCTA評估PD患者的視網(wǎng)膜微血管狀態(tài)。早期PD患者在OCTA單獨評估的所有象限和整個環(huán)形區(qū)[定義為中央凹(不包括FAZ)直徑為2.5 mm的區(qū)域]顯示SCP灌注血管密度降低[23]。鑒于先前關于PD動物模型的研究報道了纖維狀α-突觸核蛋白在動脈壁的蓄積，作者認為除了神經(jīng)變性外，血管損傷也是導致PD患者SCP的灌注密度降低的重要因素。此外，在PD患者中，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞-內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL)的厚度與SCP的整個環(huán)形區(qū)域呈正相關，這也支持了微血管損傷可能促進神經(jīng)退行性變的假說[22]。Shi等[23]還使用OCTA分析研究了毛細血管的復雜度，結果顯示SCP和DCP的復雜度均降低。此外，SCP的復雜度與神經(jīng)節(jié)細胞和內(nèi)部叢狀層的厚度呈負相關，而DCP的復雜度與疾病的持續(xù)時間呈負相關。該研究表明：對視網(wǎng)膜毛細血管的復雜度分析能夠檢測出PD患者血管改變的細微變化，并且它顯示出與視網(wǎng)膜結構更緊密的關系[23]。這些發(fā)現(xiàn)表明，OCTA可能代表PD研究的一條新途徑，并且將來可能會作為早期發(fā)現(xiàn)有價值的檢測方式。

2.3 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是一種慢性脫髓鞘炎性疾病。尸檢顯示，99%的患者在視神經(jīng)內(nèi)有脫髓鞘跡象[24]。視神經(jīng)炎是25%的患者的主要表現(xiàn)，在疾病發(fā)展過程中可能發(fā)生在50%的患者中[25]。在利用OCTA對MS患者進行研究發(fā)現(xiàn)：對視神經(jīng)炎患者的整個視神經(jīng)頭(optic nerve head，ONH)內(nèi)測得的血流量相比降低了12.5%，無視神經(jīng)炎的患者的血流指數(shù)也低于對照組。此外，有21%的具有良好視力的MS患者出現(xiàn)血流異常[26]。MS患者尤其是視神經(jīng)炎病史的患者，OCTA可以檢測出ONH灌注的減少。盡管將OCTA與其他OCT參數(shù)結合使用可提高視神經(jīng)炎眼中MS的診斷準確性，但血流指數(shù)與神經(jīng)節(jié)細胞復合體(ganglion cell complex，GCC)和RNFL之間無顯相關性[25]。一項相對較大的OCTA研究[27]表明：與健康對照組相比，中央凹周圍區(qū)SCP和DCP血管密度的降低與相應視網(wǎng)膜層厚度的降低有關。此外，脈絡膜毛細血管密度的增加與過去24個月內(nèi)的炎癥有關。

研究[26]表明OCTA在對MS患者測量中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的減少和RNFL的厚度降低，這導致較低的代謝活性和血管叢的稀疏化。Wang等[26]在MS腦中觀察到自我調(diào)節(jié)機制或內(nèi)皮細胞的改變，各組中央凹的變化可能是由于黃斑RNFL的缺乏以及黃斑的血流是由脈絡膜提供，并且自動調(diào)節(jié)的范圍比視網(wǎng)膜血管所提供的區(qū)域要大得多。然而，他們沒有區(qū)分視網(wǎng)膜血管叢，而是測量了整個視網(wǎng)膜的血流指數(shù)。Lanzillo等[28]對穩(wěn)定MS患者進行了在1年的隨訪縱向評估，報告中心凹旁血管密度顯著增加。由于所有患者都在接受穩(wěn)定的疾病改良治療，并且近期沒有出現(xiàn)任何疾病復發(fā)，作者推測隨著時間的推移，血管密度的增加可能是治療的結果。此外，中心凹旁血管密度與擴展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)呈負相關，EDSS是評估MS致殘最常用的評分之一[28]。根據(jù)這些結果，Murphy等[29]表明淺表血管叢的血管密度(superficial vascular density，SVD)與EDSS和多發(fā)性硬化癥功能綜合評分呈負相關。這些結果強調(diào)了視網(wǎng)膜血管密度作為監(jiān)測多發(fā)性硬化進展的一種新的生物標志物的作用?？傊?，OCTA揭示MS患者視網(wǎng)膜血管化的損傷，并在檢測早期微血管改變方面顯示出有前景的作用，同時也作為監(jiān)測疾病進展的潛在新型生物標志物。

3 視神經(jīng)退行性疾病

視盤的檢眼鏡檢查可能不足以區(qū)分各種視神經(jīng)病變，因為它們的大多數(shù)特征在于視盤水腫或視神經(jīng)萎縮。OCTA 已被提議作為一種有用的非侵入性工具，可以更好地可視化視神經(jīng)乳頭血管[30]。Ghasemi Falavarjani等[30]通過OCTA掃描在不同的視神經(jīng)病變中評估了視盤脈管系統(tǒng)，這些視神經(jīng)病變分別是非動脈性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)，Leber遺傳性視神經(jīng)病變，常染色體顯性視神經(jīng)萎縮，自身免疫性視神經(jīng)炎和特發(fā)性顱內(nèi)高壓。所有類型的視神經(jīng)病變均與視神經(jīng)乳頭周圍血管血流減少有關，在視神經(jīng)萎縮的眼睛中更為明顯。尚不清楚是否由于視盤微脈管系統(tǒng)的損傷，或者纖維數(shù)量較少而引起的新陳代謝降低，還是兩種機制的結合導致了乳頭周圍血管血流量的減少。臨床上對大動脈前部缺血性視神經(jīng)病變(arteritic anterior ischemic optic neuropathy，A-AION)和NAION之間的鑒別診斷具有重要的意義，因為前者可能導致嚴重的雙側視力喪失，而大劑量皮質(zhì)類固醇治療可以預防[31]。OCTA研究結果，在保留脈絡膜毛細血管灌注的情況下，徑向毛細血管周圍的灌注不足[32]。另一方面，兩項利用OCTA評估A-AION患者血管變化的研究報告了脈絡膜毛細血管灌注不足[33]。脈絡膜灌注不足被認為是A-AION的顯著特征，即睫狀體后動脈的炎癥和閉塞發(fā)生在其分為視旁支和脈絡膜支的附近[34]。因此，OCTA可能在區(qū)分A-AION和NAION中起作用。

Leber遺傳性視神經(jīng)病變是一種線粒體神經(jīng)退行性疾病，會影響視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其視神經(jīng)軸突，其特征是在成年時期雙側亞急性中心視力喪失[35]。該疾病與包括毛細血管擴張性微血管病和小血管曲折的周圍乳頭狀血管的異常有關[36]。一項前瞻性研究報告說，在Leber遺傳性視神經(jīng)病變的亞急性期，視神經(jīng)顳區(qū)的血管血流量減少，而在慢性期，慢性期所有的血管血流減少[37]。Borrelli等[38]研究表明患有Leber遺傳性視神經(jīng)病變的眼睛出現(xiàn)SCP和DCP改變，這些改變主要局限于與乳頭黃斑束相對應的鼻側和下凹旁區(qū)。此外，視力喪失與SCP流量受損有關，但與OCTA可檢測到的結構損害無關。在常染色體顯性視神經(jīng)萎縮中也證實了黃斑和乳頭周圍區(qū)域的微血管損傷，這是最常見的遺傳性視神經(jīng)病變[39]。Cennamo等[40]評估了3種先天性視神經(jīng)異常的形態(tài)和血管變化，即牽牛花視盤綜合征、先天性視盤缺損和先天性視盤小凹。在有牽牛花視盤綜合征的患者中，OCTA顯示出致密的乳頭周圍微血管網(wǎng)，在先天性視盤缺損和先天性視盤小凹中都沒有。這些特征可能有助于了解這3種先天性疾病的發(fā)病機制。

4 結語

OCTA可以對視網(wǎng)膜中的微血管進行無創(chuàng)評估，這代表了中樞神經(jīng)系統(tǒng)最容易接近的部分。大量證據(jù)表明，眼部神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如AD，PD和MS)的特征是視網(wǎng)膜微血管受損。然而毛細血管叢密度降低是非特異性的，在許多其他疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變[41]及手術后[42]可以觀察到。這些血管變化的病理機制仍需充分闡明，需要進一步研究來確定微血管損傷與神經(jīng)元損害之間的偶然關系。此外，研究僅評估了黃斑周圍和乳頭狀區(qū)域，不可能只根據(jù)OCTA檢測血流的檢查結果來進行診斷。血流量的計算可能會更好地了解病理學并促進許多神經(jīng)疾病的診斷。由于神經(jīng)退行性疾病往往是在廣泛的神經(jīng)元損傷已經(jīng)發(fā)生時才被診斷出來，因此人們花費了大量的精力來尋找有用的生物標志物，用于早期診斷和監(jiān)測神經(jīng)退行性疾病的程度。OCTA可以有助于診斷神經(jīng)退行性疾病的一種快速、便宜且非侵入性的檢測方式。盡管OCTA在臨床前階段的臨床應用需要進一步確認，但通過將其整合到多模式成像方法中，可能會提高其敏感性和特異性。未來的研究應探索OCTA與其他檢查方式(CSF、MRI和PET)相結合的診斷和預后價值。

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