姜巖琳

抑郁癥(MDD)是一種較為常見的精神方面的疾病，患者常表現(xiàn)為情緒低落，缺乏積極心態(tài)，情感障礙，對任何事物均提不起興趣，缺乏對自我的正確評價，甚至表現(xiàn)出對自我評價過低等癥狀，嚴(yán)重者常有自殺傾向和行為[1]。過去人們更加關(guān)注身體器官疾病對人類健康的影響，而忽略了精神健康也有同樣重要的意義，因而相關(guān)研究較為缺乏，更多抑郁癥患者得不到明確的診斷和有效的治療，導(dǎo)致長期受其折磨最終結(jié)束生命。近年來，隨著生產(chǎn)力提高，社會節(jié)奏加快，生活、職場及學(xué)校等帶來的壓力越來越大，導(dǎo)致人們精神亞健康狀態(tài)越來越常見。人們在滿足物質(zhì)需求的同時，越來越關(guān)注精神世界的豐富。近幾年因抑郁癥而自殺或發(fā)生其他自殘行為的事件屢見不鮮，“抑郁癥”三個字漸漸走進了大眾視野，人們意識到精神疾病對身體健康有同樣大的危害。目前我國抑郁癥發(fā)病率較高，約有9 000萬人呈抑郁狀態(tài)，每年約有20萬人不勝其擾而選擇自殺，且這個群體逐年向低齡方向發(fā)展[2]。抑郁癥具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，而診斷率、治療率低的特點，嚴(yán)重摧殘人們的身心健康，形勢較為嚴(yán)峻。

目前對于抑郁癥的治療，臨床仍以藥物治療為主，帕羅西汀作為5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)仍是治療本病較為常用的藥物。但其不良反應(yīng)較多，且與劑量呈正相關(guān)[3]。在醫(yī)療水平飛速發(fā)展，醫(yī)療手段變得多樣的條件下，臨床通常選擇帕羅西汀聯(lián)合藥物及非藥物療法，達到提高治療效果，減少不良反應(yīng)的目的。本文旨在對帕羅西汀聯(lián)合除藥物以外的其他療法進行總結(jié)與探討，以期為臨床治療抑郁癥提供新方法和新思路。

1 帕羅西汀

1.1 帕羅西汀治療抑郁癥的機制 帕羅西汀屬于5-HT再攝取抑制劑，抗抑郁的主要機制為影響突觸前膜，選擇性抑制5-HT的再攝取，提高血清及腦脊液中5-HT濃度，增強神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，從而改善患者抑郁狀態(tài)[4]。具有對膽堿能、組胺或腎上腺能受體影響較小的特點[5]。此外，帕羅西汀能夠調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達，起到抗抑郁的作用。BDNF蛋白廣泛存在于大腦皮質(zhì)和海馬部位，在抑制神經(jīng)損傷及修復(fù)神經(jīng)方面作用不容小覷。鄧彭等[6]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥反復(fù)發(fā)作的患者中BDNF蛋白表達均有降低趨勢。溫友祿等[7]研究證實，BDNF蛋白表達降低是抑郁癥發(fā)病的危險因素之一。劉新黎等[8]在帕羅西汀對抑郁癥大鼠模型改善效果的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用帕羅西汀灌胃的試驗組BDNF蛋白陽性著色，自主運動時間、運動時長明顯高于0.9%NaCl灌胃的模型組，而潛伏期低于模型組。表明帕羅西汀能夠通過改善BDNF蛋白表達，修復(fù)凋亡的神經(jīng)元等途徑達到抗抑郁的目的。

1.2 帕羅西汀治療抑郁癥的不良反應(yīng) 目前帕羅西汀臨床常見不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛及心悸等[9]。且本藥起效較慢，單一應(yīng)用治療常不能收獲滿意的療效[10]。

2 帕羅西汀聯(lián)合其他療法治療抑郁癥

2.1 聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) 經(jīng)顱磁刺激(TMS)療法是一種非侵入性的電生理療法[11]，具有刺激神經(jīng)和調(diào)節(jié)神經(jīng)的作用。通過置于患者頭部特定區(qū)域的線圈產(chǎn)生電流，再應(yīng)用電磁相互轉(zhuǎn)換的原理，利用磁場刺激大腦皮質(zhì)及神經(jīng)元，促進多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[12]。自其誕生至今已發(fā)展出多種刺激方式，其中rTMS方式更加廣泛應(yīng)用于精神疾病的治療，獲得醫(yī)護人員和社會的廣泛認(rèn)可。rTMS即為在特定區(qū)域進行反復(fù)規(guī)律性刺激，其電磁信號可無衰減穿透顱骨作用于神經(jīng)系統(tǒng)，同時影響受刺激部位和遠端部位，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞動作電位和促進神經(jīng)干細(xì)胞恢復(fù)，改善大腦皮層血流量和新陳代謝，提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性[13]。研究證實[14]，增強前額葉與邊緣葉連接，削弱前額葉與紋狀體連接可提高抗抑郁療效；刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉(DLPFC)即可對正性情緒起調(diào)節(jié)作用，而抑制右側(cè)DLPFC則可減少負(fù)性情緒的產(chǎn)生。通過高頻(10～20 Hz)或低頻(1～2 Hz)rTMS療法可影響大腦深部組織，如前額葉、邊緣葉和海馬體等，從而起到改善抑郁狀態(tài)的效果。

帕羅西汀聯(lián)合rTMS治療抑郁癥已在臨床證實具有確切療效。劉旺林等[15]將60例抑郁癥患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組常規(guī)服用帕羅西汀片，對照組聯(lián)合rTMS療法，低頻(2 Hz)刺激右側(cè)背外側(cè)額葉。6周后，對照組漢密頓抑郁量表(HAMD)評分明顯低于試驗組，總有效率(96.67%)顯著高于試驗組(73.33%)。胡媚等[16]對40例卒中后抑郁癥患者應(yīng)用帕羅西汀聯(lián)合rTMS療法，刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉，頻率為5 Hz。8周后，HAMD和MARDS評分明顯下降，且血清NPY及BDNF水平高于治療前，而血清CRF值則低于治療前，這與rTMS形成的磁場刺激腦部神經(jīng)元和調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放作用[17]密不可分。研究證實[18]，炎癥反應(yīng)的發(fā)生與卒中后抑郁癥病程的進展相關(guān)，而降低炎癥因子濃度，減輕炎癥反應(yīng)則可以輔助緩解抑郁癥狀。

2.2 聯(lián)合認(rèn)知行為療法(CBT) CBT療法[19]是一種短程的、結(jié)構(gòu)化的心理療法，誕生于二十世紀(jì)六七十年代，目前廣泛應(yīng)用于治療精神障礙疾病中。主要通過專業(yè)人士與患者的溝通與交流，使其了解抑郁癥的發(fā)病原因及危害，讓患者對抑郁癥有更加正確的認(rèn)識，提高患者治療的積極性和依從性。同時修正患者對自身及周邊事物的消極認(rèn)知，重建正確的世界觀、人生觀和價值觀，重新形成對待事物的正確態(tài)度和方法。讓患者在與醫(yī)生交流的過程中重新學(xué)會甄別積極行為和消極行為，避免自殺行為的發(fā)生。Meta分析顯示[20]，應(yīng)用CBT療法可明顯減少自殺行為的發(fā)生。CBT療法發(fā)展至今已衍生出團體認(rèn)知行為療法，將抑郁癥患者分為小組進行團體心理干預(yù)，在“團體的情感支持”“正性體驗的感染”“負(fù)性認(rèn)知的克服”的環(huán)境下[21]，逐漸增加與外界的接觸，擺脫孤僻心態(tài)和極端情緒，使患者的心態(tài)更加陽光，從而改善抑郁狀態(tài)。

王海龍[22]曾將80例抑郁癥患者作為研究對象，其中對照組40例常規(guī)予鹽酸帕羅西汀片口服，觀察組40例加用CBT療法，具體分為認(rèn)知干預(yù)、心理干預(yù)和行為干預(yù)。4個療程后，觀察組HAMA和HAMD評分均低于對照組，提示帕羅西汀聯(lián)合CBT療法更能改善患者的焦慮、抑郁狀態(tài)。樊潤潤等[23]對59例缺血性卒中后抑郁患者應(yīng)用帕羅西汀聯(lián)合CBT療法，具體內(nèi)容包括認(rèn)知重建、心理疏導(dǎo)、解決問題和矯正行為4個方面。8周后，患者血清中去甲腎上腺素(NE)、神經(jīng)生長因子(NGF)及BDNF水平均明顯提高，而炎癥因子水平如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-23(IL-23)等則有所下降，HAMD 評分由(28.13±1.06)分降至(17.11±1.33)分。提示在抑郁癥的治療中，藥物聯(lián)合心理療法往往能夠收獲良好的效果。

2.3 聯(lián)合無抽搐電休克(MECT) 電休克療法誕生于20世紀(jì)30年代，經(jīng)過幾十年的發(fā)展逐漸改良成現(xiàn)今臨床應(yīng)用的MECT療法，經(jīng)常被用來治療有自殺傾向的嚴(yán)重型抑郁癥或反復(fù)發(fā)作的難治性抑郁癥[24]。在患者麻醉狀態(tài)下，以電極片貼于頭部特定區(qū)域，通電后使電流在腦內(nèi)引起短暫的廣泛的腦電發(fā)作，激發(fā)短暫性癲癇發(fā)作，由此帶來一系列神經(jīng)系統(tǒng)生理反應(yīng)，從而達到治療效果，是一種較為安全的物理療法。MECT療法抗抑郁的機制可能為：促進神經(jīng)元修復(fù)和再生，增加血清中BDNF含量；調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如增加海馬內(nèi)的γ-氨基丁酸含量，抑制突觸前5-HT敏感度，減少攝取，增加突觸后5-HT含量等[25]；短暫提高血清催乳素(PRL) 水平，進而影響多巴胺受體并提高多巴胺(DA)水平；降低炎癥因子水平，如CRP、IL-6等[26]；影響色氨酸的中間代謝產(chǎn)物犬尿氨酸的代謝途徑[27]，改善犬尿氨酸活性物質(zhì)水平，保護神經(jīng)系統(tǒng)，減輕炎癥反應(yīng)[28]。

孫麗等[29]在74例伴自殺傾向抑郁癥患者的治療中，以34例為對照組，常規(guī)予帕羅西汀片治療，另34例為試驗組，加用MECT療法。6周后，試驗組HAMD評分及beck自殺意念量表評分均低于對照組。胡付生等[30]納入80例難治性抑郁癥患者，對照組40例常規(guī)服用帕羅西汀片，研究組40例聯(lián)合MECT治療。6周后，研究組總有效率(65.0%)高于對照組(42.5%)，且HAMD評分明顯低于對照組。在此研究中兩組記憶力下降情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在今后的MECT抗抑郁治療中，配合全程輸氧等措施或可避免經(jīng)常被報道的損傷記憶等不良反應(yīng)。

2.4 聯(lián)合生物反饋 生物反饋療法是近年新興的一種將放松療法與生物反饋技術(shù)相結(jié)合的新型療法，旨在借助計算機和其他醫(yī)療儀器，讓患者在治療中能夠清晰地了解自己身體當(dāng)下的各項機能活動，從而有的放矢地對不良活動做出調(diào)整，積極發(fā)揮患者的主觀能動性。其原理為，在治療過程中通過生物反饋儀的輔助，將腦電活動以視覺或聽覺等更易于直觀感受到的方式進行展示，患者據(jù)此調(diào)整自己的行為模式和心理狀態(tài)，再形成刺激改變腦電活動，而生物反饋儀將此信號再次直觀反饋給患者。如此不斷訓(xùn)練和調(diào)整，逐步改變以往負(fù)性腦電生理活動，形成新的正性行為反射和思維反射，從而改善患者心情低落，思想消極，意志低沉等抑郁狀態(tài)，更能鞏固藥物治療為患者創(chuàng)造的抗抑郁性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)環(huán)境，具有不可替代的協(xié)同作用[31]。

付飛等人[32]收納100例抑郁癥患者，隨機分為對照組50例和觀察組50例，前者常規(guī)予帕羅西汀治療，后者聯(lián)合生物反饋治療。2周、4周和6周后，發(fā)現(xiàn)觀察組各個時間段的HAMD評分及帕金森綜合評分量表(UPDRS)評分均低于對照組，證明帕羅西汀聯(lián)合生物反饋能夠有效改善患者的抑郁情緒和認(rèn)知狀態(tài)。閆冬惠等[33]在78例抑郁癥患者的治療中，將其中39例設(shè)為A組，單純口服帕羅西汀，另39例設(shè)為B組，在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合生物反饋治 療。6 周 后，B 組 總 有 效 率(97.44%)高 于A 組(74.36%)，HAMD評分降低程度明顯高于A組，健康調(diào)查簡表(SF-36)總評分提高程度則明顯高于A組。提示帕羅西汀聯(lián)合生物反饋不僅能夠有效抗抑郁，還能夠改善患者的生活質(zhì)量。

2.5 聯(lián)合低強度聚焦超聲(LIFU) 超聲是一種人耳不能聽到的高頻率聲波，自1942年首次應(yīng)用于醫(yī)療后，便逐漸成為醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域重要的診斷及治療手段之一。利用超聲的效應(yīng)可以對病變部位進行成像或消融，經(jīng)常用于器官腫瘤及癌癥中。近年來，超聲逐漸被發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要作用，為修復(fù)腦神經(jīng)損傷，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性而治療抑郁癥提供了可能。而LIFU的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用則更加明顯，不僅能夠作用于大腦皮層，還能夠刺激到位于大腦深部的海馬、丘腦等，這些功能對于抑郁癥患者認(rèn)知能力的恢復(fù)具有重要意義。一系列動物實驗表明，LIFU還可以增加海馬區(qū)BDNF蛋白含量，促進海馬區(qū)神經(jīng)修復(fù)和增殖。血腦屏障(BBB)一直是神經(jīng)性藥物進入腦部作用靶點的堅實屏障，而LIFU技術(shù)卻可以在無損傷的前提下提高BBB的通透性，幫助抗抑郁藥物順利進入腦內(nèi)發(fā)揮作用，聯(lián)合納米微泡(MB)療效更佳[34-35]。

潘向榮等[36]在老年人抑郁癥治療的研究中納入60例患者，隨機將其分為對照組30例和觀察組30例，對照組口服鹽酸帕羅西汀，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合LIFU療法。具體方法為，在核磁共振技術(shù)的輔助下進行腦區(qū)定位，然后精準(zhǔn)刺激外側(cè)眶額皮層及楔葉等區(qū)域，每個區(qū)域刺激30 s后暫停30 s，如此持續(xù)20 min，5 d/周，休息2 d，兩組均治療2個月。療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，觀察組HAMD、老年抑郁量表(GDS)評分及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)降低程度均高于對照組。其中HAMD量表中抑郁情緒、有罪感等指標(biāo)明顯下降；GDS量表中生活厭倦感及精神狀態(tài)等指數(shù)顯著改善；PSQI指數(shù)中入睡困難指數(shù)及睡眠認(rèn)知等指標(biāo)亦有明顯好轉(zhuǎn)。觀察組治療有效率(90.00%)高于對照組(63.33%)。而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計意義。提示帕羅西汀聯(lián)合LIFU療法不僅可以緩解患者負(fù)面情緒，起到抗抑郁作用，還能夠改善睡眠情況，提高生活質(zhì)量，而這兩種作用是相輔相成的。療效確切且安全無副作用。

2.6 聯(lián)合氙光星狀神經(jīng)節(jié)近旁照射 氙光具有波長帶廣泛，穿透性強的特點，因此氙光照射能夠無創(chuàng)地直達并作用于人體病變組織深處，在循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用較為廣泛，是一種非介入性療法。長期抑郁狀態(tài)會導(dǎo)致患者體內(nèi)DA、5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)減少，中樞抑制交感神經(jīng)興奮信號無法傳導(dǎo)，造成交感神經(jīng)異?？哼M和損傷[37]，而交感神經(jīng)持續(xù)興奮反作用于人體則會加重患者抑郁狀態(tài)。氙光照射可以通過抑制交感神經(jīng)異常興奮和阻滯交感神經(jīng)興奮傳導(dǎo)來平衡患者體內(nèi)神經(jīng)興奮性，從而緩解抑郁狀態(tài)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能和炎癥反應(yīng)也參與了抑郁癥形成的過程，主要影響5-HT和DA的表達及活性[38]。且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[39]，抑郁癥患者的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)較高，且治療后計數(shù)下降的患者預(yù)后較佳。星狀神經(jīng)節(jié)是頸部交感神經(jīng)節(jié)之一，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯(SGB)可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)，影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)功能，減少糖皮質(zhì)激素的釋放，促進淋巴細(xì)胞重新分布，平衡炎癥相關(guān)因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，維持免疫功能的平衡，進而達到改善抑郁狀態(tài)的目的。而氙光近旁照射星狀神經(jīng)節(jié)即可起到SGB樣作用。

陸蘅等[40]隨機抽取40例輕中度抑郁癥患者，隨機分為A組和B組，B組常規(guī)口服帕羅西汀，A組加用氙光星狀神經(jīng)節(jié)近旁照射，照射位置為右側(cè)胸鎖乳突肌后緣中點，照射時間為30 min。8周后，A組HAMD評分、臨床總體印象量表(CGI)評分和抗抑郁藥不良反應(yīng)量表(SERS)評分均低于B組，提示帕羅西汀聯(lián)合氙光星狀神經(jīng)節(jié)近旁照射在抗抑郁方面不僅優(yōu)于單純口服帕羅西汀，而且能夠有效減輕患者服用藥物的不良反應(yīng)。此療法簡單安全無痛苦，更加易于接受。

3 小結(jié)

抑郁癥已被稱為“21世紀(jì)的流行病”，可見過去二十年其發(fā)病群體之龐大和未來越來越高的發(fā)病趨勢。我國抑郁人群逐年增長已是不容否認(rèn)的事實，且多數(shù)人群因不能正確看待本病或醫(yī)療條件有限而不能接受良好的引導(dǎo)和治療，導(dǎo)致其發(fā)病率高、治療率低、復(fù)發(fā)率高的特點，有研究數(shù)據(jù)表明，抑郁癥終身患病率高達13.2%[41]。因此，尋求更加安全有效且容易被患者接受的治療方式迫在眉睫。近年來，依托于科技水平和醫(yī)療手段飛速發(fā)展的背景，越來越多樣化的非藥物療法逐漸走進人們的視野，它們通過間接刺激大腦或直接進行心理干預(yù)的方式輔助藥物發(fā)揮更好的療效，且不經(jīng)肝腎代謝，更能夠降低藥物帶來的不良反應(yīng)，使越來越多的患者逐漸走出低沉狀態(tài)，重新陽光、積極的生活。在未來的發(fā)展中，我們期待更多的科技手段應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，期待更多應(yīng)用于醫(yī)療其他領(lǐng)域的手段可以靈活運用于精神疾病的治療，為醫(yī)護人員和患者帶來更多可靠的選擇。