劉凱林， 梁麗俊， 劉翠云， 徐玲玲， 于辛酉

（1.寧夏醫(yī)科大學，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院兒科，銀川 750004； 3.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院醫(yī)學實驗中心，銀川 750004）

嬰兒高胰島素性低血糖癥，也稱先天性高胰島素血癥（congenital hyperinsulinism，CHI），是由于胰島素過量分泌而出現(xiàn)低血糖的病癥[1]。本病臨床表現(xiàn)多種多樣，發(fā)病隱匿，由于持續(xù)反復(fù)性低血糖難以糾正，導(dǎo)致嬰兒不可逆性腦損傷甚至死亡[2-3]。本文報道1 例經(jīng)基因檢測確診的嬰兒高胰島素性低血糖癥。

1 病歷資料

患兒，男，2 個月，因“間斷嘔吐 5 d，嗜睡1 d”入院。患兒系G1P1足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3400 g，出生時無搶救史。入院體格檢查：體溫36.8 ℃，呼吸 36 次/min，心率 155 次/min，血壓 113/73 mmHg，經(jīng)皮血氧飽和度98%。神志清，煩躁哭鬧，不易安撫；頭圍42 cm，前囟平軟，豎頭欠佳，可逗笑，體質(zhì)量6200 g，身長61 cm，全身皮膚無發(fā)紺；心肺腹無異常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。

入院后監(jiān)測血糖濃度為1.6 mmol·L-1，立即予口服葡萄糖及母乳治療，半小時后復(fù)查靜脈血糖濃度為1.8 mmol·L-1；持續(xù)靜脈泵入葡萄糖治療下完善血氣分析pH 7.49，二氧化碳分壓（PCO2）28.40 mmHg，氧分壓（PO2）94.20 mmHg，堿剩余（BE）1.7 mmol·L-1；血常規(guī)示白細胞計數(shù)（WBC）4.08×109/L，紅細胞計數(shù)（RBC）3.86×1012/L，血紅蛋白（HGB）109.0 g·L-1，血小板計數(shù)（PLT）369.0×109/L；生化常規(guī)示谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）59.1 U·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）87.7 U·L-1，葡萄糖（GLU）5.62 mmol·L-1；糖化血紅蛋白 2.4%，全血丙酮酸0.2 mmol·L-1，血清胰島素 8.3 mU·L-1，C 肽 1.02 ng·mL-1，生長激素 10.56 ng·mL-1。C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血液凝固功能、甲狀腺功能、末梢血涂片、肝炎病毒及其他病毒檢查均未見異常。因患兒病程中有嘔吐、嗜睡等表現(xiàn)，結(jié)合入院時查體患兒哭鬧不易安撫、豎頭欠佳，為排除神經(jīng)系統(tǒng)病變，完善顱腦CT 示：左頂部硬膜下弧形高密度影，建議進一步完善顱腦磁共振（MRI）檢查，行顱腦MRI 示雙側(cè)額頂部腦外間隙增寬，垂體MRI 未見明顯異常。神經(jīng)運動發(fā)育評估提示運動發(fā)育落后。遺傳代謝病檢測氨基酸和?；鈮A譜無異常；尿有機酸氣相質(zhì)譜檢測丙酮酸增高。初步診斷：低血糖原因待查。

全外顯子檢測發(fā)現(xiàn)11 號染色體的KCNJ11基因的1 號外顯子存在雜合突變，突變位點為c.761C＞T，由于該突變導(dǎo)致第254 位編碼的氨基酸由脯氨酸（Pro）變?yōu)榱涟彼幔↙eu）。家系驗證結(jié)果提示：患兒父親攜帶該位點突變，見圖1。

2 討論

CHI 是一種較少見的常染色體遺傳性疾病，具有遺傳異質(zhì)性、組織學異質(zhì)性及臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，其特征表現(xiàn)為胰島β 細胞不受調(diào)控，使得胰島素分泌異常導(dǎo)致持續(xù)性低血糖[4]。約50%的患者為ABCC8 或KCNJ11 基因突變所致[5-7]。這兩個基因為ATP 敏感性鉀離子通道（KATP通道）的亞單位，當突變發(fā)生時，KATP通道功能受影響，胰島β 細胞膜持續(xù)去極化，導(dǎo)致胰島素大量分泌。CHI 尚無統(tǒng)一診斷標準，目前主要診斷標準包括[8-9]：（1）任意時間或餐后 2 h 內(nèi)發(fā)作的低血糖，甚至在餐后1 h 內(nèi)發(fā)作；（2）與低血糖不相適應(yīng)的胰島素過多分泌，即低血糖發(fā)作時，伴CHI、低脂肪酸血癥、低酮血癥；（3）需要靜脈注射高糖以防止低血糖。

本例患兒全外顯子測序檢測到KCNJ11 基因突變，突變位點位于 chr11：17408878（GRCH38），c.761C＞T（p.Pro254Leu）。該位點已被 Tornovsky等[10]報道與 CHI 發(fā)病相關(guān)。KCNJ11 基因為 CHI第2 類常見致病基因。該基因?qū)е翪HI 的遺傳方式復(fù)雜，包括常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳[4]。本病例的家系分析提示：該位點來源于父親，父系遺傳的常染色體顯性遺傳基因突變，特點是患兒父親及患兒攜帶有相同的ABCC8 或KCNJ11 基因突變，患兒母親基因型正常。由于患者父親無糖尿病家族史，且近期體檢血糖水平提示正常。故該病發(fā)病機制可能為：（1）父源性單親二倍體。有報道[11-12]發(fā)現(xiàn)，11p15 區(qū)段的雜合性缺失，導(dǎo)致父源性的單親二倍體（UPD），使得胰腺病灶內(nèi)β 細胞通道異常，從而使得胰島素異常分泌，導(dǎo)致相應(yīng)的血糖水平降低。在11p15 區(qū)段內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的印跡基因異常表達也導(dǎo)致了胰島細胞局灶性增殖，從而形成局灶性腺瘤[12-14]。本病例可通過進行 CDKN1C、H19、IGF2 等的表達檢測來明確。（2）常染色體顯性遺傳的外顯不全。有研究[15]提示，在單基因突變的CHI 患者中，約85%來源于無癥狀的父親，且多為局灶性病變。本病例的可能遺傳機制為：外顯不全導(dǎo)致該病在父方無臨床表現(xiàn)或輕微癥狀，如某些生化指標異常而無臨床表現(xiàn)。由于KCNJ11 基因突變?yōu)殡[性遺傳的父源性突變雜合缺失，多對二氮嗪治療無反應(yīng)，而呈顯性遺傳方式的KCNJ11 突變所致CHI 對二氮嗪治療有反應(yīng)[16]。故臨床可考慮后用二氮嗪進行實驗性治療，輔助判斷該病的遺傳方式。

綜上所述，一旦臨床考慮新生兒CHI，應(yīng)盡快完善患兒及其父母的基因檢查，這不僅能確診新生兒CHI，還能幫助分析病因及病理學類型、判斷行PET/CT 檢查的必要性、預(yù)估對二氮嗪的治療反應(yīng)，制訂最佳治療方案及臨床管理策略，以減少患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，提高生命質(zhì)量。