張名揚，宋 磊

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院新生兒科，南通 226001)

早產(chǎn)是世界范圍內(nèi)一個巨大的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年約有1 500 萬早產(chǎn)兒出生，其中約100 萬死亡。早產(chǎn)已成為國家健康指標之一。早產(chǎn)兒的存活率隨胎齡的變化而變化，32 周存活率為95%，28 周時存活率達90%，24 周時存活率達60%～65%。然而，存活早產(chǎn)兒多伴有神經(jīng)功能障礙，如腦癱(5%～10%)，運動障礙(25%～40%)，認知、注意力、行為和社會化障礙(25%～50%)。早產(chǎn)兒腦損傷是由多種原因包括缺氧、缺血、氧化應激、感染、炎癥、細胞死亡等引起的早產(chǎn)兒腦的損傷，其主要病變有：(1)白質損傷，包括囊性腦室周圍白質軟化(cystic periventricular leukomalacia,cPVL)、非壞死性彌漫性白質損傷和鏡下局灶性壞死，其中cPVL 是近幾年早產(chǎn)幸存者腦損傷的最主要形式[1]；(2)顱內(nèi)出血，包括生發(fā)基質、腦室內(nèi)和腦實質出血；(3)小腦損傷。

1 腦白質損傷

早產(chǎn)兒腦白質損傷發(fā)病的上游機制為：缺血缺氧、炎癥或感染，這兩種機制經(jīng)常共存，并對腦白質產(chǎn)生一定的損傷；下游機制是由缺血和炎癥所引起的谷氨酸興奮毒性和氧化應激，它們是影響早產(chǎn)兒腦損傷易感性的相關因素，主要針對少突膠質細胞(oligodendrocytes,OL)的選擇脆弱性[1]。

1.1 缺血缺氧引起的腦白質損傷 由于腦室周圍血管結構的解剖學和生理學特征，早產(chǎn)兒腦白質的血供來源于長、短穿支動脈，而長、短穿支動脈分別于24～28 周和32 周開始發(fā)育，即早產(chǎn)兒的長、短穿支動脈發(fā)育不完善，使動脈末端區(qū)和交界區(qū)處于低血流量中，容易發(fā)生腦白質的損傷。S.A.BACK[1]進一步在胎羊模型中發(fā)現(xiàn)，腦白質內(nèi)未顯示出明顯的腦血流量梯度(cerebral blood flow,CBF)，且拓撲結構與組織病理學的相關性也沒有證實在最易缺血的區(qū)域就一定存在病變，腦白質損傷的空間分布似乎僅反映了未成熟細胞群的分布，與血管解剖關系不大[2]。不同因素如低氧血癥、低碳酸血癥或高碳酸血癥等可進一步導致腦血管自我調(diào)節(jié)的障礙，加重腦缺血。研究[3]表明在某些疾病條件下如敗血癥或壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)時，大多數(shù)早產(chǎn)兒表現(xiàn)出明顯的被動壓力腦循環(huán)和腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損，這也是早產(chǎn)兒腦損傷的主要因素之一，相比起其他腦區(qū)的血供，腦白質的血供對二氧化碳分壓更敏感，因此缺血再灌注階段其他腦區(qū)血供均已恢復，而白質的血供仍然持續(xù)降低。母親或胎兒的感染或炎癥因子與缺血相互作用，導致腦灌注的進一步改變，圍生期大腦可通過低氧和缺血兩種機制使組織缺氧，缺血通常與細胞缺氧有關，然而目前尚無研究能測量薄壁組織中部分組織氧的缺乏，但也有學者[4]提出缺血后引起的許多后果也會發(fā)生在腦再灌注中。根據(jù)最近發(fā)表的數(shù)據(jù)[5]，嚙齒類動物出生后第7 天與人類新生兒體內(nèi)的OL 生成和OL 成熟過程最為相關。少突膠質細胞前體(pre-oligodendrocytes,pre-OLs)為尚未發(fā)育成熟的OL，對缺氧缺血非常敏感，并且是腦白質病變中細胞死亡的主要靶細胞。缺血引起腦損傷的形態(tài)特點與pre-OLs 自身的分布高度一致，提示兩者之間高度相關。

1.2 炎癥和感染引起的腦白質損傷 除了缺血缺氧以外，母親圍生期感染和胎兒炎癥反應綜合征也會導致早產(chǎn)和腦損傷。根據(jù)炎癥理論，腦損傷和早產(chǎn)可能是由胎膜的微生物感染和母親或胎兒的繼發(fā)性炎癥反應引起。母親或胎兒的感染或炎癥因子與缺血相互作用，導致腦灌注的進一步改變，并共同或單獨激活小膠質細胞，導致pre-OLs 的選擇脆弱性[6]，在動物模型中，炎癥和腦損傷之間的聯(lián)系可以確定[7]。許多研究[8]已經(jīng)驗證了先天性和適應性免疫在感染反應中的作用及對腦白質損傷發(fā)病機制的作用。最近研究[9]表明，激活的小膠質細胞可能參與了早產(chǎn)兒大腦皮層發(fā)育的不成熟。除了腦白質損傷后的急性和慢性細胞反應外，也存在另外的損傷機制，包括持續(xù)炎癥伴星形膠質細胞增生和激活的小膠質細胞以及表觀遺傳改變，導致OL 在未成熟狀態(tài)下保留、破壞軸突成熟及髓鞘的損傷。這種持續(xù)的炎癥狀態(tài)會使大腦的發(fā)育對隨后的炎癥反應更加敏感。這都表明缺血和感染或炎癥是相互關聯(lián)的，在腦白質損傷的發(fā)病機制中可以相互促進[10]。

1.3 氧化應激和興奮毒性引起的腦白質損傷 G.BUONOCORE 等[11]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒易受到氧化應激的影響，且多數(shù)并發(fā)癥也與氧化應激有關，主要是由于早產(chǎn)兒的自由基生成和抗氧化能力不協(xié)調(diào)引起的，高氧血癥、缺氧、缺血、感染、免疫反應激活、線粒體功能障礙、游離鐵和內(nèi)皮細胞損傷引起的無機化學反應(芬頓反應)都是早產(chǎn)兒發(fā)生氧化應激的高危因素，導致pre-OLs 發(fā)育不良。早產(chǎn)兒的抗氧化機制發(fā)育不完全甚至缺乏，一項對100 例早產(chǎn)兒和100 例足月新生兒的研究[12]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒血漿中維生素A、維生素E 和過氧化氫酶的水平顯著低于足月新生兒，然而一種脂質過氧化標志物血漿丙二醛水平則顯著高于足月新生兒。尤其是在NEC 或支氣管肺發(fā)育不良的新生兒中，早產(chǎn)兒胰島素樣生長因子-1 缺乏導致早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率增大[13]。對人腦和動物模型的研究[14]表明，發(fā)育中的OL 是主要的細胞靶點，而氧化應激主要引起pre-OLs 的損傷。李文星等[15]對線粒體障礙引起腦損傷的相關綜述表明引起氧化應激等一系列病理生理反應主要是由于線粒體活性氧自由基的過量產(chǎn)生，導致線粒體結構和功能的破壞，引起細胞凋亡，導致腦損傷。研究[16]表明，谷氨酸介導的毒性包括非受體依賴性和受體依賴性的機制都可能導致pre-OLs 的死亡。非受體依賴性機制導致細胞內(nèi)谷胱甘肽耗竭和自由基的產(chǎn)生，隨后導致的細胞死亡。受體依賴性機制涉及兩種受體，一個是氨甲基磷酸受體，其定位于OL 胞體，與成熟OL 相比，在pre-OLs 中過度表達，另一個是N-甲基-D-天冬氨酸受體，集中在未成熟至成熟的OL 的演變中。這些受體對缺血的反應過度激活會引起鈣離子內(nèi)流，隨后導致脆弱的pre-OLs 細胞死亡，缺血或炎癥條件下谷氨酸釋放的物質包括OL、軸突、星形膠質細胞和活化的小膠質細胞[17]。

2 生發(fā)基質-腦室內(nèi)出血(germinal matrix-intraventricular hemorrhage,GM-IVH)

GM-IVH 在嚴重早產(chǎn)兒腦損傷中常見，生發(fā)基質是腦室室管膜下區(qū)的高度血管化結構，在該處發(fā)現(xiàn)pre-OLs 會在大腦發(fā)育過程中遷移，并構成白質的OL 和星形膠質細胞。有多種因素可解釋生發(fā)基質易出血的結構脆弱性：(1)動脈血管化使得由相對較大的血管構成毛細血管網(wǎng)絡，血管壁薄弱；(2)基底層由于脆弱而處于在纖維蛋白、膠原蛋白和具有不連續(xù)星形膠質細胞延長的血腦屏障中；(3)膠質原纖維蛋白的較低表達降低了支撐血管的細胞骨架結構的強度；(4)在血流動力學條件下脈管系統(tǒng)缺乏自我調(diào)節(jié)的機制。研究[18]表明生發(fā)基質出血會導致原始細胞的缺失，并通過氧化應激導致更大的白質損傷，腦室內(nèi)出血還可并發(fā)腦積水或小腦發(fā)育受損。然而目前還沒有一個明確的神經(jīng)病理學機制來說明GM-IVH，而早產(chǎn)嬰兒中的GM-IVH 是一種致死率和發(fā)病率相當高的嚴重疾病，與胎齡、母體狀況和分娩情況密切相關。生發(fā)基質病理學上的特殊脆弱性導致更高的GM-IVH 風險。兒科醫(yī)師一直在深入尋找降低風險、降低死亡率和減輕后遺癥的關鍵。

3 小腦損傷

生發(fā)基質出血后釋放在腦脊液中的含鐵血黃素會導致小腦外顆粒層的損傷，從而引起浦肯野細胞和小腦橋腦纖維減少。最近一項研究[19]比較了健康胎兒和無結構性腦損傷早產(chǎn)兒在不同時間點的行常規(guī)磁共振檢測整體、區(qū)域和局部小腦和腦干的發(fā)育情況，結果表明即使常規(guī)磁共振無明顯的結構性腦損傷，早產(chǎn)也可能改變小腦的整體、區(qū)域和局部發(fā)育。研究[20]報道小腦是損傷和不良運動及認知結果的重要靶點，小腦易引起大出血和發(fā)育不良。小腦出血是小腦損傷中最常見的類型，其風險在有血流動力學顯著性低血壓、動脈導管未閉、敗血癥、需要高頻振蕩和機械通氣時間延長的早產(chǎn)兒中有所增加，新生兒復蘇時插管會導致小腦出血的風險增加[21]。小腦出血還會導致小腦和腦橋萎縮，有研究[22]對早產(chǎn)兒的小腦區(qū)域生長進行了量化，結果顯示小腦出血頻率最高的區(qū)域與生長受損程度最大的區(qū)域相對應，出血灶的大小和數(shù)量的增加也預示著體積損失的增加。研究[23]還表明，小腦出血與在足月時腦橋直徑的減小有關，小腦損傷的影響不一定局限于小腦，它可能通過跨突觸連接對包括大腦在內(nèi)的其他神經(jīng)解剖部位產(chǎn)生負面影響。由于小腦后下動脈供血的小腦部分經(jīng)常發(fā)生出血和梗死，因此需要探索這一血管的血流動力學特性，在條件可行的情況下，對小腦組織進行解剖以提供充分的神經(jīng)解剖資料，有助于明確小腦損傷的類型和位置，從而更好地防治小腦損傷。

4 總 結

早產(chǎn)兒腦白質損傷可由缺血、炎癥、感染、氧化應激和興奮毒性介導，缺氧-缺血和感染或炎癥是破壞pre-OLs 細胞發(fā)育的最常見機制，但這種病理過程是由多種因素決定的，可以反映出一種損傷綜合征。在大腦發(fā)育的關鍵時期對損傷作出反應時，pre-OLs 細胞不能成熟為正常的OL，而神經(jīng)元產(chǎn)生簡化的樹突狀結構，突觸形成減少，導致皮質和皮質下生長減少，神經(jīng)元連接中斷。而且大腦的脆弱性是隨著時間的推移而建立起來的，在新生兒重癥監(jiān)護室治療過程中，由于大腦的脆弱性，隨著時間的推移，腦損傷也會變得敏感。隨著神經(jīng)影像學技術的進步，檢測腦白質損傷和異常發(fā)育成為可能，這也就允許腦損傷隨著時間的推移而變得敏感，同時也可以將白質損傷的相關特征與組織病理學結果進行相關性的比較，更好的明確白質損傷的進展。但是，對于臨床上最佳的診治模型、顱腦成像的最佳時機及神經(jīng)發(fā)育結果的預測相關的問題仍沒有確切的臨床資料。針對早產(chǎn)兒腦白質損傷的相關機制臨床上采取了一系列干預措施來預防大腦損傷引起的嚴重不良后果。而小腦損傷和顱內(nèi)出血的相關機制不清，仍需進一步的研究更加準確地預防早產(chǎn)兒腦損傷。治療早產(chǎn)兒腦損傷可以產(chǎn)前給予皮質類固醇和硫酸鎂，控制氧氣和一氧化碳水平，降低血壓[24]。人們也正在積極研究神經(jīng)保護措施，如使用促紅細胞生成素、表皮生長因子、胰島素樣生長因子和干細胞。